肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞症(SOS/VOD)，是一种造血干细胞移植(HSCT)后的早期并发症。儿童SOS/VOD在发病率、临床表现、诊断与治疗方面与成年人SOS/VOD存在诸多不同。在近几十年的研究基础上确立的新诊断标准与严重程度分级标准，为儿童SOS/VOD的预防、诊断和治疗提供了理论依据。进一步发现更多血清学及分子标志物，将有助于儿童SOS/VOD的早期诊断及治疗。以去纤苷为代表的药物治疗，可使SOS/VOD患儿的生存率增高。笔者拟从发病机制及高危因素、临床表现、辅助检查、诊断、鉴别诊断及治疗等方面，对近年来HSCT后儿童SOS/VOD的新进展进行阐述，以期为其诊治提供参考。
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肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞症(sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease，SOS/VOD)，是一种造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplant，HSCT)后早期并发症，其主要临床表现包括黄疸、肝大、腹水等，严重者会发生多器官功能衰竭综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)甚至死亡。不同研究中心所报道的儿童SOS/VOD发生率有较大差异，为20%～60%，而成年人SOS/VOD发生率仅约为10%[1,2,3,4]。儿童SOS/VOD临床表现的严重程度不一，轻型者可在几周内缓解，而重型者可在短期内发生MODS，30%～60%的儿童SOS/VOD会逐渐进展成为MODS，甚至死亡，病死率>80%[5]。儿童SOS/VOD在发病率、临床表现、诊断与治疗方面与成年人SOS/VOD存在诸多不同，笔者将从发病机制及高危因素、临床表现、辅助检查、诊断及治疗等方面，对近年来HSCT后儿童SOS/VOD的研究新进展进行阐述。
儿童SOS/VOD的具体发病机制目前尚未完全明确，但是多项研究指出，肝腺泡Ⅲ带的肝窦内皮细胞和肝细胞损伤，是其起病的始动因素[6]。当肝窦内皮细胞激活受损后，可在肝血窦产生缺口，血流中的细胞和细胞碎片等通过血窦屏障的缺口进入肝窦内皮下层的Disse间隙。这些细胞及细胞碎片的堆积，阻碍肝血窦中的血液流动，并造成肝小静脉管腔内径变窄，导致肝血窦内血流阻力增加，最终引起窦后性门脉高压。肝细胞由于缺血、缺氧，发生变性、坏死，引起肝功能损害。门脉高压进一步进展，则造成肝功能恶化，从而导致腹水等一系列临床症状的产生，最终发生MODS甚至死亡。同时，肝窦内皮细胞谷胱甘肽耗竭、铁负荷过高等，也在儿童SOS/VOD发病中发挥重要作用。目前已知的HSCT后发生儿童SOS/VOD的高危因素主要分为3类，包括患儿因素、HSCT前状态和HSCT相关因素[7,8,9,10,11,12,13,14,15]，见表1。
HSCT后导致儿童SOS/VOD发生的高危因素
HSCT后导致儿童SOS/VOD发生的高危因素
| 分类 | 高危因素 |
|---|---|
| 患儿自身因素 | 小年龄 |
| 低体重 | |
| 特定疾病(地中海贫血、肾上腺脑白质营养不良、石骨症) | |
| 基因多态性(GSTM1、HPSE、MTHFR基因) | |
| HSCT前状态 | 卡氏评分<90分 |
| 发热 | |
| 腹泻 | |
| 肝功能损伤(活动期病毒性肝炎、肝硬化、肝纤维化、使用肝毒性药物) | |
| 转氨酶水平>正常参考值上限的2.5倍 | |
| 总胆红素水平>正常参考值上限的1.5倍 | |
| 铁负荷过高(铁蛋白值>1 000 ng/mL) | |
| HSCT相关因素 | 异基因HSCT后发生SOS/VOD风险>自体HSCT |
| 二次移植 | |
| 清髓性预处理方案 | |
| 人类白细胞抗原不相合 | |
| 预防移植物抗宿主病(西罗莫司、甲氨蝶呤＋环孢素、非T细胞去除移植物) |
注：HSCT为造血干细胞移植，SOS/VOD为肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞症
儿童SOS/VOD的临床表现主要包括黄疸、疼痛性肝大、体重增加和腹水，常伴血小板减少、肝功能异常。部分该病患儿还出现发热、恶心、呕吐等非特异性症状，约50%患儿出现肾功能异常，严重者可发展为肝功能衰竭甚至MODS，病死率较高。但是，既往研究发现，儿童SOS/VOD在临床症状与体征方面与成年人存在许多不同。因此，2017年欧洲骨髓移植协会(European Society for Blood and Marrow Transplantation，EBMT)修订了新的儿童SOS/VOD诊断标准[5]。
在发病时间方面，既往研究显示成年人SOS/VOD好发于HSCT后30 d内，其发生高峰期为HSCT后12 d，而发病时间晚于HSCT后30 d的迟发性SOS/VOD较少见[16]。但是，国外研究结果显示，15%～20%儿童SOS/VOD发病时间晚于HSCT后30 d[1,2]。由此可见，HSCT后儿童迟发性SOS/VOD较成年人更为常见，因此新诊断标准中已取消对儿童SOD/VOD诊断时间的限制[5]。
既往胆红素水平升高被认为是儿童SOS/VOD的重要临床表现之一，但是国外研究发现，32%的该病患儿无胆红素水平升高[1]。虽然在HSCT后成年人迟发性SOS/VOD中，亦有无胆红素水平升高病例的相关报道，但是在儿童中该表现更为多见。因此，EBMT儿童SOS/VOD新诊断标准中，将胆红素水平升高≥34 μmol/L(2 mg/dL)修改为连续3 d胆红素水平升高或72 h内胆红素水平≥34 μmol/L，以避免部分无胆红素水平升高表现患儿由于无法及时确诊而延误治疗。
近年研究发现，血小板输注无效且无法解释的消耗性血小板减少是儿童SOS/VOD较早出现的临床表现，并且其出现时间通常早于该病平均诊断时间[17]。EBMT将血小板输注无效定义为排除其他原因后患儿需输注适于体重的血小板1次/d[5]。亦有国外专家共识提出，使用校正血小板计数升高指数(corrected count increment，CCI)可以准确描述SOS/VOD患儿的血小板输注效果，并且将血小板输注无效定义为连续2次输注同型血小板1 h后，CCI≤5 000～7 500(每单采血小板中，血小板计数约为3×1011个)[18]。
儿童SOS/VOD无特异性诊断指标，可参考的实验室检查主要包括生化检查与凝血功能检查。儿童SOS/VOD的生化检查结果通常显示胆红素水平升高，部分患儿出现转氨酶水平升高，同时凝血功能检查结果示不同程度的凝血功能紊乱。当该病患儿继发MODS时，其肾功能、心功能等相关实验室检查指标亦发生不同程度的异常。
对儿童SOS/VOD血清学标志物的研究是近年相关研究的热点之一。由于儿童SOS/VOD的主要病理生理过程为肝窦内皮损伤和继发性凝血功能异常，所以目前其血清学标志物主要包括凝血功能相关标志物和内皮相关血清学标志物，此外还包括细胞因子等其他标志物。在凝血功能相关血清学标志物中，纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor，PAI)-1是目前被研究最多的标志物之一。多项研究结果显示，PAI-1在儿童SOS/VOD的预测、诊断和疗效监测中具有较高敏感度[19,20]。亦有相关研究结果证明，抗凝血酶(antithrombin，AT)-Ⅲ，蛋白C等与儿童SOS/VOD的预测与诊断相关[20,21]。儿童SOS/VOD的内皮相关血清学标志物主要包括血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1、血栓调节蛋白、透明质酸、血管性假性血友病因子等[22]。目前，对于儿童SOS/VOD的特异性血清学标志物的相关临床研究仍较缺乏，而各种血清学标志物预测与诊断该病的最佳临界值亦无统一标准，这有待于扩大样本量、多中心的临床试验，进一步寻找敏感度、特异度更高的血清学标志物预测及诊断儿童SOS/VOD，这对于该病患儿的早期诊断和治疗具有重要的临床意义与应用价值。
SOS/VOD患儿超声检查常表现为肝体积增大、肝静脉非血栓性变细、门静脉增宽及流速减低、腹腔积液及胆囊壁毛糙等征象。虽然部分研究认为上述超声征象出现较晚，特异度不高，不推荐其作为儿童SOS/VOD的诊断依据[18]。但是，超声检查具有操作简便、无创、可重复、安全性高、便于床旁操作等优点，同时对患儿镇静要求不高，因此其被作为儿童SOS/VOD的首选影像学检查。
SOS/VOD患儿的CT平扫表现常为肝大、腹水、肝密度不均匀减低，均为非特异性表现。该病患儿的增强CT扫描表现为：增强期可见肝动脉增粗、扭曲，肝实质轻度不均匀强化；门静脉期可见"地图状"改变，肝静脉显示不清，下腔静脉肝段明显变扁，下腔静脉及门静脉周围出现"晕征"或"轨道征"；延迟期肝内仍可见斑片影及"地图样"低密度区[23]。SOS/VOD患儿的MRI平扫表现出与CT类似的斑片状改变，肝实质呈不均匀斑片状稍长T1、T2信号；增强扫描表现为动脉早期肝实质不强化，动脉晚期可见迂曲走行的肝动脉，门脉期可见斑片状强化，延迟期可发现右肝静脉明显狭窄或闭塞[23]。
SOS/VOD常为患儿接受HSCT后早期并发症。HSCT后患儿并发该病时常正处于移植舱内，并且其造血功能尚未完全重建，若所在移植中心无床边检查条件，必须外出检查，则存在感染风险。此外，CT和MRI对患儿镇静要求较高，而且暂无循证医学证据显示其对儿童SOS/VOD的诊断价值优于超声检查，因此目前CT和MRI在该病中的临床应用价值不大。
肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)测定是儿童SOS/VOD较为准确的辅助诊断方法。但是，HVPG测定为有创侵袭性检查，对HSCT后早期造血功能未完全恢复的患儿具有较大出血及感染风险。同时，HVPG升高常发生于疾病晚期，若临床表现不典型，则该检查对儿童SOS/VOD的早期诊断无明显临床意义，因此其不被EBMT指南推荐使用，也未被纳入该病诊断标准[18]。
肝活组织病理检查是儿童SOS/VOD诊断的"金标准"。该病典型病理表现为肝组织淤血、肝窦扩张，尤其是肝小静脉壁增厚和纤维化，以及管腔狭窄甚至闭塞[24]。但是，肝活组织检查亦为有创侵袭性检查，具有较多禁忌证，目前在儿童SOS/VOD诊断中的临床应用价值较小。
既往国内、外广泛应用的儿童SOS/VOD诊断标准主要为Shulman等[25]于1992年提出的修正Seattle标准及Jones等[26]于1987年提出的Baltimore标准，这2种诊断标准被同时应用于成年人及儿童SOS/VOD的诊断及严重程度评估。但是，儿童与成年人HSCT后SOS/VOD在临床表现、实验室检查结果等方面存在较大差异。因此，EBMT于2017年修订儿童SOS/VOD新诊断标准[5]为：对HSCT后SOS/VOD发生时间无限制，排除其他疾病后，符合下列①～⑤中任意2条及以上标准即可以诊断为SOS/VOD。①血小板输注无效(定义为排除其他原因后患儿需输注适于体重的血小板≥1次/d)且无法解释的消耗性血小板减少；②使用利尿剂后连续3 d体重增加，或者体重增加超过原体重的5%；③在原基础值出现肝大(HSCT前行影像学检查确定肝体积基础值)；④腹水(HSCT前行影像学检查确定腹水基础值)；⑤连续3 d胆红素升高或72 h内胆红素≥34 μmol/L(2 mg/dL)。EBMT关于儿童SOS/VOD严重程度分级标准见表2[5]。
EBMT关于儿童SOS/VOD的严重程度分级标准
EBMT关于儿童SOS/VOD的严重程度分级标准
| 临床表现 | 轻度 | 中度 | 重度 | 极重度 |
|---|---|---|---|---|
| 肝功能指标(ALT, AST, GLDH) | >2倍正常参考值 | >2～5倍正常参考值 | >5倍正常参考值 | >5倍正常参考值 |
| 消耗性血小板减少持续时间(d) | <3 | 3～7 | >7 | >7 |
| 胆红素水平(μmol/L) | <34 | <34 | ≥34 | ≥34 |
| 腹水 | 极少量 | 中等量 | 需穿刺引流 | 需穿刺引流 |
| 胆红素水平动态变化 | 无 | 无 | 无 | 48 h内倍增 |
| 凝血功能 | 正常 | 正常 | 凝血功能损害 | 需凝血因子替代治疗 |
| 肾小球滤过率(mL/min) | 89～60 | 59～30 | 29～15 | <15(肾功能衰竭) |
| 肺功能 | 需氧量<2 L/min | 需氧量>2 L/min | 有创肺通气(包括CPAP) | 有创肺通气(包括CPAP) |
| 神经系统功能 | 正常 | 正常 | 正常 | 新发认知障碍 |
注：EBMT为欧洲骨髓移植协会，SOS/VOD为肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞症，ALT为丙氨酸转氨酶，AST为天门冬氨酸转氨酶，GLDH为谷氨酸脱氢酶，CPAP为持续气道正压通气
儿童SOS/VOD需要与临床表现为黄疸、肝大、腹水及肝功能、凝血功能异常的其他疾病进行鉴别。相关疾病包括肝急性移植物抗宿主病(acute graftversushost disease，aGVHD)，移植相关血栓性微血管病(transplantation associated thrombotic microangiopathy，TA-TMA)，感染性疾病等。
肝aGVHD可出现胆红素水平升高，同时伴肝大、水肿、腹水等表现。该病患儿最常见临床表现为血清结合胆红素和碱性磷酸酶水平升高，严重者可出现凝血功能障碍及高氨血症等。但是，肝aGVHD通常出现皮疹等其他排异表现，并且该症状可经糖皮质激素等抗排异治疗后缓解。
TA-TMA是HSCT后少见但凶险的并发症之一，其主要表现为溶血、肾功能损害、神经系统功能异常等。TA-TMA中，溶血可造成胆红素升高，同时肾功能损害可造成液体潴留、腹水形成等，与儿童SOS/VOD临床表现相似。但是，TA-TMA中，溶血导致胆红素水平升高为间接胆红素水平升高，伴乳酸脱氢酶水平升高，外周血涂片可见红细胞破裂或畸形。可溶性C5b9水平升高可帮助诊断TA-TMA。
肝炎病毒感染及细菌、真菌感染等感染性疾病造成的MODS，也出现与儿童SOS/VOD相似的肝功能异常、腹水等临床表现。但是这些感染性疾病常伴发热及特定感染灶相关的临床表现，同时实验室检查中出现感染相关指标的改变，并且可以通过病原学检测进行诊断和鉴别。
儿童SOS/VOD的治疗中，对症支持治疗占最基础和最重要地位。对该病患儿应尽早进行对症支持治疗，包括输血、利尿、保肝、改善微循环等，绝大多数轻型患儿能通过对症支持治疗获得病情好转。在HSCT早期，应当通过积极进行输血治疗，维持血红蛋白水平，减少因缺氧造成的肝窦内皮损伤。当大量腹水出现且保守治疗无效时，应考虑进行腹腔置管引流。重型SOS/VOD患儿应转入重症监护室(intensive care unit，ICU)密切监护，综合运用机械通气、血浆置换等多种技术维持生命[27]。
去纤苷是目前唯一被证实在SOS/VOD的治疗及预防中有效的药物，其是一种猪肠黏膜基因组DNA分解的单链寡核苷酸混合物，作用机制较为复杂，目前尚未完全清楚，可能与其保护血管内皮细胞和影响血小板活性有关[3,4]。国外多项目大型临床试验结果证实，去纤苷治疗和预防SOS/VOD有效[1,3,28]。其中，去纤苷使用剂量、疗程等目前尚无统一标准，其治疗有效标准为SOS/VOD相关症状改善、MODS好转及胆红素水平降低至<34 μmol/L。但是，目前该药物在国内尚未上市，并且其应用于儿童SOS/VOD的治疗，仍需进一步探索。
目前，国内儿童SOS/VOD的主要治疗药物为肝素及低分子肝素。大部分移植中心对SOS/VOD患儿使用肝素的预防剂量为100 U/(kg·d)，而使用疗程方面，部分移植中心使用疗程为从移植当天至移植后30 d，另一部分中心则为从移植前7 d起至移植后30 d [29,30]。在肝素应用期间，应监测该病患儿凝血功能，但是亦有研究发现，将小剂量肝素应用于SOS/VOD患儿，治疗期间未监测到严重出血发生，凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间亦无明显延长[31]。
前列地尔、熊去氧胆酸和糖皮质激素也是目前儿童SOS/VOD的治疗及预防药物。前列地尔治疗儿童SOS/VOD的作用机制可能与扩张血管、保护血管内皮细胞、防止血栓形成等有关，但相关临床研究较少，其疗效仍存在争议[32]。熊去氧胆酸也是国外指南中推荐的儿童SOS/VOD预防药物，部分研究证实其能降低儿童SOS/VOD发生率，但是亦有研究指出，使用熊去氧胆酸对SOS/VOD发生率无明显影响[33]。甲基强的松龙等糖皮质激素也可应用于儿童SOS/VOD的治疗，可减少重型SOS/VOD患儿继发MODS的风险[34,35]。但是，该药物同时增加感染风险，因此其临床应用仍存在一定争议。
此外，重组人组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)、N-乙酰半胱氨等也可作为儿童SOS/VOD的治疗药物[36]。同时，由于在儿童SOS/VOD发病过程中，血栓调节蛋白(thrombomodulin，TM)，血管性假性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)，AT-Ⅲ等物质水平下降，故对SOS/VOD患儿进行上述物质的补充治疗，可取得一定疗效[37]。但是，上述治疗方法仍缺乏多中心的随机对照临床研究，其具体疗效及安全性，仍需进一步研究证实。
儿童SOS/VOD是HSCT后较为少见但是重症发生率较高的并发症。在近几十年的研究基础上确立的新诊断标准与严重程度分级标准，为儿童SOS/VOD的预防、诊断和治疗提供理论依据。目前，该病发病机制尚未完全明确，可能与肝腺泡Ⅲ带的肝窦内皮细胞和肝细胞损伤有关，仍需进一步研究发现更多血清学及分子标志物，为儿童SOS/VOD的早期诊断及预后评估，以及分子靶向治疗提供理论基础。国外研究广泛证实，以去纤苷为代表的药物治疗已在成年人SOS/VOD的治疗及预防中取得较好疗效，有待引进至国内进一步行临床试验，以为我国SOS/VOD患儿提供更多治疗选择。
所有作者均声明不存在利益冲突
