眼阵挛-肌阵挛-共济失调综合征(opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome，OMAS)，于1962年被Marcel Kinsbourne首次报道，亦被称为跳舞眼综合征(dancing eye syndrome, DES)，眼阵挛-肌阵挛综合征(opsoclonus-myoclonus syndrome, OMS)，婴儿期肌阵挛脑病(myoclonic encephalopathy of infancy, MEI)，或者Kinsbourne综合征(Kinsbourne syndrome)。OMAS为儿童最常见的副癌性神经综合征(paraneoplastic neurologic syndrome, PNS)之一^[1,2]。伴PNS的儿童肿瘤临床上以神经母细胞性肿瘤最为多见，包括神经母细胞瘤(neuroblastoma, NB)，节细胞神经母细胞瘤(ganglioneuroblastoma, GNB)和神经节细胞瘤(ganglioneuroma, GN)。除OMAS外，儿童期其他较常见的PNS包括快速肥胖伴通气不足-下丘脑功能障碍和自主神经失调(rapid-obesity with hypoventilation, hypothalamic dysfunction and autonomic dysregulation, ROHHAD)和抗Hu综合征(anti-Hu syndrome)^[2]。笔者拟就NB相关性OMAS的流行病学、发病机制、临床表现、诊断和鉴别诊断及治疗等方面的研究新进展进行总结。

一项英国统计数据显示，OMAS年发病率约为0.02/10^5[3]，绝大部分OMAS患儿发病年龄为1～4岁，尤其多见于NB患儿。2%～4% NB患儿可发生OMAS^[2]，而有研究结果证实，50%～85% OMAS患儿被证实存在神经母细胞性肿瘤^[2,3,4,5]。婴幼儿OMAS主要见于NB患儿，发生率约为50%，而年长儿童和青少年OMAS绝大部分为感染相关性OMAS患儿^[2,5]。西班牙巴塞罗那大学的一项回顾性队列研究发现，成年人PNS相关性OMAS发生率为39%(45/114)，其常见原发肿瘤类型为肺癌、乳腺癌和卵巢畸胎瘤^[6,7]。

依据PNS相关自身抗体对应的神经元自身抗原的亚细胞定位，可将自身抗原分为3类：细胞内细胞核和细胞质抗原(intracellular nuclear and cytoplasmic antigens)，细胞内突触抗原(intracellular synaptic antigens)，以及细胞表面抗原和突触抗原(cell-surface and synaptic antigen)^[4]。目前针对第3类自身抗原的自身抗体所致的神经系统疾病被统称为自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis, AE)，而PNS相关自身抗体主要针对细胞内细胞核和细胞质抗原^[6]。

OMAS的发病机制迄今尚未完全阐明。目前研究结果显示，NB相关性OMAS的关键病理生理学机制在于自身免疫引起的神经组织炎症反应和神经元损伤，而并非由于肿瘤细胞直接浸润或转移所致^[2]。与健康儿童相比，NB相关性OMAS患儿血清和脑脊液中炎性细胞因子和趋化因子水平增高，脑脊液中寡克隆性免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G和IgM水平升高，较多OMAS患儿合并其他自身免疫性疾病，以及接受免疫抑制治疗有效，均支持自身免疫机制在OMAS发病方面的重要作用。NB相关性OMAS患儿血清和脑脊液中T细胞亚群比例和数量异常，外周血B淋巴细胞数量增多，而CD4^＋淋巴细胞减少，呈现辅助性T细胞(helper T cell，Th)2型细胞因子谱，均可提示体液免疫介导的自身免疫损伤为NB相关性OMAS主要发病环节^[2]。Blaes等^[8]发现，NB相关性OMAS患儿血清中亦存在IgG型抗体，并能在体外抑制NB细胞株增殖。上述研究结果亦高度提示，自身免疫机制在NB相关性OMAS发病方面具有重要作用。

迄今，已被发现的与NB相关性OMAS发病有关的自身抗原包括以下4类^[2]。①DNA/RNA结合蛋白：Hu蛋白(Hu protein)为一种神经元RNA结合蛋白，主要表达于神经元和分化型神经内分泌细胞，约78% NB细胞亦表达Hu蛋白^[2]。约4% NB患儿体内检出Hu蛋白抗体，其中绝大部分患儿伴OMAS。②突触后密度蛋白(postsynaptic density protein, PSD)：少数NB相关性OMAS患儿中存在PSD^[2]。PSD与突触功能密切相关，其中磷酸酶-1和腺瘤性息肉病大肠杆菌蛋白被认为是OMAS相关抗原，后者是一种结直肠肿瘤抑制蛋白，表达于脑干、小脑和海马体等部位。③其他细胞内蛋白：有研究结果显示，浦肯野细胞质抗体与OMAS的发病有关，但是其相应抗原尚未被识别。链球菌、支原体、肝炎病毒等感染亦与OMAS的发病有关^[9]。Candler等^[10]研究结果表明，OMAS患儿链球菌感染后，产生神经白细胞素自身抗体，并证实后者与脑组织细胞产生交叉免疫反应。④小脑颗粒神经元表面抗原：小脑颗粒神经元表面抗原自身抗体与神经母细胞瘤细胞株具有交叉免疫性，并且能抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡^[2]。NB相关性和感染相关性OMAS患儿体内均可检出某种类型的自身抗体，并具有相同的临床表现。目前，NB细胞和病原微生物与神经元表面抗原，被认为具有相同的抗原表位和交叉免疫反应性，可能通过分子拟似(molecular mimicry)机制引起免疫损伤。部分OMAS病例为特发性OMAS，病因不明^[2,5,7]。

NB相关性OMAS起病一般多呈急性或亚急性(数天)，表现为步态不稳和躯干共济失调和肌阵挛，可累及全身，包括肢体、躯干和颜面，表现为多肌阵挛-震颤，或者多灶性肌肉抽动、显著激惹伴睡眠障碍，以及间断性眼阵挛，即斜视性眼阵挛-快速自发性丛集性多向性眼动，呈爆发性发作，严重影响视觉定位，但不同于眼球震颤和癫痫性肌阵挛。NB相关性OMAS一般呈间歇性发作，常伴有肌张力降低，激惹(症状可非常严重，导致难以安抚的哭闹和愤怒发作)，行为异常及睡眠障碍等临床表现^[2,5,11]。

此外，NB相关性OMAS患者的NB恶性程度一般较低，病理类型以GNB多见，而且肿瘤体积较小，临床分期低，多位于胸腹部脊柱旁，常不伴N-MYC基因扩增，血清儿茶酚胺水平升高程度低或正常，尿香草苦杏仁酸水平一般正常，总体预后较好^[5,6,7]。

目前国际上关于PNS的诊断标准，一般要求至少满足以下3个条件：①存在典型的PNS临床表现；②发现PNS相关肿瘤；③检出PNS相关性自身抗体^[12]。若高度怀疑PNS，但未发现明确肿瘤征象，应进一步通过详尽的影像学检查、脑脊液检查等筛查和排除肿瘤^[13]。

2004年制定的OMAS诊断标准，主要依据临床表现，应至少满足以下4项标准中的3项^[14]：①眼阵挛或眼睛扑动；②NB；③肌阵挛和(或)共济失调；④行为和(或)睡眠障碍，通常伴有显著激惹。成年人OMAS主要以PNS相关性OMAS最为常见^[7]，而目前国际上强调对OMAS患儿必须仔细搜寻和排除神经母细胞性肿瘤^[7]。由于NB相关性OMAS一般肿瘤体积小、增殖活性低，甚至难以被PET/CT发现，临床推荐首选增强CT进行筛查，其中检查部位应涵盖胸腹部和盆腔，并且重点搜寻肾上腺、颈部至盆腔脊柱旁整个交感神经链区域。其他检查包括MRI，间位碘代苄胍(metaiodobenzylguanidine, MIBG)显像和血、尿儿茶酚胺及代谢产物水平测定^[1,2,5]。即使经上述检查均未搜寻到NB，也推荐3个月后再次复查^[1,4]。其他辅助检查还包括脑脊液检查、脑电图等，但是其均不是NB相关性OMAS的特异性检查，而主要检查目的为辅助进行该类疾病的鉴别诊断。

由于NB相关性OMAS的临床表现与儿童期急性小脑共济失调(acute cerebellar ataxia of childhood, ACA)十分类似，但是二者的临床经过、治疗反应和预后存在较大差异，必须仔细鉴别^[15]。此外，NB相关性OMAS也应与眼震(nystagmus)和癫痫发作进行鉴别。

NB相关性OMAS约占儿童PNS相关性OMAS的50%。因此，对儿童OMAS应通过相关实验室或影像学检查，根据患儿血清和尿儿茶酚胺水平测定结果排除是否合并NB。尽管肿瘤切除后症状可得到改善，免疫抑制疗法(糖皮质激素、IVIG)亦对NB相关性OMAS患儿有一定的疗效，并且几乎所有患儿均能长期存活，但大多数该病患儿仍遗留不同程度的肌阵挛、共济失调及认知障碍。建立多学科的合作、标准化的诊治疗程和疗效评价体系，有助于NB相关OMAS的早期诊断、规范治疗，改善患儿预后。