骨髓增生异常综合征(MDS)是一组异质性髓系克隆性肿瘤，其主要特征为导致患者血细胞减少、造血细胞发育异常和克隆性造血。目前，流式细胞术(FCM)免疫表型分析和二代基因测序(NGS)技术等，已被推荐作为MDS的常规诊断方法。近年相继提出一系列MDS前驱性疾病，如衰老相关性克隆性造血(ARCH)、潜质未定的克隆性造血(CHIP)、意义未明克隆性血细胞减少症(CCUS)和高度致癌潜能克隆性造血(CHOP)，从而使越来越多疑似MDS，但是未满足MDS最低诊断标准的患者得以确诊。随着将合并疾病、患者脆弱性和基因突变等整合至现有MDS预后评分系统，以及新型靶向药物应用于临床，而实现对MDS患者的个体化治疗。
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1938年，难治性贫血(refractory anemia，RA)被首次提出。1982年，法国-美国-英国协作组(France-America-Britain，FAB)基于造血细胞发育异常(dysplasia)这一共性特征，将此前定义的RA，特发性获得性铁粒幼红细胞贫血(idiopathic acquired sideroblastic anemia)，原始粒细胞增多的RA(RA with excess blast，RAEB)，以及慢性粒单细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMML)这组疾病，归为骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)。2001年，MDS的诊断分型标准，从FAB标准过渡到世界卫生组织(World Health Organization，WHO)标准，并不断修订且日臻完善。二代基因测序(next generation sequencing，NGS)技术进一步揭示了MDS发病的分子基础，从而使MDS的诊断和预后评估较前更为精准，同时提供了新的治疗靶点[1]。笔者拟就造血细胞发育异常、克隆性造血(clonal hematopoiesis)和MDS患者的个体化医疗(personalized medicine)这3个方面，对MDS的研究历程进行阐述。
"dyplasia"是一个病理学术语，起源于希腊语"δυσπλασíα"，是指一组特定的、在显微镜下可辨认的重现性细胞发育异常，因此细胞发育异常的内在病理生理基础，是细胞发育异常，但是其表征是在显微镜下可辨认的重现性细胞形态学异常(dysmorphia)[2]。细胞发育包括细胞增殖和分化，如奇数核有核红细胞、中性粒细胞的非假Pelger-Hüet样核异常和微巨核细胞，分别为红细胞系、粒细胞系和巨核细胞系典型的细胞增殖异常的形态学表现，而原始细胞比例增高，则是细胞分化异常的结果。
识辨造血细胞发育异常的方法学，从最初的细胞形态学不断拓展至细胞(组织)化学染色、细胞(组织)免疫组织化学染色和流式细胞术(flow cytometry，FCM)免疫表型分析[3]。《骨髓增生异常综合征最低诊断标准(2017)》关于"MDS相关(主要)诊断标准"中，①发育异常：骨髓涂片中红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系发育异常细胞的比例≥10%; ②环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例≥15%，或≥5%并且同时伴有SF3B1突变；③原始细胞：骨髓涂片原始细胞达5%～19%(或外周血涂片2%～19%)；④该最低诊断标准的辅助标准中，骨髓活检切片的形态学或免疫组织化学结果支持MDS诊断和骨髓细胞的FCM检测发现多个MDS相关的表型异常，并提示红细胞系和(或)髓细胞系存在单克隆细胞群，均属于造血细胞发育异常范畴；⑤有核红细胞糖原染色(表现为阳性率和阳性指数增高)与体外造血祖细胞培养(表现为集落数减少和集丛数增高)，亦为造血细胞发育异常所致；⑥造血细胞发育异常的另一个显著特征表现为无效造血(ineffective hematopoiesis)，即骨髓某一系或多系血细胞增生活跃或极度活跃，但是外周血却表现为该系细胞计数减少[4]。
为进一步细化和规范MDS患者造血细胞发育异常的形态学分型，MDS形态学国际工作组先后于2008、2014和2016年，对原始细胞和环状铁粒幼红细胞、粒细胞和巨核细胞发育异常形态学进行了进一步细化和界定[4]。2009年，欧洲白血病网MDS流式工作组(IMDS FLow)提出《骨髓增生异常综合征的流式细胞术免疫表型分析的指南》[4]。2014年，国际/欧洲白血病网IMDS FLow对该指南进行修订后，颁布《骨髓增生异常综合征的流式细胞术免疫表型分析的指南(修订版)》[5]。采用骨髓细胞FCM检查诊断MDS的Ogata MFC-score和RED-score评分系统，联合对骨髓原始细胞比例<5% MDS患者进行诊断的灵敏度和特异度分别达到87.9%和88.9%[5]。
在过去的30余年里，对导致MDS患者造血细胞发育异常及其相关机制的研究日臻完善，但是血细胞形态学分析等实验室检测结果，由于受病理科医(技)师经验等主观因素影响，不同实验室检测结果的可重复率尚仅为70%～80%[4]。此外，采取FCM免疫表型分析造血细胞发育异常，迄今尚无统一的检测方案、标准和结果判定的共识。尽管造血细胞发育异常，依然是MDS诊断血细胞形态学分型的基石，但是其仅为一个"必要"而非"充分"的条件。
克隆性造血越来越被认为是未来疾病风险的一种重要生物标志物，但是迄今尚不知道它是由什么导致[4]。当单个造血干细胞获得导致其产生更多的血细胞，包括白细胞的突变时，克隆性造血就会发生[4]。对于MDS患者，克隆性造血是选择适当生物标志物，包括与MDS本身无关的生物标志物，如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase，G-6-PD)同功酶，某些X染色体上的基因等，或与疾病本身相关的标志物，如非随机性染色体异常、基因突变等，采用相应的检测方法证实，MDS患者的造血细胞为单克隆性增殖[6,7]。1967年，Rowly首次报道了3例"白血病前期"伴C组染色体异常；1976年，Prchal等通过对G-6-PD同工酶的分析，证实"白血病前期"患者存在克隆性造血[6,7]。"MDS最低诊断标准"的主要诊断标准中，常规核型分析或荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)技术检出有MDS诊断意义的染色体异常，以及诊断辅助标准中，"基因测序检出MDS相关基因突变，提示存在髓系细胞的克隆群体"，即属于"克隆性造血"的证据[4]。
20世纪80年代，研究者采用X染色体失活的克隆性分析发现，约40%健康人群存在克隆性造血。随着单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array)和NGS等细胞和分子遗传学新技术在转化医学与临床中的应用，2014年及随后的几项大样本研究结果证实，健康人群亦存在基因突变等克隆性造血证据；2015年又有报道证实，再生障碍性贫血等"非恶性"血液系统疾病患者，亦存在克隆性造血[6,7]。此外，部分散发性MDS患者存在胚系突变(germline mutation)，某些基因同时存在体细胞突变(somatic mutation)和胚系突变。从正常的多克隆造血到单克隆造血，再从单纯的单克隆造血到出现MDS疾病的临床表征，是一个逐步演变的过程。因此，围绕这些问题，提出了一系列MDS前驱性疾病的新概念[4]。
首个被提出的MDS前驱性疾病相关新概念的是，潜质未定的克隆性造血(clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP)[6,7]。MDS前驱性疾病CHIP主要特征包括[4]：①无血液肿瘤细胞形态学证据。②不符合阵发性、睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinura，PNH)，意义未明单克隆免疫球蛋白血症(monoclonal gammopathy of undetermined significances，MUGS)和单克隆B淋巴细胞增多症(monoclonal B-cell lymphocytosis，MBL)的诊断标准。③血液肿瘤相关基因突变呈阳性，即等位基因变异频率(variant allele frequency，VAF)≥2.0%。④每年进展为血液肿瘤的发生率为0.5%～1.0%。具有前驱病变CHIP的MDS患者中，若存在血液肿瘤相关基因突变呈阳性，并且VAF<2.0%，则将其划分为衰老相关性克隆性造血(age related clonal hematopoiesis，ARCH)；若血液肿瘤相关基因突变为已证实的疾病起始(Driver)基因突变，如JAK2、CALR、MPL、KIT、NPM1和TP53等，则可将其划分为高度致癌潜能的克隆性造血(clonal hematopoiesis with high oncogenic potential，CHOP)。随后的研究发现，具有前驱病变CHIP的血液系统疾病患者，由于易发生动脉粥样硬化，心血管疾病发病率增高，若在CHIP基础上合并肿瘤，则需要进行放、化疗，而可能使其治疗相关性髓系肿瘤发病率显著增高[4]。此外，已有个案报道白血病患者接受CHIP供者造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)后，白血病复发为供者细胞来源[4]。基于医学伦理学和卫生经济学原则，不推荐进行以排除CHIP为目的相关基因突变检测，对由于其他原因诊断为CHIP的患者，应每年进行2次血常规和骨髓穿刺检查[4]。一旦CHIP患者出现不能解释的血细胞减少，则应进行骨髓穿刺检查和基因突变检测[4]。
第2个MDS前驱性疾病相关新概念，是在意义未明的特发性血细胞减少症(idiopathic cytopenia of undetermined/uncertain significance，ICUS)基础上，被提出的意义未明的克隆性血细胞减少症(clonal cytopenias of undetermined significance，CCUS)[6,7]。建议临床对MDS前驱性疾病CCUS的诊断标准为[6,7]：①髓系细胞中一系或多系血细胞减少，红细胞(血红蛋白值<110 g/L)，中性粒细胞(中性粒细胞绝对计数<1.5×109/L)和(或)巨核细胞系(血小板计数<100×109/L)，并且持续时间≥6个月；②骨髓细胞形态学未达到MDS造血细胞发育异常的最低诊断标准(红系、粒系和巨核细胞系发育异常细胞比例均<10%)，并且无MDS特征性细胞遗传学异常；③存在髓系肿瘤相关基因突变呈阳性(VAF≥2.0%)，或非重现性血液肿瘤染色体异常；④排除可作为初始原因导致血细胞减少/造血细胞发育异常的其他所有造血组织，或非造血组织的疾病。MDS前驱性疾病CCUS患者的髓系肿瘤相关基因突变VAF≥10.0%，但是也有研究者提出其VAF≥20.0%，才能被诊断为CCUS[6]。CCUS患者应至少每3～6个月进行1次血常规和骨髓穿刺检查，每年进行1次基因突变检测，以了解其突变负荷和突变克隆演变情况[4]。对于无临床症状CCUS患者，仅接受随访观察即可，对于有临床症状者，则按照低危MDS患者治疗原则进行治疗[4]。
临床对于MDS患者的传统治疗策略包括[4]：①支持治疗，如血液制品输注±去铁治疗、细胞因子治疗和感染的防治等；②积极治疗，如免疫抑制剂，免疫调节剂，去甲基化药物(hypomethylating agents，HMA)，化疗和HSCT等。
既往MDS患者的治疗方案的制定，主要依据MDS国际预后评分系统(International Prognostic Scoring System, IPSS)，或修订版国际预后评分系统(revised International Prognostic Scoring System，IPSS-R)的预后分层(较低危组或较高危组)[8]。随着对MDS患者基因突变谱系的阐释和针对基因突变相关靶向治疗药物临床试验的开展和完成，对合并疾病评估和脆弱性(frality)评估等，以及对治疗方案选择和治疗疗效影响认识的深入，而使MDS患者的治疗模式进入个体化治疗新时代[4]。
首先，血液科医师应转变理念，应从"MDS治疗"向"MDS患者治疗"进行转变[4]。在制定针对MDS患者的治疗方案时，应同时考虑MDS疾病因素和患者自身的个体因素。MDS患者的年龄、一般状况、合并疾病、精神和心理健康状况、宗教信仰、社会(家庭)支持程度等，均可能影响临床对其个体化治疗方案的选择和疗效预测[4]。
国际上，对MDS患者合并疾病评估的常用评分模型主要有4种，其中Charlson合并疾病指数(Charlson comorbidity index，CCI)模型及成年人合并疾病评估27项(adult comorbidity evaluation index-27，ACE-27)评分模型的相关研究开展较早，并且较为完善，而且这2种模型的临床应用亦较广泛，但是对MDS的针对性不强[4]。HSCT合并疾病指数(HSCT-specific comorbidity index，HCT-CI)评分模型，可部分弥补上述2种评分模型疾病针对性欠佳的缺陷，但是HCT-CI评分模型主要适用于拟接受HSCT的MDS患者[9]。2011年提出的MDS特异性合并疾病指数(MDS-specific comorbidity index，MDS-CI)评分模型，不但更具有疾病针对性，而且具有计算程序简洁，临床实用性强，可以在MDS疾病进程中进行实时评分等优势[9]。
采用美国东部肿瘤协作组体能状态评分标准(Eastern Cooperative Oncology Group-performance status，ECOG-PS)，日常生活活动功能评定量表(activities of daily living，ADL)，工具性日常生活活动功能评估量表(instrumental activities of daily living，IADL)，简易精神状态量表(mini-mental state examination，MMSE)或简易智力状态评估量表等，进行综合老年学评估(comprehensive geriatric assessment，CGA)，在白血病老年患者中已有诸多研究，但是针对MDS患者的研究较少[4]。Starkman等[10]提出综合IADL、合并疾病、改良Barthel指数(modified Barthel index，MBI)和实验室检测结果等，共计42项评价指标的MDS特异性脆弱指数(MDS-specific frailty index)评分标准，其与MDS患者预后具有很好的相关性，对患者可进行个体化诊治[10]。患者报告的临床结局(patient reported outcome，PRO)量表，完全从患者自身角度进行的临床结局评估，具体反映患者自身的健康状态的个体化诊治优势。已有研究证实，PRO可显著提高IPSS对MDS患者的预后评估准确性[11,12,13]。
基因突变应用于MDS患者的预后评价中，可与IPSS-R相结合。单纯依据基因突变可将MDS患者预后分为4组：第1组包括FLT3、PTPN11、WT1、IDH1、NPM1、IDH2和NRAS等7个基因突变；第2组包括GATA2、KRAS、TP53、RUNX1、STAG2、ASXL1、ZRSR2和TET2等8个基因突变，第3组为第1、2组所涉及基因和SF3B1基因均为野生型；第4组为SF3B1基因突变，但第1、2组涉及基因皆为野生型。将基因突变与IPSS-R结合的积分系统，通过公式(年龄×0.04＋IPSS-R积分×0.3＋EZH2基因突变×0.7＋SF3B1基因突变×0.5＋TP53基因突变×1)计算MDS患者的预后评分。并且根据评分将MDS患者分为4个危险度组：低危组(≤3分)，中危-1组(3.1～3.6分)，中危-2组(3.7～4.6分)和高危组(≥4.7分)[14,15,16]。
近年，B细胞淋巴瘤/白血病(B cell lymphoma/ leukemia，BCL)-2蛋白抑制剂venetoclax，TP53靶向药物APR-246，RAS信号通路靶向药物rigosertib和异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)1/2靶向治疗药物olutasidenib(FT-2101)，以及T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子(T-cell immunoglobulin mucin，TIM)3单克隆抗体MBG453，CD47单克隆抗体magrolimab等分子靶向药物的临床试验相继开展。特别是近期开展的HMA与上述药物的联合方案，即"HMA＋X"方案的Ⅱ和Ⅲ期临床试验已报道初步研究结果。研究结果表明，联合治疗方案较HMA单药治疗，MDS患者的总体有效和完全缓解率显著提高(P<0.05)[17]。转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β家族蛋白抑制剂luspatercept对伴SF3B1基因突变MDS患者的疗效，显著优于不伴SF3B1基因突变者(P<0.05)[17]。
因此，MDS患者的预后分组将在IPSS-R基础上，结合基因突变等分子生物学改变(molecular biology)和PRO，形成个体化的动态IPSS-R-M-P预后分层系统。并且综合考虑目前可供选择药物的疗效预测模型，最终决策某个具体患者的治疗方案[18,19]。
自1982年正式定义MDS以来，此后的近40年中，其诊断分型愈加精准化，新的治疗药物不断问世，治疗策略逐渐趋向个体化。我国现阶段MDS诊治亟待加强以下几点。①血细胞形态学、FCM免疫表型和基因突变等实验室检查的方法学和报告的规范化；②新的治疗方案应按研究者发起的临床试验开展，真正探索出较高等级证据的结果，以推广指导临床实践；③MDS患者的PRO相关研究在我国尚近于空白，应尽快启动这方面的多中心研究。
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