探讨国产硼替佐米治疗多发性骨髓瘤(MM)患者的有效性及安全性。
选择2018年1月至12月于西安交通大学第一附属医院血液内科接受国产硼替佐米治疗的28例MM患者的临床病例资料为研究对象。其中，男性患者为14例，女性为14例，平均年龄为60岁(46～75岁)。对MM患者采取PCD(硼替佐米＋环磷酰胺＋地塞米松)或者PAD(硼替佐米＋多柔比星＋地塞米松)方案治疗，28 d为1个疗程，治疗2～8个疗程。其中，硼替佐米均为国产硼替佐米。回顾性分析MM患者的临床特征、疗效及不良反应。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。
①本研究28例MM患者接受治疗后，16例获得不同程度的缓解，10例疾病稳定(SD)，2例疾病进展(PD)，客观缓解率(ORR)为57.1%(16/28)，有效率为92.8%(26/28)。28例MM患者的完全缓解(CR)率21.4%(6/28)，非常好的部分缓解(VGPR)率为14.3%(4/28)，部分缓解(PR)率为21.4%(6/28)。② MM患者接受国产硼替佐米治疗后，常见的治疗相关不良反应为四肢末梢感觉异常，发生率为35.7%(10/28)，白细胞计数减少、血小板计数减少、乏力、便秘、腹泻发生率均为14.3%(4/28)，肺部感染、带状疱疹病毒感染、头晕、肾功能异常、皮疹发生率均为7.1%(2/28)，经对症处理后获得缓解。1例(3.5%)患者因出现反复心悸而终止治疗。除2例患者发生3～4级白细胞计数减少外，其他治疗相关不良反应为1～2级。
国产硼替佐米治疗MM有效性及安全性评价结果良好。但是本研究为回顾性研究，有一定局限性。
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多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)为一种浆细胞异常克隆性增殖的恶性肿瘤，占血液系统恶性肿瘤发生率的第2位，多见于老年男性人群，目前仍无法治愈[1]。在我国，MM发病率呈逐年上升趋势，因此越来越受到相关研究者的关注[2]。根据中国MM诊治指南(2017年修订)，2018年美国国立综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南，蛋白酶体抑制剂硼替佐米已成为MM治疗的主要药物，硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松3药联合治疗是目前MM的重要治疗方案，并且治疗相关并发症可控[3]。2017年12月，国产硼替佐米通过药物一致性评价正式上市，较进口药物有明显的价格优势，临床初步应用效果良好[4]。本研究通过对2018年于西安交通大学第一附属医院血液内科接受国产硼替佐米治疗的28例MM患者的临床资料进行回顾性分析，并对国产硼替佐米疗效及不良反应进行讨论，旨在初步评价国产硼替佐米的有效性及安全性。现将研究结果报道如下。
选择2018年1月至12月于西安交通大学第一附属医院血液内科接受国产硼替佐米治疗的28例MM患者的临床病例资料为研究对象。其中，男性患者为14例，女性为14例，平均年龄为60岁(46～75岁)。全部患者均按照《血液病诊断及疗效标准》[5]诊断为活动性MM。本研究纳入标准：①符合活动性MM诊断，②年龄>18岁。排除标准：合并严重心血管、肝疾病，血小板计数<20×109/L者。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。
收集入组患者年龄，性别，修订的国际分期系统(Revised International Staging System，R-ISS)分期，疾病分型，骨髓浆细胞比例，乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平，白蛋白值，血红蛋白(hemoglobin，Hb)值，肝肾功能，免疫分型，荧光原位免疫杂交检测(fluorescencein situ hybridization，FISH)，染色体核型分析结果等基本资料。并且收集在患者接受治疗阶段，根据治疗需求及患者具体情况，增加的相关辅助检查项目结果。
全部患者的治疗方案参照NCCN于2018年发布的第3版NCCN MM临床实践指南(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Multiple Myeloma)[6]、中国MM诊治指南(2017年修订)[7]等。患者接受PCD(硼替佐米＋环磷酰胺＋地塞米松)或者PAD(硼替佐米＋多柔比星脂质体＋地塞米松)方案治疗。PCD方案具体为硼替佐米(商品名：昕泰，批号：181002、180101，江苏豪森药业集团有限公司)1.3 mg/(m2·d)，d1、4、8、11；环磷酰胺(批号：20191006、20191007，江苏盛迪医药有限公司)400 mg/(m2·d)，d1、3、5；地塞米松(批号：1903072212、1905222212，辰欣药业股份有限公司)20 mg/d，d1～4、8～11、15～18，28 d为1个疗程，患者接受2～8个疗程治疗。PAD方案具体为硼替佐米(商品名：昕泰，批号：181002、180101，江苏豪森药业集团有限公司)1.3 mg/(m2·d)，d1、4、8、11；多柔比星(批号：691190908、691190907；石药集团欧意药业有限公司)40 mg/(m2·d)，d1；地塞米松20 mg/d，d1～4、8～11、15～18)，28 d为1个疗程，患者接受2～6个疗程治疗。治疗方案及疗程根据患者具体情况进行调整。全部患者中有6例患者化疗后接受自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT)。全部患者均接受唑来膦酸抑制骨破坏。
全部患者至少接受2个疗程治疗。治疗后，患者的疗效评价按照2006年国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group，IMWG)制订的统一疗效标准[8]。疗效分为严格意义的完全缓解(strictly complete remission，sCR)，完全缓解(complete remission，CR)，非常好的部分缓解(very good partial remission，VGPR)，部分缓解(partial remission，PR)，疾病稳定(stable disease，SD)及疾病进展(progressive disease，PD)。客观缓解率(objective response rate，ORR)为获得CR、VGPR、PR患者例数占总病例数的百分比。
按照2003年国际癌组织常见不良反应评价标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)第3版[9]判断患者不良反应，并且对国产硼替佐米治疗MM的安全性进行评估。对相关不良反应进行对症处理。
本研究中Hb值、LDH水平、M蛋白比例、骨髓瘤细胞占有核细胞的比例等呈偏态分布的计量资料采用M[P25～P75]。基因异常检出率、ORR、有效率、CR率、VGPR率、PR率、SD率、PD率、不良反应发生率等计数资料采用百分比(%)表示。
28例接受国产硼替佐米治疗的MM患者中，免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G型患者为12例，IgA型者为6例，IgM型者为2例，无患者为IgD型，轻链型者为8例。R-ISS分期系Ⅰ期的患者为2例，Ⅱ期为10例，Ⅲ期为16例。患者中位Hb值为86 g/L(76～104 g/L)，6例患者LDH水平升高，中位LDH水平为277 U/L(270～280 U/L)，中位M蛋白比例为23.9%(7.0%～42.0%)，治疗前骨髓瘤细胞占有核细胞的比例中位值为33.0%(19.5%～60.5%)。骨髓免疫分型检查结果示，CD38及CD138阳性检出率为85.7%(24/28)，CD56阳性检出率为75.0%(21/28)。FISH检测结果示，IGH基因易位阳性率为53.6%(15/28)、1q21基因扩增检出率为21.4%(6/28)、TP53基因缺失检出率为3.6%(1/28)、RB1基因缺失检出率为21.4%(6/28)、D13S319缺失检出率为17.9%(5/28)、14q32缺失检出率为7.1%(2/28)，未检出基因异常者的比例为14.3%(4/28)。
本研究28例MM患者接受治疗后，16例均获得不同程度的缓解，10例SD，2例PD，ORR为57.1%(16/28)，有效率为92.8%(26/28)。28例MM患者的CR率为21.4%(6/28)，VGPR率为14.3%(4/28)，PR率为21.4%(6/28)。
28例MM患者接受国产硼替佐米治疗后，无一例患者发生危及生命的严重骨折，仅1例患者在住院过程中发生自发性骨折。常见的治疗相关不良反应为四肢末梢感觉异常，发生率为35.7%(10/28)，白细胞计数减少、血小板计数减少、乏力、便秘、腹泻发生率均为14.3%(4/28)，肺部感染、带状疱疹病毒感染、头晕、肾功能异常、皮疹发生率均为7.1%(2/28)，经对症处理后获得缓解。1例(3.5%)患者因出现反复心悸而终止治疗。除2例患者发生3～4级白细胞计数减少外，其他治疗相关不良反应为1～2级。MM患者接受国产硼替佐米治疗后相关不良反应，见表1。
本研究28例多发性骨髓瘤患者接受国产硼替佐米治疗的不良反应[例数(%)]
本研究28例多发性骨髓瘤患者接受国产硼替佐米治疗的不良反应[例数(%)]
| 指标 | 1～2级 | 3～4级 | 合计 | |
|---|---|---|---|---|
| 造血系统异常 | ||||
| 白细胞计数减少 | 4(14.3) | 2(7.1) | 6(21.4) | |
| 血小板计数减少 | 4(14.3) | 0(0) | 4(14.3) | |
| 全身性症状 | ||||
| 乏力 | 4(14.3) | 0(0) | 4(14.3) | |
| 头晕 | 2(7.1) | 0(0) | 2(7.1) | |
| 神经系统症状(四肢末梢感觉异常) | 10(35.7) | 0(0) | 10(35.7) | |
| 感染 | ||||
| 肺部感染 | 2(7.1) | 0(0) | 2(7.1) | |
| 带状疱疹 | 2(7.1) | 0(0) | 2(7.1) | |
| 胃、肠道症状 | 0(0) | |||
| 便秘 | 4(14.3) | 0(0) | 4(14.3) | |
| 腹泻 | 4(14.3) | 0(0) | 4(14.3) | |
| 恶心 | 0(0) | 0(0) | 0(0) | |
| 呕吐 | 0(0) | 0(0) | 0(0) | |
| 心血管系统症状(心悸) | 1(3.6) | 0(0) | 1(3.6) | |
| 肾功能异常 | 2(7.1) | 0(0) | 2(7.1) | |
| 皮疹 | 2(7.1) | 0(0) | 2(7.1) | |
注：不良反应分级按照国际癌组织常见不良反应评价标准第3版[9]进行判断
MM为复发率高的B细胞恶性肿瘤之一。随着auto-HSCT的广泛开展、单克隆抗体新药，如达雷木单抗(daratumumab)[10]、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)[11]的研发，以及嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell，CAR-T)免疫疗法[12]等临床研究进展，使MM的治疗方式从传统的化疗扩大到靶向治疗、细胞免疫治疗，患者的治疗选择更多样化，但是MM目前仍无法治愈。
以硼替佐米为主的三药联合治疗方案为临床上应用最广泛的MM一线治疗方案。硼替佐米主要通过影响核因子-κB信号通路抑制肿瘤细胞生长、克服白细胞介素(interleukin，IL)-6对MM细胞的保护、诱导MM细胞凋亡等途径产生抗肿瘤作用[13]，提高了MM患者的CR率，改善了患者的总体生存及生活质量。2017年12月，国产硼替佐米通过药物一致性评价正式上市，较进口药物具有明显的价格优势。本研究结果显示，国产硼替佐米临床应用疗效良好，有效率为92.8%(26/28)，ORR为57.1%(16/28)。Manochakian等[14]进行的临床试验结果显示，硼替佐米(万珂，美国Ben Venue Laboratories公司)联合地塞米松、多柔比星脂质体等药物可使初治MM患者获得较高的有效率，ORR达95%(20/21)。国内文献报道，硼替佐米治疗31例初治MM患者的ORR为87.10%(27/31)，其中CR＋VGPR率64.52%(20/31)[15]。23例复发/难治性MM患者接受硼替佐米联合吡柔比星、地塞米松治疗后，ORR为60.87%(14/23)，CR＋VGPR率为21.70%(5/23)[16]。本研究MM患者接受国产硼替佐米治疗后的ORR为57.1%，CR＋VGPR率为35.7%，介于上述2项研究结果之间，考虑与纳入样本量小有关，后期研究可增加样本量得出更为客观数据。
MM的发生多伴细胞遗传学异常，由于MM患者骨髓中瘤细胞比例低，并且浆细胞的增殖率极低，传统的细胞遗传学(conventional cytogenetics，CC)显带方法的异常克隆检出率仅约为20%[17]。由于FISH检测分裂间期细胞，不需要培养中期分裂相，采用荧光标记原位杂交技术，提高了定位的准确性，显著提高了异常克隆检出率。有研究者利用FISH技术检测发现，仅3%的MM不伴细胞遗传学异常[18]。细胞遗传学异常通常与MM患者预后及疗效密切相关，1q21扩增、TP53缺失等被认为是影响MM预后的独立危险因素[17]。本研究28例患者中，24例伴上述遗传学异常，IgM型MM非常罕见，1q21呈阳性常见。28例MM患者接受国产硼替佐米治疗有效，ORR达57.1%(16/28)。文献报道，硼替佐米为主的治疗方案对IgM型MM有效[19]。但是本研究中2例IgM患者对国产硼替佐米继发耐药，原因不详，有待进行进一步研究寻找耐药原因。
本研究发现，应用国产硼替佐米常见治疗相关不良反应为四肢末梢感觉异常，发生率为35.7%(10/28)。四肢末梢感觉异常多发生于国产硼替佐米治疗2个疗程后，延长给药的频次为1次/周，同时联合应用钙离子通道调节剂普瑞巴林可以显著改善相关症状。文献报道，75%(74/99)的MM患者可能发生治疗相关周围神经不良反应[3]，包括运动与感觉异常，主要累及感觉神经。接受硼替佐米治疗的MM患者发生周围神经病变机制复杂，主要包括，①细胞骨架重组，②蛋白质聚合体形成，③细胞器的应激反应，④基因异常及多态性。此外，高龄、糖尿病、酗酒，长春新碱、沙利度胺等治疗史亦为MM患者接受硼替佐米治疗后发生周围神经病变的主要危险因素[20]。
本研究结果显示，MM患者接受国产硼替佐米治疗后白细胞计数减少、血小板计数减少、乏力、便秘、腹泻的发生率均为14.3%(4/28)。其中，乏力容易导致患者晕倒，因此接受硼替佐米治疗期间患者应注意卧床休息，避免外出。对部分少见治疗相关不良反应，如带状疱疹病毒感染、心脏不良反应，临床尚欠缺有效预防措施。文献报道，采用口服阿昔洛韦可以预防带状疱疹感染[3]，因此接受国产硼替佐米治疗的MM患者可接受阿昔洛韦预防带状疱疹感染。硼替佐米的心脏不良反应通常导致治疗终止，并且与MM本身引起的心肌淀粉样变性难以区分。心肌淀粉样变性诊断金标准为心内膜心肌活组织检查，但是临床操作不便[21]。Xiao等[22]通过Meta分析发现，硼替佐米的应用并没有显著增加患者的心脏不良反应发生风险，而心脏不良反应与患者的肿瘤类型、治疗方案、以及病情相关。目前，虽然不能确定二者存在必然联系，但是临床已经将硼替佐米列为诱发心脏不良反应的因素。心脏不良反应的发生机制尚不明确，可能与硼替佐米对泛素-蛋白酶体系统的抑制作用相关[23]。在MM患者接受国产硼替佐米前，应特别关注患者的年龄、病情、是否合并心血管疾病及蒽环类药物使用史等。本研究在硼替佐米治疗MM患者前及治疗的过程中，仔细询问患者病史及查体，安排心电图、心肌酶谱、肌钙蛋白Ⅰ、肌钙蛋白T、心动超声、血压监测等对患者进行心功能的评估及密切监测，仍无法提前预防心脏不良反应，以及有效鉴别原发病引起的心脏病变与硼替佐米相关不良反应，有待更多相关临床研究的开展，提供新的诊疗思路。
本研究中全部患者均接受唑来膦酸抑制骨破坏，促进骨质修复，无一例患者发生危及生命的严重骨折，仅1例患者在住院过程中水平挪动身体后发生自发骨折，被动卧床。该患者积极接受国产硼替佐米为基础的化疗并规律应用唑来膦酸，3个疗程后可自由活动。MM骨病的相关治疗在临床实践过程中应高度重视。在规律抗MM治疗的同时，无论传统影像学检测结果提示患者是否存在骨破坏，均应采用双磷酸盐进行抗MM骨病治疗，从而最终达到骨质的修复[24]。
国产硼替佐米治疗MM患者疗效及安全性的初步评价结果良好。但是由于本研究样本量小，尚需后续扩大样本量，开展与硼替佐米原研药疗效进一步比较的前瞻性、双盲对照研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
