PRPS1基因编码的磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRS）1是参与核酸合成的第一限速酶，其对细胞功能，特别是嘌呤、嘧啶相关的合成、代谢等有重要影响。当PRPS1基因突变引起PRS1晶体结构改变时，其编码的PRS1活性也将发生改变，进而不仅会导致嘌呤和嘧啶代谢紊乱，还会引起细胞能量代谢紊乱。此外，遗传性PRPS1基因突变会引起高耗能组织器官的功能异常，出现一系列的临床综合征。在肿瘤患者中也存在体细胞的PRPS1基因突变，可引起肿瘤耐药复发。总之，PRS1在能量代谢、细胞信号转导及核酸合成等方面发挥关键作用，对维持人体正常生理活动具有重要意义。笔者拟就PRPS1基因编码的PRS1在人体的生理功能和晶体结构、PRPS1基因及其突变对细胞代谢的调节及PRPS1基因突变相关临床综合征等方面进行综述。
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PRPS1基因编码的磷酸核糖焦磷酸合成酶（phosphoribosyl pyrophosphate synthetase，PRS）1是参与核酸合成的第一限速酶，对细胞功能，特别是嘌呤、嘧啶相关的合成、代谢等有重要影响。该基因突变可以引起遗传性耳聋等综合征，而体细胞PRPS1基因突变在白血病及脑胶质瘤等肿瘤的发生、耐药及复发中发挥作用。PRPS1基因编码的PRS1的晶体结构具有变构活性，可以受到下游代谢产物的结合调控，从而维持细胞内嘌呤和嘧啶中间代谢产物的水平。当PRPS1基因突变后，其编码的PRS1晶体结构及酶活性也相应改变，从而影响下游代谢产物对PRS1活性的调控，使PRS1活性失控，导致下游代谢产物累积或减少，从而引起遗传性疾病。在肿瘤细胞中，PRPS1基因突变可以引起肿瘤细胞对抑制嘌呤合成类药物的敏感性降低，造成耐药复发。笔者拟就PRPS1基因编码的PRS1在人体的生理功能和晶体结构、PRPS1基因及其突变对细胞代谢的调节及相关临床综合征等方面进行综述。
人体中，PRPS基因编码的PRS有3种高度同源的亚型：PRS1、PRS2和PRS3（PRS1L1）。编码PRS1、PRS2和PRS3的基因分别为PRPS1、PRPS2、PRPS3，分别定位于X染色体长臂的Xq22-q24、Xp22.2-p22.3及7号染色体[1,2]。其中，PRPS1基因由7个外显子，约36 kb DNA构成[3]。虽然三者基因序列在多种脊椎动物中高度保守，并且其编码的氨基酸序列同源性>90%[4,5]，但不同组织中三者表达量有明显差别，表现为PRPS1和PRPS2基因在绝大多数组织中均有表达[6]，而PRPS3基因局限于睾丸组织中[7]。除此之外，上述3种基因编码的合成酶活性对于无机磷酸盐（inorganic phosphate，Pi），二磷酸基团供体等，也呈现出不同的剂量依赖性特征，并且在变构调节方面也显示出较大的异质性。其中，PRS2没有变构能力，并且其活性远低于PRS1，其主要受细胞因子调控，而不受二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP），二磷酸鸟苷（guanosine diphosphate，GDP）等负反馈调控。因此，利用以上特点，可对PRS1、PRS2及PRS3进行有效鉴别[8]。此外，虽然迄今为止尚无研究证明，PRS1、PRS2及PRS3这3种亚型可相互结合，而形成某种功能性共聚物[9]。但是，PRS在生理状态下常以共聚状态存在[10]。
由于PRPS1基因表达最为广泛，其编码的PRS1活性亦最高，并且具有变构活性。Pi，以及Mg2＋、Mn2＋等二价阳离子是PRS1常见激活剂，而嘧啶或吡啶核苷酸、嘌呤核苷酸，以及其他代谢产物则是其常见抑制剂[4,11]。此外，细胞代谢相关蛋白P300也可在一定程度上调节PRS1活性[12]，而其底物三磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ATP）或ATP与核糖-5-磷酸（ribose 5-phosphate，R5P）聚合物，则可稳定PRS1活性[13]。
PRS1作为参与核酸生物合成的第一限速酶，可利用ATP供能，催化R5P转化为磷酸核糖焦磷酸（phosphoribosyl pyrophosphate，PRPP），同时产生代谢副产物单磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP） [14]。其中，PRPP是核苷酸从头合成关键酶PRPP氨基转移酶的底物，是体内嘌呤、嘧啶和嘧啶核苷酸从头合成和补救合成的"原料"。当存在ADP、GDP等生理抑制剂时，PRPP浓度与PRPP氨基转移酶反应速度呈"S型"关系[15]。由于嘌呤与细胞能量代谢、核酸代谢密切相关，嘌呤代谢紊乱将导致体内能量代谢紊乱，因此PRS1在调节嘌呤合成方面的作用显得尤为重要[16]。PRS1活性亢进时嘌呤合成增多，导致负反馈抑制，但是由于核苷酸抑制剂可增强酰胺磷酸核糖转移酶（amidophosphoribosyl transferase，ATase）的活性，最终可维持嘌呤合成的高速率[17,18]。而当PRS1活性下降时，因PRS1产物减少，核酸合成底物减少，随之细胞增殖速度放缓[19]。此外，PRS1还可影响嘧啶及吡啶核苷酸的合成、原核生物及真核生物中嘌呤的补救合成[20]，参与酶辅助因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP），以及包括组氨酸和色氨酸在内的氨基酸和某些氨基糖苷类的合成[9]。因此，PRS1在能量代谢、细胞信号转导及核酸合成等方面发挥关键作用，对维持人体正常生理活动具有重要意义。
生理状态下，PRS1晶体以六聚体的形式存在，而六聚体又由3个同源二聚体构成，形成具有32点群对称性的螺旋状结构[4,8]。其中，每个二聚体又由2个完全相同的单体以非对称的形式排列组成，5个相互平行的β-折叠形成单体的主体结构；在β-折叠的C末端有共5个α-螺旋分列于两侧，而在N末端4个α-螺旋及1个310-螺旋围绕四周，总体上形成类似于α/β"三明治"结构[8,21]。每个同源二聚体都含有1个活性位点和2个高度保守的变构调节位点A和B[22]。活性位点位于单个亚基2个结构域的相对面，允许ATP及R5P结合；变构调节位点A由3个亚单位的残基共同构成，允许Pi和ADP竞争性结合，而变构调节位点B位于同源二聚体内2单体的结合面，与位点A临近，允许Pi结合[5,23]。
有研究将目前所有已知的PRS1晶体结构进行对比后发现，人PRS1晶体构象存在2种显著不同：①β9-10链（Arg196至Val202段），参与转运R5P至其结合域，直接影响后续反应；②flexible loop区域（Ile89至Ile107段），在分解利用ATP供能方面发挥重要作用[13]。另外，还有研究指出，在变构调节位点B和ATP结合位点之间可能还存在1个变构位点，即SO42－结合位点，参与PRS1活性调控[8]。
生理状体下，PRS1以六聚体为最小单位发挥生理功能，当六聚体结构遭到破坏时，其活性可能异常增高或降低，机体也随之呈现不同的疾病状态。例如，在腺苷酸激活激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）磷酸化作用下，PRS1/2的六聚体可解离成单体，造成相关代谢通路异常，影响正常生理功能[24]。PRS1的异常结构改变大多发生于同源二聚体内2个单体的结合面，导致二聚体形成异常，造成变构调节紊乱[8]。
当ATP结合位点处于不稳定状态时，可导致PRS1活性降低相关综合征[25]。以2个高度保守的氨基酸突变为例，当发生p.Q133P突变时，PRS1的2个单体间的氢键将发生断裂，而发生p.L152P突变，则可破坏PRS1的α-螺旋，上述情况最终均可导致PRS1活性降低[4]。但是，PRS1相关的X-连锁非综合征性神经性耳聋（non-syndromic sensorineural deafness，DFN2）却是例外，其并非源于蛋白水平的一级结构改变或六聚体结构的组合异常，而仅源于PRS1的微小构象变化[20,25,26]。这也可能是DNF2相关基因突变仅造成PRS1活性最小程度的降低，而该病患者也仅表现为后天进行性听力障碍的原因之一[26]。
PRPS1基因突变导致的PRS1晶体结构异常还可导致后者活性亢进[9,15,27] 。以p.D52H突变为例，52位点周围的蛋白质互作网络完全被组氨酸的替代所破坏，ADP结合域结构改变，负反馈调节受损，最终导致PRS1活性异常增高[9,28]。另外，也有部分结构改变可同时从正、反向调控PRS1活性。例如，p.V142L突变一方面因破坏负反馈抑制相关位点，导致患者出现部分PRS1超活性症状；另一方面，则因影响ATP结合供能，使患者同时呈现PRS1活性减低的症状[28]。此外，如果缺乏精氨酰化作为翻译后修饰，则可导致嘌呤合成减少，色氨酸和甘氨酸合成增多；而PRS2的选择性精氨酰化，则可使其活性增高[29]。
但是，并非所有的错义突变都能对PRS1的结构和功能造成损害。利用Silico预测方法，从UniProt和dbSNP数据库中分析20种错义突变的研究发现，只有p.D52H、p.M115T、p.L152P、p.D203H等4个突变可能是致病突变[30]。若突变发生于PRS1活性相关结构域，造成结构异常的PRS1可能明显增加，而且结构改变程度可直接影响相关临床综合征的疾病严重程度。
嘌呤合成主要受PRPP合成酶和ATase这2种酶的调节[17]。而PRS1在PRPP合成中发挥重要作用，是驱动磷酸戊糖途径产物进入嘌呤合成通路的主要因素之一[31]。生理状态下，PRS1活性维持于较低水平[27]。使用高效液相色谱法（high-performance liquid chromatography，HPLC）检测结果显示，PRS1在正常红细胞和成纤维细胞内的活性分别为（55.9±15.7） nmol/（mg·h）和（331±103） nmol/（mg·h）[28]。而在某些特定辅助因子、代谢物或者重要碱基或氨基酸突变的影响下，PRS1的生理功能将发生改变[3,13]。例如，Arts综合征是由PRS1活性异常降低造成，这类患者血尿酸和尿次黄嘌呤水平较健康个体明显降低[4]。在体外实验中，红细胞是常被应用于PRS1活性检测的细胞之一[22]。PRS1活性减低患者中，其红细胞内三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate，GTP）和GDP水平异常降低，ATP＋ADP与GTP＋GDP的比值升高，而后者将对包括多巴胺合成在内的GTP依赖的信号通路造成不利影响[22]
此外，供能不足或低氧刺激也可导致PRS1的活性降低，最终使核酸的从头合成和补救合成效率降低，减少不必要的能量消耗[24]。正因如此，肿瘤细胞能够在供能不足的情况下维持生长，甚至增殖[24]。这也可以对PRS1活性降低时，原本增殖活跃的结直肠癌细胞反而会出现葡萄糖消耗减少的这一现象进行解释[19]。
与之相反，若PRS1对代谢产物GDP或ADP反馈抑制抵抗[27]，或对Pi或Mg2＋等催化剂敏感性增加等[32]，或与底物R5P的亲和力增加[17]，或是最大催化速率提高[3]，PRS1活性可异常增高，具体表现为PRPP产量提高，核酸合成增多，嘌呤生成过量[15,33]。但是，具体到不同的细胞类型时，来源于同一PRS1超活性患者的淋巴细胞和成纤维细胞，其PRS1的构象组成和功能作用也可存在部分差异[34]。
近期研究结果表明，PRPS1基因突变可使负反馈机制受损，巯嘌呤活化受阻，导致相关患者对巯嘌呤耐药，影响儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）的治疗效果，甚至导致疾病复发[27,35]。此外，以急性B淋巴细胞白血病（acute B lymphoblastic leukemia，B-ALL）细胞系为例，PRS1活性亢进可增加B细胞淋巴瘤（B-cell lymphoma，Bcl）-2的表达，后者为编码线粒体凋亡抑制剂的关键基因，从而使细胞凋亡受限[36]。PRPS1基因突变导致的PRS1代谢异常还存在于肝细胞癌中。研究发现，PRS1经果糖激酶磷酸化活化后，可通过减少抑制剂结合，强化ATP供能，从而增加嘌呤从头合成，促使肝细胞癌进一步发展[37]。PRPS1在对顺铂耐药的人乳腺癌细胞系中，亦呈现高表达水平[31]。在此基础上，小鼠实验结果进一步证实，使PRPS1基因表达沉默后，可逆转乳腺癌细胞对顺铂的耐药性，乳腺癌细胞增殖减少、凋亡增加，产生良好的治疗效果[31]。研究发现，某些器官内PRPS1转录水平受微小RNA（microRNA，miRNA）-376的精密调控，因此对miRNA-376进行基因编辑，可调控PRPS1基因转录水平，这有望成为治疗PRPS1基因表达异常相关疾病的方法之一[26]。
上述结果提示，PRS1不仅是许多病理生理过程中的重要中介物，也是许多合成代谢和分解代谢的重要激活物。更为深入、全面的了解PRPS1基因的功能作用，将有助于探索治疗PRPS1基因表达异常相关疾病的有效方法。
PRS1在维持人体正常生理功能中发挥独特作用，其高保守氨基酸残基突变可导致多种临床综合征的发生（表1），严重危害人体健康[38]。其中，PRS1活性降低（MIM 31180）较为罕见，根据其活性降低程度，大致可分为3种相关综合征：① DFN2（MIM 304500），PRS1活性降低程度最轻[25]；②腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）X5（MIM 311070），亦称罗-舒二氏综合征（Rosenberg-Chutorian syndrome），该病患者PRS1活性降低程度较DNF2患者重[21]；③ Arts综合征（MIM 301835），PRS1活性降低最重，临床表现也最严重[4]。这3种疾病均表现出X-连锁隐形遗传性特征，即好发于男性，但是也存在散在女性突变个案[39]。虽然这3种疾病均起源于PRS1活性的异常降低，但在临床表现和严重程度上呈现明显差异[22,40]。具体而言，其症状轻重在一定程度上与PRS1活性降低程度呈正相关关系，但具体而言症状轻重还受其他多种因素影响[25,26]。听力障碍、共济失调、视神经萎缩、神经性疾病、智力低下、早发性低张力、易感染是上述疾病的常见临床症状[4,21,25]。此外，PRS1活性降低还可导致发热性疾病后出现反复发作的暂时性近端肌无力[41]。在所有症状中，听力障碍可能是PRS1活性降低相关疾病的唯一临床症状，因此该症状可能成为发现、诊断此类疾病的窗口[25]。随着研究的不断深入，其疾病谱也进一步扩大。临床研究结果显示，宫内生长受限及后天身材矮小、黄斑缺损样病变伴视网膜营养不良、面部畸形和尿崩症亦可能是由PRPS1基因的错义突变所致[22,42]。PRS1活性降低还可能在儿童早衰综合征（Hutchinson-Gilford progeria syndrome，HGPS）中发挥作用，作为一种极为罕见的致命性疾病，HGPS以过早衰老为特征，但是其确切机制，仍有待进一步阐明[43]。
PRPS1基因突变及其相关临床综合征
PRPS1基因突变及其相关临床综合征
| 文献（第一作者，文献发表年） | 基因突变 | 氨基酸突变 | 对PRS1功能的影响 | 相关临床综合征 |
|---|---|---|---|---|
| Chen等[9]，2013 | c.154G>C | p.D52H | 获得 | PRS1活性亢进 |
| Roessler等[33]，1993 | c.341A>G | p.N114S | 获得 | PRS1活性亢进 |
| Becker等[3]，1995 | c.385C>A | p.L129I | 获得 | PRS1活性亢进 |
| Roessler等[33]，1993 | c.547G>C | p.D182H | 获得 | PRS1活性亢进 |
| Becker等[3]，1995 | c.569C>T | p.A189V | 获得 | PRS1活性亢进 |
| Porrmann等[23]，2017 | c.573G>C | p.L191F | 获得 | PRS1活性亢进 |
| Garcia-Pavia等[32]，2003 | c.578A>T | p.H193L | 获得 | PRS1活性亢进 |
| Becker等[3]，1995 | c.579C>G | p.H193Q | 获得 | PRS1活性亢进 |
| Moran等[28]，2012 | c.424G>C | p.V142L | 获得 | PRS1活性亢进合并Arts综合征 |
| Liu等[56]，2009 | c.193G>A | p.D65N | 缺失 | DFN2 |
| Liu等[56]，2009 | c.259G>A | p.A87T | 缺失 | DFN2 |
| Kim等[25]，2016 | c.244G>C | p.A82P | 缺失 | DFN2 |
| Gandia等[57]，2015 | c.824T>C | p.I275T | 缺失 | DFN2 |
| Liu等[56]，2009 | c.869T>C | p.I290T | 缺失 | DFN2 |
| Liu等[56]，2009 | c.916G>A | p.G306R | 缺失 | DFN2 |
| Robusto等[20] ，2015 | c.337G>T | p.A113S | 缺失 | DFN2合并CMTX5 |
| Robusto等[20] ，2015 | c.343A>G | p.M115V | 缺失 | DFN2合并CMTX5 |
| Robusto等[20] ，2015 | c.925G>T | p.V309F | 缺失 | DFN2合并CMTX5 |
| Mittal等[5]，2015 | c.362C>G | p.A121G | 缺失 | DFN2合并CMTX5 |
| Kim等[21] ，2007 | c.129A>C | p.E43D | 缺失 | CMTX5 |
| Nishikura等[41]，2018 | c.319A>G | p.I107V | 缺失 | CMTX5 |
| Gandia等[57]，2015 | c.343A>G | p.M115V | 缺失 | CMTX5 |
| Kim等[21]，2007 | c.344T>C | p.M115T | 缺失 | CMTX5 |
| Robusto等[20] ，2015 | c.362C>G | p.A121G | 缺失 | CMTX5 |
| Synofzik等[40]，2014 | c.830A>C | p.Q277P | 缺失 | CMTX5合并Arts综合征 |
| Almoguera等[39]，2014 | c. 46T>C | p.S16P | 缺失 | Arts综合征 |
| Maruyama等[58]，2016 | c.367C>G | p.H123D | 缺失 | Arts综合征 |
| de Brouwer等[4]，2007 | c.398A>C | p.Q133P | 缺失 | Arts综合征 |
| de Brouwer等[4]，2007 | c.455T>C | p.L152P | 缺失 | Arts综合征 |
| Al-Maawali[22]等，2015 | c.856C>T | p.R196W | 缺失 | Arts综合征 |
| Fiorentino等[42]，2018 | c. 47C>T | p.S16F | 缺失 | 视网膜营养不良 |
| Fiorentino等[42]，2018 | c.640C>T | p.R214W | 缺失 | 视网膜营养不良 |
| Fiorentino等[42]，2018 | c.641G>C | p.R214P | 缺失 | 视网膜营养不良 |
| de Brouwer等[4]，2007 | c.586C>T | p.R196W | 缺失 | 严重视网膜营养不良 |
| Gandia等[57]，2015 | c.917G>A | p.G306E | 缺失 | DFN2合并听力丧失 |
注：PRS为磷酸核糖焦磷酸合成本科，DFN2为X-连锁非综合征性神经性耳聋，CMT为腓骨肌萎缩症
由于PRS1活性降低相关疾病大多可直接归因于高耗能组织内核酸的过度消耗而合成不足，因此使用特殊药物外源性补充嘌呤核苷酸，有望成为此类疾病的治疗方法之一。研究表明，膳食补充S -腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine ，SAM）对Arts综合征和HGPS患者有部分缓解作用[4,43]。在体内，SAM在甲基转移酶的作用下，可转化为s-腺苷同型半胱氨酸，作为嘌呤核苷酸合成所需底物的替代来源，减少PRS1活性降低的影响[4,26]。但在PRPS1基因突变的斑马鱼模型中，即使使用最高安全浓度的SAM，亦不能显著改善斑马鱼因PRS1活性降低所致的包括眼睛异常变小、毛细胞数量减少、白细胞数量减少在内的异常表型[44]。因此，外源性补充SAM对PRS1活性异常减低所致综合征的治疗效果，仍尚未完全明确。
相较于活性减低，PRS1活性亢进（MIM 300661）更为常见[39]。PRS1相关痛风（MIM300661）是其中典型，主要表现为高尿酸血症和高尿酸尿[33]。在一些严重的病例中，亦可表现为儿童早发性痛风性关节炎、神经系统异常、肌张力降低、精神发育迟滞、感音性神经性耳聋和面部畸形[4,23,26]。此外，还存在一类特殊突变可导致患者同时表现出PRS1活性亢进和过低的临床症状，称"中间表型"。以p.V142L突变为例，一方面因负反馈抑制失活导致PRS1活性异常增高，另一方面因蛋白稳定性下降而导致酶活性降低，所以患者可同时表现出两种极端改变下的症状和体征，其严重程度也取决于2种机制间的博弈程度[28]。因为PRPP、嘌呤核苷酸及相关代谢中间体的异常堆积是导致PRS1活性亢进相关疾病的直接原因[3]，因此也可以由此入手进行治疗。研究证实，别嘌呤醇可从源头减少尿酸生成；柠檬酸钾则可碱化尿液，减少尿酸结晶；若患者泌尿系统功能正常，还可使用丙磺舒增加尿酸排泄，实现对症治疗，缓解症状[26]。
既往研究者认为，女性PRPS1基因突变携带者的临床表现较男性携带者轻，甚至可无临床症状，但是近期发现的2例女性携带者均表现出类似于Arts综合征和CMTX-5的临床症状，病情重，难缓解，与上述认识不相符[39]，使PRPS1基因突变相关综合征的疾病谱进一步扩大，亦表明女性患者的临床症状也可与男性患者同样严重和复杂[32,39]。此外，该类家族中常缺乏PRPS1基因突变的男性携带者，而女性是唯一患者，究其原因，一是因为该变异可能在男性半合子状态下难以遗传，二是该突变可能本身具有男性胚胎致死性[42]。
PRPS1体细胞突变时，细胞凋亡减少，同时，由于对6-巯基嘌呤（mercaptopurine，MP）和6-硫鸟嘌呤（thioguanine，6-TG）产生耐药，因此在儿童白血病复发中发挥重要驱动作用[27]。临床研究结果显示，PRS1活性亢进程度与B-ALL患者的白细胞计数（P＝0.020），微小残留病（minimal residual disease ，MRD）阳性（P＝0.026），NT5C2基因（白血病复发和耐药相关的重要基因）表达水平及高危风险等级（r＝0.609，P<0.000 1）均呈正相关关系。当B-ALL患者存在PRPS1基因异常高表达时，多提示该患者预后不良[36,45]。但这类患者通常对5-氟尿嘧啶（fluorouracil，FU）具有高敏感性，后者能有效促进DNA损伤和细胞凋亡[46]。PRPS1基因突变还与多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）的发生、发展有关，抑制PRPS1基因表达可降低胶质瘤干细胞增殖，增加细胞凋亡，增强治疗效果[47]。此外研究结果显示，PRPS1基因的高表达还有助于淡色库蚊在溴氰菊酯杀伤下的存活[48]。至于PRPS1基因在肝细胞癌和乳腺癌中错义突变，其对PRS1活性变化的影响和作用机制迄今尚不清楚[49,50,51]。
虽然目前尚无PRPS2和PRPS3基因突变导致疾病发生的报道，但这2种基因编码的酶本身对机体也具有重要意义[5]。其中，PRPS2可能与支持细胞综合征（Sertoli cell-only syndrome，SCOS）有关[52,53]。此外，由于PRPS2的5′非翻译区（5′untranslated coding regions，5′UTR）内含有嘧啶富集翻译元件（pyrimidine-rich translational element，PRTE） ，因此其可作为1种特殊蛋白因子，在MYC驱动的淋巴瘤发生过程中，有效平衡核苷酸的合成和代谢，促进淋巴瘤的发生、发展[29,54]。与此同时，在转移性黑色素瘤细胞系内敲除C-MYC基因后，也可明显影响PRPS2的表达，抑制细胞增殖[55].
总而言之，PRPS1体细胞突变在多种疾病的进展中发挥作用。但是，由于PRPS1基因突变相关基础研究有限，而转化研究缺乏和临床研究尚不足，因此真正实现PRPS1基因的全面认识仍长路漫漫。
综上所述，笔者对PRPS1基因突变及其相关临床综合征的研究进展进行总结。作为核苷酸合成过程中的第一个限速酶，PRS1对细胞功能的正常发挥基础性作用，可直接或间接影响细胞的能量代谢、信号转导和核酸合成等重要生理活动。但是，目前仍有一些问题亟待解决。例如，①外源性补充SAM是否对PRS1活性降低患者有治疗作用；②若上述治疗有效，是否可阐明其具体机制；③PRPS1基因在B-ALL、乳腺癌等多种疾病中发挥作用，是否可以通过编辑PRPS1基因缓解甚至治愈这些疾病；④对上游基因miRNA-376的编辑是否能成为治疗与PRS1活性异常相关疾病的有效方法。上述问题，均有待研究者在未来进一步扩大研究范围，进行深入研究并逐一解答。
所有作者均声明不存在利益冲突
