血小板生成素(TPO)是人体内促进血小板生成最重要的细胞因子。TPO通过结合细胞表面的TPO受体(TPO-R)，发挥促进血小板生成作用。TPO-R激动剂(TPO-RA)通过结合并激活TPO-R，有效地刺激血小板生成。目前，进入临床应用的TPO-RA包括重组人TPO(rhTPO)、肽类TPO-RA、非肽类TPO-RA，主要用于治疗复发/难治性免疫性血小板减少症(ITP)。此外，TPO-RA还可用于治疗其他原因导致的血小板减少症，包括难治性重型再生障碍性贫血(r-SAA)、造血干细胞移植(HSCT)、骨髓增生异常综合征(MDS)/急性髓细胞白血病(AML)、淋巴细胞增殖性疾病(LPD)、实体肿瘤化疗，以及肝病患者围手术期的血小板减少症。笔者拟就TPO的生物合成及其作用机制，TPO-RA的分类、作用机制、临床应用及其疗效、安全性进行介绍。
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血小板生成素(thrombopoietin，TPO)是主要由肝合成和分泌，并释放至血液循环的信号肽，其具有调控巨核细胞成熟和促血小板生成的作用，为机体内促进血小板生成最主要的细胞因子。目前，临床上应用广泛的促血小板生成药物为重组人TPO(recombinant human TPO，rh-TPO)，但是该药存在给药途径欠便捷及有效时间较短的问题，因此更为便捷、有效的促血小板生成药物亟待探求。新型TPO受体激动剂(TPO receptor agonist，TPO-RA)可以满足以上要求。目前，已经通过临床试验的TPO-RA包括艾曲泊帕(eltrombopag)、罗米司亭(romiplostim)、卢桑曲泊帕(lusutrombopag)及阿凡曲泊帕(avatrombopg)。上述TPO-RA可用于治疗免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)，以及其他疾病导致的血小板减少症，包括难治性重型再生障碍性贫血(refractory sever aplastic anemia，r-SAA)，造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)，骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)/急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)，实体肿瘤化疗，以及肝病患者围手术期的血小板减少症。笔者主要就TPO-RA的生物合成和作用机制，TPO-RA的类型、作用机制、临床应用及其有效性与安全性的研究新进展介绍如下。
TPO是机体内促进血小板生成最关键的细胞因子。血液循环中的TPO主要由肝细胞合成，少部分由骨髓基质细胞和肾细胞合成。TPO由2个不同的结构域构成，包括第1～153位氨基酸残基组成的促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)样结构域和第154～332位氨基酸残基组成的富含糖基的结构域。其中，EPO样结构域能特异性与TPO受体(TPO receptor，TPO-R)结合；而富含糖基的结构域可以增加TPO分子的稳定性，并延长其循环半衰期。体内TPO的生物合成受白细胞介素(interleukin，IL)-6的调控，在机体发生炎症反应时，IL-6刺激肝细胞合成TPO，从而促进血小板生成。近期研究结果证明，TPO的生物合成受血小板膜糖蛋白(glycoprotein, GP)Ⅰbα片段的调控[1]。Xu等[1]进行的动物实验发现，野生型小鼠的血清TPO水平为GPⅠbα-/-小鼠的3～4倍，并且GPⅠbα-/-小鼠的血小板对TPO的清除较野生型小鼠未增加，但是肝细胞TPO mRNA合成减少；而将野生型小鼠的血小板输注至GPⅠbα-/-小鼠体内后，后者的肝细胞TPO mRNA合成增加，血清TPO水平恢复至正常参考值范围。上述结果提示，体外及动物实验中，GPⅠbα-/-血小板均不能诱导肝细胞合成TPO。由此推测，血小板膜糖蛋白GPⅠbα片段可促进肝细胞合成TPO。并且在肝细胞的体外培养实验中，加入针对GPⅠbα胞外结构域N末端的单克隆抗体时，肝细胞TPO的合成被抑制[1]。这表明，血小板GPⅠbα调节肝细胞TPO合成的功能域位于胞外N末端。骨髓基质细胞为TPO的来源之一，多种细胞因子影响骨髓基质TPO的合成，其中血小板衍化生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)和成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)-2可促进TPO合成，而血小板因子(platelet factor，PF)4和转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β可抑制TPO的合成[2]。
静息状态下，细胞表面的TPO-R以单体形式存在，而TPO-R和TPO结合后，前者发生二聚化，并激活下游的TPO信号通路。Janus激酶(Janus kinase，JAK)2是介导TPO信号通路的关键分子，活化的JAK2导致TPO-R远端氨基酸残基部分磷酸化，通过TPO-R的Src同源序列(Src homology，SH)2结构域募集信号蛋白。而后，信号转导与转录激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)3和STAT5发生酪氨酸磷酸化，并且结合至细胞核特定的启动子区域，激活与细胞生存和增殖相关的靶基因CyclinD1、P27、P21和Bcl-X，最终刺激巨核细胞集落形成，促进早期巨核细胞的成熟和血小板的生成。此外，TPO与TPO-R结合后，还可以通过激活PI3K/AKT和RAF-1/MAP信号通路，促进巨核细胞的成熟，从而刺激血小板的生成[3]。TPO除可以刺激巨核细胞生成血小板之外，亦可刺激骨髓造血干细胞增殖，并且抑制造血干细胞凋亡[4]。因此，TPO在维持造血和造血干细胞生态位方面，具有重要作用[5,6]。
近年研发的TPO-RA类型主要包括：rhTPO和新型TPO-RA。根据结构特征，新型TPO-RA被分为2类：肽类和非肽小分子类TPO-RA。目前，已经通过临床试验并获批上市的新型TPO-RA包括艾曲泊帕(eltrombopag)、罗米司亭(romiplostim)、卢桑曲泊帕(lusutrombopag)和阿凡曲泊帕(avatrombopag)。
rhTPO为一种糖基化重组蛋白，具有和内源性TPO相同的氨基酸序列，由糖基化的332个天然氨基酸组成，rhTPO通过与巨核细胞表面TPO-R结合，激活JAK2/STAT5信号通路，刺激血小板生成。在人体外周循环中，rhTPO的半衰期为20～40 h。ITP患者接受rhTPO治疗的起效时间约为1周，给药剂量为300 U/(kg·d)，给药途径为皮下注射，患者接受rhTPO治疗第10～14天，血小板计数达到正常参考值范围，停药后2周内血小板计数下降至基线值。rhTPO具有良好的促血小板生成作用，但是由于其临床给药途径尚不便捷，起效时间较长，疗效持续时间较短，故新型TPO-RA成为研究重点。
新型TPO-RA以艾曲泊帕和罗米司亭为代表，其结构及作用机制如下。艾曲泊帕为小分子复合物，相对分子量为442，可与TPO-R跨膜区结合，导致TPO-R构象改变，从而激活JAK2/STAT5信号通路，促进巨核细胞祖细胞增殖，最终导致血小板生成增加[7,8]。艾曲泊帕具有仅与人类TPO-R结合，而不与其他物种TPO-R结合的特点。这种特异性结合是由于不同物种个体之间，构成TPO-R的第449位氨基酸差异所致，即人类TPO-R跨膜结构域第449位氨基酸为组氨酸，而在其他物种此位点氨基酸为亮氨酸。艾曲泊帕的结合位点为TPO-R跨膜区，其与内源性TPO共同刺激血小板生成。在对信号通路的作用方面，与rhTPO相比，艾曲泊帕与TPO-R结合后，对STATA5信号通路的激活作用弱于rhTPO，并且艾曲泊帕不能激活Akt信号通路[9]。研究结果表明，艾曲泊帕可螯合细胞内、外的钙和铁离子，并能将细胞内铁转运至细胞外[10]。这种螯合作用可以在不受TPO的影响下，刺激骨髓造血干细胞和巨核细胞的前体细胞增殖，抑制白血病细胞的增殖[11]。有研究结果显示，艾曲泊帕具有免疫调节功能，即可以增强ITP患者体内调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)和调节性B细胞的免疫抑制效应[12]。临床研究结果表明，ITP患者(n＝40)的Treg/效应性CD8＋ T细胞比例显著低于健康对照个体(n＝26)(1.77%比3.97%，P<0.001)，并且活动期ITP患者(n＝15)显著低于稳定期患者(n＝25)(44.4%比66.0%，P<0.05)[13]。动物试验研究结果显示，艾曲泊帕能有效提高ITP小鼠模型的血小板计数，并且抑制血小板抗体的产生[14]。由此推测，艾曲泊帕可影响机体的免疫系统，下调机体针对血小板的免疫反应。
罗米司亭由1个免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G1Fc片段载体分子和4个TPO-R结合域组成。TPO-R结合域通过和细胞表面的TPO-R胞外结构域结合活化TPO-R，并且激活JAK2/STAT5信号通路，刺激巨核细胞集落形成及细胞增殖和成熟，促进血小板生成。罗米司亭在体内由内皮细胞新生儿Fc受体(neonatal Fc receptor，FcRn)清除。人体皮下注射罗米司亭的半衰期>140 h。和内源性TPO相比，由于罗米司亭具有4个TPO-R结合域，所以与TPO-R的结合更为紧密。
目前，艾曲泊帕主要用于治疗原发性ITP，HSCT后血小板减少，MDS/AML及淋巴细胞增殖性疾病(lymphoproliferative disorder，LPD)相关血小板减少症等。该药总体疗效佳，安全性可靠。此外，一些艾曲泊帕类似物用于治疗肝病患者围手术期的血小板减少症，亦取得较好疗效。现已投入临床应用的艾曲泊帕类似物有卢桑曲泊帕(lusutrombopag)、阿凡曲泊帕(avatrombopag)。
目前，国内、外ITP临床诊疗指南均推荐艾曲泊帕主要用于慢性/难治性ITP患者的二线治疗。Wong等[15]评估艾曲泊帕治疗复发/难治性ITP成年患者的有效性和安全性的研究结果显示，艾曲泊帕在减少复发/难治性ITP联合用药种类的同时，可长期有效维持患者血小板计数在安全范围，并且骨髓相关不良反应不显著。该研究结果证实，艾曲泊帕为复发/难治性ITP成年患者二线治疗药物中的首选药物之一。
血清TPO水平可影响艾曲泊帕治疗难治性ITP(refractory ITP，r-ITP)的疗效和治疗方案的选择。近期研究结果表明，慢性ITP患者的血清TPO水平和艾曲泊帕疗效相关[16]。该研究者针对慢性ITP患者进行的回顾性研究结果显示，治疗前慢性ITP患者血清TPO水平正常(<100 pg/mL)时，使用TPO-RA治疗可能有治疗反应(反应级别为0～0.5级)；治疗前TPO水平轻度升高(100～200 pg/mL)时，使用TPO-RA疗效显著(反应级别≥0.5级)，并且罗米司亭疗效优于艾曲泊帕；治疗前TPO水平极度升高(>200 pg/mL)时，使用TPO-RA治疗无反应(反应级别为0级)，而激素或免疫抑制剂疗效显著；对TPO-RA治疗无效的患者应用激素后发现，对激素治疗有反应者的血清TPO中位水平为391 pg/mL(150～1 147 pg/mL)[16]。该研究者进一步的研究结果显示，经艾曲泊帕治疗的37例ITP患者中，治疗前血清TPO水平≤136 pg/mL者的治疗反应率为96%(95%CI：80%～100%)，较血清TPO水平>136 pg/mL者的82%(95%CI：48%～98%)显著增高(P<0.05)；接受罗米司亭治疗的46例患者中，血清TPO水平≤209 pg/mL者的治疗反应率为89%(95%CI：73%～97%)，较血清TPO水平>209 pg/mL的82%(95%CI：48%～98%)亦显著增高(P<0.05)[16]。由此推测，ITP患者对艾曲泊帕或罗米司亭有治疗反应的血清TPO水平最佳阈值分别为≤136、209 pg/mL。综上，可以推论慢性ITP患者的血清TPO基线水平和艾曲泊帕疗效呈负相关关系；血清TPO基线水平为100～136 pg/mL时，艾曲泊帕疗效显著；血清TPO水平为136～209 pg/mL时，罗米司亭疗效优于艾曲泊帕；当血清TPO水平>209 pg/mL时，激素疗效较TPO-RA佳。
Zhang等[17]探讨大剂量糖皮质激素联合艾曲泊帕治疗新诊断ITP成年患者的疗效和安全性的研究结果显示，46例新诊断ITP成年患者接受治疗后，41例有效，其中19例患者在艾曲泊帕停药后6个月，仍维持血小板计数>50×109/L。因此，该研究者认为，糖皮质激素联合艾曲泊帕治疗新诊断ITP成年患者的有效率高，持续缓解率高。这对艾曲泊帕治疗新诊断ITP患者具有指导意义。艾曲泊帕联合糖皮质激素可能成为新诊断ITP的一线治疗方案。
2014年，艾曲泊帕获得美国食品和药物监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗r-SAA相关血小板减少症。由于TPO-R表达于造血干/祖细胞(hematopoietic stem and progenitor cell，HSPC)，r-SAA接受艾曲泊帕治疗后骨髓造血功能恢复，可能是由HSPC池受到艾曲泊帕的刺激所致[18]。
Winkler等[19]进行的一项前瞻性Ⅱ期临床试验，采用艾曲泊帕治疗43例r-SAA患者，艾曲泊帕起始剂量为50 mg/d，每2周增加25 mg/d，直至达到最大剂量150 mg/d，并且在治疗第12周时，对患者进行疗效评估，其中疗效评估显示对治疗有血液学反应者则继续接受艾曲泊帕治疗12周，无反应者则间断性接受艾曲泊帕150 mg/d治疗至24周。该研究结果显示，患者接受艾曲泊帕治疗12周时，血液学反应主要为单系细胞计数改善(反应率为59%)，24周时，血液学反应为双系(反应率为45%)或三系(反应率为35%)细胞计数改善，并且患者未发生明显的细胞遗传学不良反应。因此，该作者认为r-SAA患者接受艾曲泊帕的治疗时间延长12周，可以使患者双系细胞反应率增加。这提示，对于r-SAA等重症患者，需延长艾曲泊帕的治疗时间。然而，艾曲泊帕存在促进患者异常核型细胞增殖的风险，但是通常停药后大多数患者的骨髓异常核型细胞数量迅速下降至正常参考值范围，髓系基因突变率亦无显著增加。因此，艾曲泊帕刺激机体产生异常细胞增殖的机制和风险，需要进一步探究。
接受HSCT治疗的患者，可因移植物抗宿主病继发血小板减少症，存在严重的出血风险，患者预后较差。而艾曲泊帕促进患者造血细胞增殖的同时，可促进HSCT后血小板计数恢复。Alvarado等[20]就艾曲泊帕在γ-干扰素介导的炎症微环境中对骨髓造血干细胞影响的体外实验发现，炎症因子γ-干扰素抑制TPO和TPO-R胞外区域结合，干扰下游信号通路传导，抑制HSPC的功能。而艾曲泊帕与TPO-R的跨膜域区结合后，可拮抗γ-干扰素的抑制作用，有效保留HSPC活性和功能。Yuan等[21]对艾曲泊帕治疗HSCT后原发/继续性血小板减少症患者的疗效和安全性进行的Ⅲ期临床试验发现，艾曲泊帕可有效提高HSCT患者的血小板计数、减少出血风险，安全性较好。此外，Marotta等[22]纳入13例接受HSCT后发生继发性移植物功能不良或原发性移植物功能障碍患者的单中心回顾性研究结果显示，应用艾曲泊帕可以促进患者的骨髓造血功能恢复，有效提升三系细胞计数水平至安全范围(血小板计数≥80×109/L，血红蛋白值≥110 g/L，中性粒细胞计数≥1.5×109/L)，并且肝功能损害等药物相关不良反应少，移植物功能不良复发率低。艾曲泊帕发挥上述作用的机制可能是通过刺激HSCT后极少量造血干细胞增殖和分化，并且增加早期造血祖细胞的数量。
血小板减少是MDS/AML及LPD患者因放、化疗引起骨髓衰竭的常见并发症，13%～41%该类患者死于血小板减少相关出血。Mavroudi等[23]进行的体外细胞培养实验结果显示，艾曲泊帕可轻度抑制恶性细胞增殖，并且能促进巨核细胞分化和巨核细胞集落形成。一项前瞻性多中心Ⅱ期临床研究，评价了艾曲泊帕治疗慢性LPD继发血小板减少患者的疗效及安全性。该研究结果显示，18例患者接受4和24周艾曲泊帕治疗的总体有效率分别为78%和59%，完全反应率分别为50%和30%；18例患者的中位持续有效时间和完全反应时间分别为18和15周；所有患者均未发生>2级不良反应及出血事件，骨髓检查均未提示幼稚细胞比例增加或骨髓增生异常[24]。由此可见，艾曲泊帕治疗LPD继发血小板减少症的疗效显著，长期缓解率较高，并且不良反应少。综上，艾曲泊帕可以有效促进AML/MDS、LPD患者的血小板计数恢复，减少血小板减少相关出血事件的发生风险，从而提高AML/MDS、LPD患者的总体生存率。
艾曲泊帕类似物卢桑曲泊帕和阿凡曲泊帕治疗肝病相关血小板减少的疗效尚可，安全性可靠。Peck-Radosavljevic等[25]进行的Ⅲ期安慰剂对照临床试验，纳入215例慢性肝病(chronic liver disease，CLD)继发血小板计数<50×109/L的患者，并将其随机分为卢桑曲泊帕组(n＝108)与安慰剂组(n＝107)，2组患者均接受7 d治疗。该研究结果显示，卢桑曲泊帕组<患者中，血小板计数提升至≥50×109/L者占65%(70/108)，显著高于安慰剂组的13%(14/107)，并且差异有统计学意义(P<0.000 1)；卢桑曲泊帕组患者中，无需持续接受血小板输注者占65%(70/108)，高于安慰剂组的29%(31/107)，差异亦有统计学意义(P<0.000 1)；而2组患者的出血事件和门静脉血栓发生率分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。Terrault等[26]进行的全球多中心队列Ⅲ期临床试验，纳入435例择期手术的CLD合并血小板减少患者，并将基线为血小板计数≤40×109/L的251例患者随机分为阿凡曲泊帕1组(给药剂量为60 mg/d，n＝160)和安慰剂1组(n＝91)，将40×109/L血小板计数基线≤50×109/L的184例患者随机分为阿凡曲泊帕2组(给药剂量为40 mg/d，n＝117)和安慰剂2组(n＝67)；4组患者均连续给药5 d。该研究结果显示，阿凡曲泊帕1和2组患者手术后7 d内不需要接受血小板输注或其他挽救治疗的患者比例分别高于安慰剂1和2组(65.6%比22.9%，P<0.001；88.1%比38.2%，P<0.001)；而出血事件及门静脉血栓发生率分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)[26]。这表明，艾曲泊帕类似物治疗CLD相关血小板减少具有一定的临床疗效，但是其确切疗效及药物不良反应，尚需大样本、多中心的随机对照临床试验进一步证实
罗米司亭为肽类TPO-RA，其给药途径为皮下注射。该药治疗适应证与艾曲泊帕类似，主要用于治疗ITP，以及r-SAA、MDS、实体肿瘤化疗相关血小板减少症。
临床研究结果显示，罗米司亭治疗复发/难治性ITP患者的疗效较好[27,28,29]。Kuter等[30]比较罗米司亭对不同病程ITP患者疗效的回顾性研究结果显示，311例对一线治疗无效、ITP病程≤1年的患者(新诊断ITP患者为155例，持续性ITP患者为156例)中，接受罗米司亭治疗者的治疗有效率为74%(204/277)，显著高于接受安慰剂者的18%(6/34)，并且差异有统计学意义(P<0.05)；726例对一线治疗无效、ITP病程>1年的复发/难治性ITP患者中，接受罗米司亭治疗者的治疗有效率为71%(450/634)，显著高于接受安慰剂者的9%(8/92)，并且差异亦有统计学意义(P<0.05)。该研究对ITP患者持续反应时间的进一步分析结果显示，ITP病程≤1年和>1年患者接受罗米司亭治疗后，血小板计数恢复至≥50×109/L的患者比例分别为86%和87%，停药后6周患者血小板计数持续反应率分别为53%和49%。该结果表明，不同病程ITP患者接受罗米司亭治疗后，血小板计数的恢复水平和反应持续时间接近。罗米司亭对于新诊断或持续性ITP(病程≤1年)有效[27,28,29]。由此推测，罗米司亭或可作为一线治疗药物，联合激素及免疫抑制剂，用于控制新诊断或持续性ITP患者的疾病进展。
一项Ⅱ期临床试验探讨了罗米司亭治疗r-SAA相关血小板减少症的疗效和安全性及有效剂量。该研究纳入35例r-SAA相关血小板减少症患者，并且将其随机为4个罗米司亭治疗剂量组：1 μg/kg剂量组(n＝7)、3 μg/kg剂量组(n＝9)、6 μg/kg剂量组(n＝9)及10 μg/kg剂量组(n＝10)，4组患者均每周给药1次，连续给药8周，此后根据患者血小板计数对罗米司亭的反应情况，调整给药剂量，并且持续给药至156周[31]。患者接受罗米司亭治疗第9周时，初步疗效和安全性评估结果显示，33例可评估疗效患者中，10例(30%)患者血小板计数≥50×109/L，其中10 μg/kg剂量组患者为7例，6 μg/kg治疗组为3例[31]。随访结果显示，10例(30%)患者于治疗2和3年时，对罗米司亭仍有反应；35例患者的治疗相关不良反应发生率为9%(3/35)，包括1或2级肌痛，疲劳和头晕[31]。该研究结果表明，罗米司亭治疗r-SAA相关血小板减少症有效、安全性良好，10 μg/kg每周1次的给药剂量，可作为治疗的起始剂量。
Pierre等[32]进行的Ⅱ期临床试验评估了罗米司亭治疗60例血小板计数<50×109/L的低危MDS患者的长期安全性和有效性，结果显示，患者的治疗反应率为57%(34/60)，34例对治疗有反应的患者中，5例患者发生≥3级出血事件，其中3例发生出血事件时，血小板计数>50×109/L；停药后持续反应率为82%(28/34)，中位持续反应时间为33周(7～134周)；治疗期间，仅2例(3%)患者进展为AML，无一例患者发生骨髓纤维化。由此推测，罗米司亭治疗低危MDS患者血小板减少有效，长期缓解率及整体安全性可靠，并且进展为AML的风险低。
血小板减少是实体肿瘤患者的常见并发症，而化疗将进一步加重患者的血小板减少，从而增加出血风险。临床为降低实体肿瘤患者化疗后出血风险，通常选择减少化疗药物剂量或使用频率，但是化疗药物剂量不足或化疗周期延长，可能降低化疗的疗效。Al-Samkari等[33]回顾性分析了罗米司亭对实体肿瘤化疗相关血小板减少症患者的血小板计数、血小板恢复时间、化疗剂量减少和延迟的影响。该研究纳入18例实体肿瘤化疗后血小板减少患者，患者接受罗米司亭中位持续治疗7 d后，血小板计数均上升，罗米司亭治疗前患者因血小板减少而延迟化疗的比例为94%(17/18)，中位累积延迟时间为4周(1～11周)，化疗剂量减少的患者比例为78%(14/18)；接受罗米司亭治疗后，延迟化疗比例下降至36%(8/22)，中位累积延迟时间下降至1周(1～4周)，化疗剂量减少的患者比例下降至18%(4/22)，并且差异均有统计学意义(P<0.001)。所有患者在接受罗米司亭治疗期间，均未发生血栓及严重出血事件。可以认为，罗米司亭可快速恢复实体肿瘤患者化疗后血小板计数，并且允许后续化疗按照预定剂量强度和时间进行，同时维持血小板计数防止严重出血的发生。
TPO-RA可有效促进血小板生成，目前临床常用的TPO-RA包括rhTPO、艾曲泊帕和罗米司亭等，主要用于一线治疗无效的ITP患者，临床疗效好，并且部分患者停药后血小板计数仍可维持在30×109/L左右。此外，已有临床试验应用TPO-RA治疗r-SAA、HSCT、AML/MDS相关血小板减少症，以及实体肿瘤化疗后、肝病患者围手术期的血小板减少，疗效亦值得肯定。在艾曲泊帕治疗HSCT后血小板减少，以及AML/MDS相关血小板减少症患者临床试验中，由于试验纳入的样本量有限，可能不能完全排除艾曲泊帕存在刺激恶性细胞增殖的风险，因此需扩大临床试验样本量以证明其安全性。在罗米司亭治疗MDS相关的血小板减少症临床试验中，患者接受长期治疗后缓解率高且AML转化风险低。随着相关研究的深入，更加高效、安全的TPO-RA将为临床治疗血小板减少相关疾病提供新的治疗手段。
所有作者均声明不存在利益冲突
