急性高白细胞性白血病(AHL)是指初发急性白血病患者的外周血白细胞计数(WBC)>100×109/L。外周血白细胞计数>100×109/L，亦被称为高白细胞血症(HL)，常见于急性髓细胞白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)。AHL临床起病急骤、进展迅速，导致该病患者的早期病死率高、预后差，并且因其白细胞淤滞症、肿瘤溶解综合征(TLS)、弥漫性血管性凝血(DIC)等并发症均可威胁患者生命，而需要紧急干预，故AHL被认为是血液科危急重症。如何降低AHL患者的早期死亡率，是目前相关临床研究的重点。笔者拟就AHL的流行病学、病理生理学、临床表现及目前治疗进展进行综述。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
高白细胞血症(hyperleukocytosis，HL)的主要特征是外周白细胞计数(white blood cell count, WBC)>100×109/L，而急性高白细胞性白血病(acute hyperleukocytic leukemia，AHL)的主要特征，则是初发急性白血病患者的外周血WBC>100×109/L。由于AHL的并发症，如白细胞淤滞症，肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome，TLS)，弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)等，而致AHL患者早期死亡率极高，可达20.1%～40.0%[1,2]。故AHL被认为是血液科的危急重症，需要紧急干预。HL与特异性遗传学改变有关，如NPM1、FLT3-ITD和MLL-PTD融合基因等，但不论细胞遗传学和突变状态如何，均是AHL的独立预后不良因素。AHL的危险因素包括年轻，急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)，急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)微粒体变异，急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)，以及一些细胞遗传学异常等[3]。HL对AHL患者的完全缓解(complete remission, CR)，无病生存(disease-free survival, DFS)，总体生存(overall survival, OS)期均有不同程度的影响，相对无HL的急性白血病患者，AHL患者CR率降低(P<0.001)、DFS期缩短(P＝0 .013)、中位OS期缩短(P<0.001)、复发率增高(P<0.001)[4]。亦有研究结果显示，美国东部肿瘤协作组(Easten Cooperative Oncology Group, ECOG)低评分(0～1分)和非强化治疗，与AHL患者较低的早期死亡率相关[5]。对于儿童AHL患者，换血疗法、白细胞清除术可降低其早期死亡率[6]。异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)可显著改善AHL患者的预后[7]，在初次CR后，接受allo-HSCT的AHL患者的OS期(未达到比26.6个月)和DFS期(未达到比15.2个月)均显著高于未接受allo-HSCT者(P＝ 0.003、0.001)[8]。近年来，随着诊疗技术手段的提高、新药的研发，对AHL患者的诊疗亦有所进展。但是如何进行AHL的早期预防、紧急干预、降低早期死亡率、提高缓解和生存率，仍有待研究。笔者拟对目前关于AHL的流行病学、病理生理学、临床特点和治疗进展进行综述。
成年人AML中，HL的发生率为5%～20%[9]。研究结果表明，根据AML的法-英-美(French-American-British，FAB)协作组分型标准，具有单核细胞分化的AML(AML-M4、AML-M5)和APL的微核亚型(AML-M3V)与HL的发生有关[10]。单核细胞性白血病与HL间的关系于1980年被首次报道。骨髓嗜酸性粒细胞增多的急性单核细胞白血病(acute monocytic leukemia，AMoL，即AML-M5)通常表现为HL和肝、脾大，并且HL与16号染色体倒置密切相关。尽管表现为HL，但骨髓嗜酸性粒细胞增多的AMoL患者的CR率和OS率均高于其他AML亚型[11]。这表明，除HL本身因素外，AHL患者的预后还与细胞遗传学亚型密切相关。此外，单核细胞性白血病患者除白细胞增多、器官肿大和髓外受累等常见临床表现外，不良细胞遗传学(11q23重排)和治疗过程中的不良反应也较多见。亦有研究结果表明，NPM1、DNMT3A、 CEBPA、TET2及FLT3-ITD、MLL-PTD等基因突变，在AHL中发生频率较高[12]。上述结果表明，AML是HL发生的高危因素之一。
AHL中，导致HL发生、发展最主要的2个因素：①白血病细胞的快速增殖，导致白血病细胞肿瘤负荷增高；②正常造血细胞黏附力被破坏，导致其对骨髓亲和力降低。以上因素可引起大量白细胞释放入外周血，最终导致白细胞淤滞症、DIC、TLS的发生，并且由于并发症的不同，患者发生AHL的病理生理学机制亦不同。
目前认为AHL中，白细胞淤滞症形成的病理生理学机制包括：①流变学理论。血液黏度取决于以下2个因素，即血液黏度与血液中单个细胞的变形能力呈反比，与血细胞比容呈正比。白血病细胞的变形能力较成熟白细胞差。WBC的升高可致白细胞比容增加，导致血液黏度增加，可使变形能力差的白血病细胞阻塞微血管，减少血管内血液流动，造成缺血性组织损伤，导致颅内出血和呼吸衰竭等终末器官损伤。就这一机制而言，由于髓母细胞比容大于淋巴母细胞和淋巴细胞，以及原始粒细胞变形能力差，因此AML比ALL和慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphoblastic leukemia，CLL)患者更常发生白细胞淤滞症[14]。②白血病细胞与血管内皮细胞的相互作用理论。Angulo等[15]研究结果显示，白血病细胞分泌的肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α和白细胞介素(interleukin，IL)-1β等细胞因子可激活内皮细胞，使选择素，血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecular，VCAM)-1等血管内皮细胞的特异性黏附受体上调，并且介导白血病细胞聚集和黏附于血管内皮细胞，白血病细胞与血管内皮细胞的相互作用，可能导致血管壁破裂、血管周围组织浸润和出血，从而加重因血流量减小而产生的缺氧损伤。Bug等[16]研究结果表明，CD11c的表达与HL早期死亡风险高有显著关联。此外，关于并发白细胞淤滞症的AHL患者的尸检研究结果显示，白血病细胞常在该病患者的肺、脑和心脏中聚集，这表明白细胞淤滞症不仅仅与白血病细胞计数或细胞生物力学特征有关，而且在一定程度上还与白血病细胞迁移的器官特异性的有关[11]。白血病细胞具有较高的耗氧率，因此在血管阻塞区可与组织细胞竞争，引起局部低氧血症，而局部低氧血症又可能由于分裂细胞的高代谢活性而进一步加重，这是AML与CML相比，白细胞淤滞症发生率更高的另一种可能原因[11]。
DIC是指在某些致病因子的作用下，大量促凝物质释放入血，凝血因子及血小板被激活，使凝血酶增多，微循环中形成广泛的微血栓，继而因凝血因子和血小板大量消耗，引起继发性纤维蛋白溶解功能增强，机体出现以止、凝血功能障碍为特征的病理生理学过程。AHL细胞代谢率高，可释放大量相关细胞因子，然后通过Ⅶ因子触发外源性凝血途径，消耗凝血蛋白和血小板，导致正常凝血功能障碍和严重出血倾向，最终导致DIC发生。同时，AHL患者免疫功能受损，易发生感染，病原体对血管内皮造成的广泛损伤，以及细菌毒素对白血病细胞的破坏而启动外源性凝血途径，也可引起DIC。另外，AHL伴脏器功能衰竭易导致酸碱平衡紊乱而诱发DIC。
TLS是一种肿瘤患者在治疗过程中较常见的危急重症。血液系统恶性疾病患者中，TLS的发生亦较常见，例如AHL患者的TLS发生率高达10%[17]。AHL中，TLS的发生是白血病细胞短时间内大量破坏、细胞内容物释放所致，其临床特征是三高一低，即高钾、高磷、高尿酸和低钙血症，可导致肾损伤、心律失常、抽搐，甚至危及患者生命，而上述症状常于化疗开始后12～72 h内出现[17]。
白血病细胞溶解后释放DNA、磷酸、钾和细胞因子。其中，释放的DNA代谢转化为腺苷和鸟苷，二者再进一步转化为黄嘌呤，然后经黄嘌呤氧化酶转化为尿酸，经肾排出体外。如果磷酸、钾、黄嘌呤或尿酸的累积速度超过排出速度，可导致TLS发生。此外，白血病细胞释放的细胞因子导致低血压、炎症和急性肾损伤，增加TLS发生风险，肾损伤后排泄尿酸、黄嘌呤、磷酸和钾作用减低，可进一步增加TLS风险。而发生TLS后，尿酸、黄嘌呤、磷酸钙晶体肾内沉积，则进一步加重肾损伤。使用别嘌呤醇抑制黄嘌呤和次黄嘌呤氧化酶，可以阻止黄嘌呤转化为尿酸，但是不能去除已形成的尿酸，而拉布立酶则能使尿酸转化为尿囊素，后者高度可溶且对健康无损。AHL患者发生TLS的危险因素主要包括：①高肿瘤负荷；②高级别肿瘤且细胞增殖速度快；③存在肾功能受损或肿瘤侵犯肾；④年龄增加；⑤高强度、细胞周期特异性药物治疗；⑥同时使用含乙醇、阿司匹林、顺铂、二氮嗪、氢氯噻嗪类利尿剂、肾上腺素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等增加尿酸的药物；⑦饮酒。
除外周血WBC异常外，AHL因并发症的不同，其临床表现亦有不同。AHL并发症主要为白细胞淤滞症、DIC和TLS。
并发白细胞淤滞症的AHL患者的临床症状复杂且呈非特异性。由于白细胞淤滞症是一种血栓前病变，增多的白血病细胞则是肿瘤相关血栓形成的主要原因，其最易累及呼吸系统和神经系统。①呼吸系统症状，包括呼吸困难、呼吸急促、咳嗽、低氧血症、弥漫性肺泡出血、呼吸功能衰竭，甚至需要呼吸机支持治疗。胸部X射线摄片结果可能正常，或呈弥漫性间质或肺泡浸润改变[18]。此外，在某些情况下，AHL患者的肺白细胞淤滞症的影像学表现与结核和肺栓塞相似[19]。②神经系统症状，包括嗜睡、精神状态改变、头晕、头痛、耳鸣、视力模糊、谵妄、目光呆滞、昏迷及癫痫发作[20]。视乳头水肿、血管扩张和视网膜出血，可协助进行中枢神经系统白细胞淤滞症的诊断。对该类AHL患者进行颅脑CT及颅脑MRI均可显示缺血区、出血区、中枢神经系统肿块等局灶性神经病变，亦应进行眼底镜检查和神经系统影像学检查。③其他可能出现的临床表现，包括深静脉血栓形成、血管性骨坏死、急性阑尾炎、右侧心肿块引起的心源性猝死、脾破裂、急性肾功能损伤、视网膜病变和发热、急性腿部缺血、肾静脉血栓形成、心肌缺血、肠梗塞、阴茎异常勃起等[21]。亦有研究显示，WBC与AHL患者的白细胞淤滞症的严重程度，以及临床症状并非呈正相关关系，虽然大部分AHL患者的WBC≥100×109/L，但是当WBC低于这一阈值时，亦可发生白细胞淤滞症[12]。
并发DIC的AHL患者的主要临床表现为出血(皮肤出血点、紫癜、瘀斑，牙龈出血、鼻出血、消化道出血等)，贫血，休克，器官功能障碍，栓塞，微循环障碍，微血管性溶血等，是一种危重综合征。其实验室特点是血小板计数和纤维蛋白原减少，D-二聚体升高，凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间延长，有30%～40%的急性高白细胞性髓细胞白血病(hyperleukocytosis-acute myeloid leukemia，HL-AML)患者凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间延长[2]。
并发TLS的AHL患者的典型临床特征为"三高一低"，即出现高钾、高磷、高尿酸和低钙血症，可致肾功能损伤、心律失常、惊厥、甚至发生猝死等，危及患者生命。TLS分为低、中和高危3组。其中，计划接受强化疗且具有如下指标者属于高危组：①ALL或髓细胞白血病患者WBC>100×109/L；②Burkitt淋巴瘤或母细胞淋巴瘤；③弥漫大B细胞淋巴瘤、T细胞非霍奇金淋巴瘤等高级别淋巴瘤；④血液系统恶性疾病伴肾功能损害，或者对别嘌醇过敏需接受拉布立酶治疗。
AHL定义为在明确诊断急性白血病基础上患者外周血白细胞≥100×109/L，而HL则被认为是一种实验室指标异常，其经典定义为外周血WBC≥100×109/L。通常HL-AML患者WBC≥100×109/L，但急性高白细胞性淋巴细胞白血病(hyperleukocytosis-acute lymphcyte leukemia，HL-ALL)患者可WBC≥400×109/L，并且其发生率高于HL-AML患者[22]。此外，除经典的细胞学和流式细胞术免疫表型外，通过荧光原位杂交及白血病相关基因检测，对于AHL诊断及预后评估具有重要意义。虽然HL通常被定义为WBC≥100×109/L，但应注意，低于此阈值的任意WBC也可导致与HL相关的并发症[22]。
AHL患者的预后与特异性遗传学改变有关，如HL-AML患者的FLT3-ITD、NPM1、DNMT3a、CEBPA和TET2基因突变发生率较高，并且CEBPA双突变、NPM1＋/FLT3-ITD—和NPM1—/FLT3-ITD—AHL患者的存活率较低[8]。有研究表明，FLT3-ITD与较高的WBC相关(P<0.001)[23]。Rollig和Ehninger[9]认为，在HL-AML中，FLT3-ITD和NPM基因突变发生率较高。最新研究结果显示，在FLT3-ITD、FLT3-TKD[24]、NRAS、 KRAS、KIT、PTPN11、CEBPA(CEBPAdm或CEBPAsm)、CEBPAdm、GATA2[25]、KMT2A-PTD、ASXL1[26]、IDH1[27]、IDH2、TET2、DNMT3A、SF(SF3B1、SRSF2、 U2AF1)[28]、RUNX1、NPM1，WT1及TP53[29]基因中，HL-AML患者在诊断时至少有1个基因突变发生，HL-ALL患者则有1个或多个基因突变。2017年欧洲白血病网(European Leukemia Net，ELN)建议以FLT3-ITD、RUNX1、ASXL1和TP53等基因突变作为AHL患者预后不良的标志[30]，DNMT3A、WT1基因突变和剪接因子突变也被作为多变量分析中的不良预后基因突变纳入研究，结果显示DNMT3A、WT1基因突变和剪接因子突变也与AHL患者预后不良相关。De Jonge等[31]研究结果显示，WBC对NPM1＋/FLT3-ITD＋AHL患者OS期的延长有显著影响，但是WBC对NPM1＋/FLT3-ITD－、NPM1－/FLT3-ITD＋或双阴性亚组AHL患者的OS期并无显著影响；在NPM1＋/FLT3-ITD－或NPM1－/FLT3-ITD－患者中，HL与其OS期、DFS期显著恶化相关。此外，CEBPAdm患者若发生HL，则预示DFS明显恶化[32]。
在未及时治疗情况下，AHL病死率可高达40%[21]。AHL的关键包括支持及预防治疗和减灭外周血中白血病细胞治疗，同时密切监测患者体液平衡，控制尿酸生成，以及尿液pH，以防止TLS的发生[33]。以下对AHL的有关治疗进行详述。
所有AHL患者需接受水化治疗，以达到稀释血液和降低黏度的治疗目的。积极的水化治疗，液体量以2～3 L/(m2·d)为宜，使用适合患者年龄、心功能和尿量的平衡或等渗溶液。水化治疗液体量还应该根据患者治疗需要进行调整，如进行TLS预防时，成年人液体量应达到3 L/d，但治疗TLS时应保证液体量为3 L/(m2·d)和尿量为100 mL/(m2·h)。水化液中禁止添加钾，这是由于机体发生肿瘤溶解、HL时，血液呈高钾状态，若水化液中添加钾，可能导致恶性心律失常等发生，进一步加重患者病情，必要时应考虑人工肾替代治疗[34]。此外，水化治疗液体量的选择还取决于患者WBC、肿瘤负荷，血红蛋白(hemoglobin, Hb)值及心、肺并发症情况。对于WBC较高和(或)血红蛋白水平为70～80 g/L患者，在密切监测患者液体平衡基础上，可适当增加水化治疗的液体量；对于血红蛋白水平<60 g/L患者，应减少水化治疗的液体量，以预防充血性心力衰竭；除存在液体超负荷的患者外，不推荐使用利尿剂。此外，对于接受水化治疗的患者，需每日密切监测患者体重及尿量，以评估体内液体平衡。
TLS的预防措施如下。①水化：治疗方法同前文所述，治疗时应注意，若使用NaHCO3，虽然可以碱化尿液、增加尿酸的溶解度，但是不增加尿酸代谢产物的溶解度，并且碱性环境可影响尿酸前体溶解度，故不推荐碱化尿液[35]。②别嘌醇：别嘌醇的标准剂量为200～400 mg/(m2·d)，通常为300 mg/d，最大剂量为800 mg/d。中、低危TLS的预防过程中，若生化或临床指标恶化，可增加别嘌醇剂量，亦推荐改用拉布立酶治疗。此外，别嘌醇是黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂，阻断黄嘌呤和次黄嘌呤等嘌呤代谢产物转化为尿酸，但别嘌醇无法降解已形成的尿酸，而高尿酸可导致急性梗阻性尿路病变的发生风险增加[35]。因此，别嘌醇的剂量需根据患者肾功能检查结果进行调整。③拉布立酶：拉布立酶是尿酸氧化酶的重组形式，可将尿酸转化为尿囊素，尿囊素比尿酸更易溶于尿液，从而被中排出。拉布立酶主要用于高危TLS的预防，但不适用于6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者，使用剂量为0.2 mg/(kg·d)，并持续5～7 d。另有研究结果表明，在ALL患儿中，L-天冬氨酸酶(L-asparginase，L-ASP)可减少WBC及预防TLS。L-ASP通过催化水解L-天门冬氨酸转化为L-天冬氨酸和氨，致使天冬氨酸消耗，最终使细胞凋亡，故可发挥减少WBC和预防TLS作用，但是对于未经治疗的ALL患者，单剂L-ASP治疗是否有相同影响，目前尚无定论，因此目前L-ASP的给药较为保守，应联合水化、别嘌呤醇等方法综合治疗。L-ASP可作为白细胞减灭治疗HL及预防TLS的选择之一[36]。
TLS治疗方法如下。①促进排尿：在水化治疗的预防基础上，需保证机体电解质平衡，若患者尿量不达标，需评估补液量，并注意有无尿路阻塞(需紧急干预)，尿量减少是肾功能恶化的先兆，应给予呋塞米0.5 mg/kg。②高尿酸血症的治疗：别嘌醇主要用于预防TLS，但不适用于已出现的TLS，应静脉输注拉布立酶0.2 mg/(kg·d)，持续3～7 d。拉布立酶的使用可降低血液透析的使用率[25]。③高磷、低钙血症的治疗：若水化治疗和拉布立酶均无法预防高磷血症发生，则建议采用血液透析治疗。虽然Al(OH3)50～150 mg/(kg·d)可治疗高磷血症，但是该方法起效慢、耐受差，因此不作为常规推荐方法。血清磷≤1.62 mmol/L时，可不进行处理，无症状的低钙血症亦无需处理；若血清钙≤1.75 mmol/L或较基线减少25% ，则需使用心电监护，一旦出现心律失常、惊厥、肢体强直等症状，应给予葡萄糖酸钙50～100 mg/kg治疗，但是无需纠正血清钙水平达正常参考值范围。④高钾血症的治疗：当血清钾≥ 6.0 mmol/L或较基线增加25% ，应使用心电监护，出现心毒性时，则可给予葡萄糖酸钙治疗。当血清钾≥7.0 mmol/L时，判断为急症，应进行血液透析治疗，也可给予葡萄糖和胰岛素治疗以降低血清钾水平。⑤血液透析：如果上述治疗均无法阻止肾功能恶化，或者有明显水过载发生，或出现高钾、高磷、高尿酸和低钙血症，则需要进行血液透析治疗[37]。总之，TLS虽然属于临床急症之一，但其治疗并不复杂，关键在于提高对TLS的认识，以预防为主，及时发现TLS，并积极处理。
AHL患者的凝血异常主要为DIC的发生。其DIC的治疗主要针对产生凝血障碍的原因，基础治疗措施是输注血小板、凝血因子、新鲜冰冻血浆或纤维蛋白原等，以恢复正常凝血。
对于无中枢神经系统症状、未进行抗凝治疗的AHL患者，或者有活动性黏膜或内脏出血的AHL患者，当其血小板计数<20×109/L时，进行血小板输注。对于全肝素抗凝患者，其血小板计数应保持于50×109/L以上[38]。血小板输注不会显著增加AHL患者白细胞淤滞症的发生风险，并且可防止中枢神经系统出血，相反，红细胞输注相对血小板而言，对血液黏度的影响较高。因此，对于Hb≥70 g/L的稳定患者，不建议进行红细胞输注。在严重贫血和很有可能发生充血性心力衰竭的AHL患者，输血则很有必要，应在数小时内或在白细胞分离过程中进行缓慢输注，但是其Hb值不应提高至100 g/L以上[32]。对于合并HL的APL患者，使用全反式维甲酸(all-transretinoid acid，ATRA)诱导分化是治疗其DIC的最重要治疗措施，即使未经细胞学和细胞遗传学或分子证实，对所有可疑该病患者，也应立即开始以ATRA的为主的诱导化疗[39]。
诱导化疗是AHL的重要治疗环节。在所有符合强化治疗条件的AHL患者中，HL-AML患者应尽快开始标准剂量或高剂量阿糖胞苷＋蒽环类药物的诱导化疗。对于WBC为50×109/L的AML患者，若出现白细胞淤滞症临床表现，也建议应该进行诱导化疗。对于部分存在诱导化疗禁忌证的患者，如严重的代谢紊乱或肾功能不全等，建议先使用羟基脲，以减少WBC[9]。静脉使用泼尼松等激素进行白细胞减灭治疗，从<0.5 mg/(kg·d)的低剂量开始，逐渐增加至>1.0 mg/(kg·d)，可使外周血WBC显著减少。使用>1.0 mg/(kg·d)的激素进行白细胞减灭的大剂量疗效，还与CD18、L-选择素和白细胞介素-8受体等黏附分子在髓系白血病细胞上的表达变化，以及E-选择素和细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule，ICAM)-1在内皮细胞上的表达变化有关[40]。地塞米松因可抑制白血病细胞和内皮细胞的黏附分子，而得以应用于进行AHL患者的白细胞减灭治疗。有研究结果显示，使用皮质类固醇预处理AML患者的内皮细胞，可降低中性粒细胞对内皮细胞的黏附性，并降低中性粒细胞黏附关键分子ICAM-1和内皮细胞白细胞黏附因子(endothelial leukocyte adhesion molecule，ELAM)-1的刺激性表达。此外，有学者使用地塞米松成功对使用ATRA治疗的APL患者的并发症HL进行预防，观察地塞米松对白血病细胞的调节作用及其在白血病细胞与内皮细胞相互作用，发现地塞米松在白血病细胞与内皮细胞的相互作用中发挥抑制作用[40]。因此，上述研究结果与糖皮质激素抑制内毒素，激活内皮细胞表达黏附分子ELAM-1和ICAM-1，从而干扰白细胞进入炎症区域的假说相符[41]。一项回顾性研究对160例WBC≥50×109/L的HL-AML患者化疗中加入或不加入地塞米松对疗效的影响进行评估，结果显示，地塞米松组(n＝60)与非地塞米松组(n＝100)患者在诱导化疗相关病死率、应答和感染方面比较无显著差别；多变量分析表明，地塞米松与改善复发率(P＝0.001)、DFS率(P＝0.010)、无事件生存率(P<0.001)和OS率(P＝0.007)显著相关[40]。因此，地塞米松可改善接受化疗的HL-AML患者的预后。在共培养体系中，地塞米松使体外长期培养的白血病起始细胞的增殖频率较未加入地塞米松组降低38%，并且可增强多柔比星和阿糖胞苷的细胞毒性。地塞米松在NPM1基因突变样本中也表现出抗白血病活性，这种效应可能是由于炎性介质对化疗耐药途径的调节以及NPM1突变引起的AML的特异性活性。由此可知，激素可用于AHL的治疗，可改善AHL患者复发率、DFS率、无事件生存率和OS率。
对于HL-ALL患者，经典化疗方案包括VP(地塞米松＋长春新碱)方案、COP(地塞米松＋长春新碱/环磷酰胺)方案。有研究结果表明，在HL-ALL患儿中，使用L-ASP可发挥白细胞减灭的治疗作用[42]。但是，其疗效尚需进一步研究证实。
Oberoi等[43]研究结果表明，低剂量化疗在AHL患者中的应用无显著效果，其不仅不会降低早期死亡率，而且对于HL-AML患者，可导致诱导化疗延迟。但一项回顾性研究结果表明，对初诊AHL的患者给予常规剂量减半的EA方案[依托泊苷50 mg/(m2·d)＋阿糖胞苷50 mg/(m2·d)]，直至WBC显著减少后，开始进行标准诱导治疗，可以降低白细胞淤滞症的发生率；经低剂量EA方案治疗后，AHL患者中位WBC为26×109/L组，其诱导化疗CR率明显高于中位WBC为65×109/L组(P<0.05)[42]。由于标准化疗方案可以诱导肿瘤细胞快速破坏，可能导致TLS、凝血功能障碍及病死率增高，故需要逐渐减少AHL患者的高WBC的方法，以改善早期存活率。这项低剂量EA方案治疗回顾性研究结果提示，诱导治疗前的低剂量EA方案治疗可有效降低淋巴细胞和髓细胞白血病的WBC；同时，该结果也表明，对于AHL患者，在其白血病理类型确诊之前即可预先给予低剂量EA，因为减少WBC对AHL患者非常重要，因此白细胞减灭治疗是治疗AHL患者白细胞淤滞症、避免早期死亡的重要初始步骤，并且对于维持后续诱导化疗至关重要。此外，低剂量EA方案也适用于缺乏白细胞清除术、流式细胞术等所需设备或者不具备相关医疗技术的医疗机构。因此，低剂量EA方案作为AHL患者的白细胞减灭治疗方法，具有安全、经济、耐受性好等优点，可降低白细胞淤滞症、TLS的发生率，从而降低该类患者的早期死亡率[44]。
头颅放射治疗在AHL儿童和成年患者治疗中的作用，尚存争议。该方法曾用于与白细胞淤滞症相关的严重中枢神经系统症状的患者，但是目前尚无随机、对照试验结果证实头颅放射治疗在该领域的有效性。Pui等[45]建议早期采用白细胞清除术和放射治疗联合方法，预防存在白细胞淤滞症状患者的颅内出血。然而，随着全身和鞘内化疗的加强，即可不使用预防性头颅放射治疗，而且未对AHL患者OS期产生影响，亦可减少继发性癌症、神经认知缺陷和内分泌疾病辐射相关的晚期并发症的发生。因此，目前头颅放射治疗不作为AHL患者预防神经系统症状的推荐方法。
白细胞清除术是指使用白细胞分离机，采用白细胞采集程序，进行连续体外循环离心分离，将外周血中过多的白细胞分离出去，再将经过分离的少白细胞血浆回输体内，这个过程的目的是减少外周血WBC。研究结果表明，白细胞清除术可降低HL-AML患者化疗28 d的早期死亡率，但对其长期死亡率并无显著影响[46]。
目前，白细胞清除术的适用时机并无统一标准。该方法通常应用于无法立即开始诱导化疗的AHL患者，以期为疾病的下一步药物治疗提供良好机会。该方法使用前，应仔细评估患者情况，排除心血管并发症、血流动力学不稳定和凝血紊乱等禁忌证，以避免对患者造成任何术外风险。单次白细胞清除术可减少WBC20%～50%[3]，但是这种效应通常呈短暂性，因为在白细胞清除术后，白血病细胞计数通常会迅速反弹。大量研究结果均显示，通过单采白细胞清除术治疗AHL，均能有效降低WBC[3]。一般而言，AHL患者接受白细胞清除术的耐受性好，但是需同时使用抗凝治疗，以及许多以机构的条件限制，而使其临床推广困难。此外，由于AHL及危及生命的并发症纠正后，AHL患者必须立即开始接受特异性抗白血病治疗。因此，是否进行白细胞清除术，应取决于患者临床症状和外周血WBC综合决定。白细胞清除术的重要优点是经多重步骤最终将边缘化的白血病细胞募集到血管腔内，减少白细胞在肺和脑微循环中的聚集[47]。在大多数医疗机构，对于HL-AML患者，WBC≥100×109/L即进行白细胞清除术；而对于HL-ALL患者，WBC≥300×109/L进行白细胞清除术。对于APL患者，不提倡使用白细胞清除术，因为治疗过程中不可避免地会有大量血小板被清除，从而可能诱发APL相关的内源性凝血病发生。白细胞清除术治疗AHL，能显著降低WBC，抑制疾病进展，为疾病的进一步药物治疗提供了良好的机会，具有积极的推广意义。但是，该方法可导致潜在并发症发生，及无法降低AHL患者病死率，因此该方法并不作为AHL的常规治疗[48]。
研究结果表明，allo-HSCT可改善HL对AHL患者的不良预后影响，但是HL与allo-HSCT后复发率增加、DFS率和OS率降低有关[8]。HL-AML患者预后常较差，但该类患者在接受allo-HSCT治疗后，其复发率、OS率和DFS率与非HL患者相似[8]。该研究结果还表明，首次CR后接受allo-HSCT可能使AHL患者临床受益，并且allo-HSCT可能提高AHL患者的生存率[8]。目前，出现HL的AML患者是否应提前(首次获得CR后)接受allo-HSCT治疗仍无统一结论。有研究结果表明，由于AHL患者在整个临床治疗过程中均处于高风险状态，因此推荐AHL患者在获得CR后应立即进行allo-HSCT治疗[8]。由于allo-HSCT后复发率较高，有研究者提出对于具有复杂细胞遗传学、微小残留病阳性等公认高复发危险因素的AHL患者，可以考虑预先接受供体淋巴细胞输注[49]、维持疗法[30]或靶向药物[4]治疗。
AHL起病急、进展快、发生率高、预后差、病死率高，因此AHL的治疗不容忽视。AHL发生风险与急性白血病类型、年龄、细胞核型、基因突变等密切相关。AHL的治疗需要采取支持治疗，以及通过诱导化疗、羟基脲、白细胞清除术等减少患者外周循环中白血病细胞数量的联合治疗。对符合治疗条件的AHL患者，应尽快实施强化化疗，同时对合并白细胞淤滞症、DIC、TLS的患者采取相应支持措施。对于AHL患者，在首次获得CR后立即接受allo-HSCT治疗，可改善其预后。
所有作者均声明不存在利益冲突
