浆细胞性白血病(plasma cell leukemia，PCL)是一种罕见且侵袭性强的恶性浆细胞肿瘤。Kyle等^[1]于1974年将PCL定义为患者外周血浆细胞比例>20%，并且浆细胞绝对计数>2×10⁹/L时。然而，目前研究发现，外周血浆细胞绝对计数≤2×10⁹/L时，其同样具有侵袭性。因此，有研究者认为，国际骨髓瘤工作小组(International Myeloma Working Group，IMWG)未来可能将PCL重新定义为外周血浆细胞比例>5%，或者浆细胞绝对计数>0.5×10⁹/L^[2]。PCL分为原发性PCL(primary PCL，pPCL)和继发性PCL(secondary PCL，sPCL)，其中pPCL占60%^[3]。PCL患者通常预后较差，总体生存(overall survival，OS)期仅为6～11个月，而确诊后1个月内病死率较高^[3]。PCL患者外周血浆细胞比例并不能反映其病情严重程度。PCL最重要的预后因素是患者的治疗反应，其中，对初始治疗耐药的PCL患者预后最差^[4]。PCL其他预后不良危险因素包括低蛋白血症、高钙血症^[5]，以及亚二倍体、13号染色体单体、复杂核型、N-ras基因突变、K-ras基因突变和P53基因突变等细胞遗传学因素^[6]。

目前，PCL尚无标准治疗方案，通常采用多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的传统化疗方案治疗，但是PCL患者对传统化疗方案疗效不佳，预后较差。其中，pPCL患者通常对传统化疗方案具有较高的治疗反应，但是易复发，而大多数sPCL患者继发于MM，系MM的晚期表现之一，其对治疗的总体反应率(overall response rate，ORR)通常<50%^[7]。自2006年以来，随着PCL新治疗方法的不断出现，PCL患者的生存率已有显著改善^[8]。PCL的新治疗方法主要包括：自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT)，异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)，以来那度胺为代表的免疫调节剂(immunomodulatory drugs，IMiD)，以硼替佐米为代表的蛋白酶体抑制剂(protease inhibitor，PI)，分子靶向治疗药物，以及嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T)免疫治疗。笔者通过对传统化疗方案治疗PCL的现状，以及上述PCL新治疗方法的研究进展进行阐述，以期为改善PCL患者的生存和预后提供依据。

既往PCL的治疗通常以传统化疗方案为主，包括烷化剂＋糖皮质激素、VAD(长春新碱＋多柔比星＋地塞米松)方案、VCMP(长春新碱＋卡莫西汀＋美法仑＋泼尼松)方案、VBAP(长春新碱＋卡莫西汀＋多柔比星＋泼尼松)方案等^[9]。PCL患者对上述化疗方案反应不佳，预后较差。

Dimopoulos等^[10]的一项早期研究(1994年)，纳入750例新诊断的MM患者，其中包含27例PCL患者，并对其采用MM传统化疗方案(VAD方案或烷化剂＋糖皮质激素等)进行治疗，结果显示，PCL患者的反应率为37%(10/27)，其中6%患者达到完全缓解(complete remission，CR)。除少数病例报告外，烷化剂在PCL治疗中并未显示出显著效果。Noel和Kyle ^[11](1987年)对15例接受美法仑治疗的pPCL患者的研究结果显示，其中位OS期为8.7个月。Bernasconi等^[12](1989年)亦对15例PCL患者进行研究，其中8例为pPCL患者，7例为sPCL患者，上述患者均接受传统化疗方案(环磷酰胺＋长春新碱＋烷化剂＋多柔比星或美法仑等)治疗，结果显示，pPCL和sPCL患者的中位OS期分别为10和5个月。此外，由于大多数sPCL继发于MM，其在MM阶段已接受过传统化疗方案治疗，当MM进展至sPCL时，该类患者通常已经对传统化疗方案产生耐药性。因此，无论是pPCL还是sPCL患者，传统化疗方案均不能有效改善其预后。

Auto-HSCT的临床推广，不仅改善MM患者的预后，也提高PCL患者的生存和预后。一项欧洲大型回顾性分析结果显示，272例PCL患者接受auto-HSCT后，中位OS期为25.7个月^[13]。Musto等^[14]进行的一项前瞻性临床试验纳入23例新诊断PCL患者，对其先以来那度胺联合地塞米松化疗，4个化疗周期后评估患者是否适合进行auto-HSCT，对不适合移植者继续原方案化疗至少8个周期，结果显示，接受4个周期来那度胺联合地塞米松化疗后进行auto-HSCT者(n＝9)的无进展生存(progression-free survival，PFS)和OS期均为27个月，而不适合移植者(n＝15)的PFS和OS期分别为2和12个月。这表明，auto-HSCT能够延长PCL患者的PFS和OS期。

即使在新药时代，auto-HSCT对于改善pPCL患者的PFS和OS仍具有重要作用。一项单中心回顾性研究评估PI或IMiD联合auto-HSCT治疗pPCL患者的疗效，纳入23例在auto-HSCT前接受过PI或IMiD治疗的pPCL患者，其中74%(17/23)患者在诊断时存在高危细胞遗传学异常，结果显示，23例患者对PI或IMiD诱导治疗的ORR为65%，获得非常好的部分缓解(very good partial remission，VGPR)及以上疗效者比例为43%(10/23)；患者接受auto-HSCT后，ORR为74%(17/23)，获得VGPR及以上疗效者比例为47%(11/23)；中位随访18.1个月时，中位PFS和OS期分别为5.5和18.1个月^[15]。Jurczyszyn等^[16]进行的回顾性研究纳入117例pPCL患者，其中98例患者接受以PI或IMiD为基础的新药单独或联合化疗，结果提示，早期接受auto-HSCT者(n＝55)的中位OS期约为未接受auto-HSCT者(n＝62)的3倍(35个月比13个月，P<0.001)。Mina等^[17]纳入38例pPCL患者进行回顾性研究，所有患者均接受以硼替佐米为基础的诱导化疗，其中92%患者接受PI(硼替佐米)和IMiD(沙利度胺或来那度胺)双药联合治疗，74%患者接受auto-HSCT，结果显示，接受auto-HSCT患者(n＝28)较未接受auto-HSCT者(n＝10)的PFS期显著延长(25个月比6个月，P＝0.004)^[17]。上述结果提示，使用PI和(或)IMiD联合auto-HSCT的治疗方案，对延长pPCL患者PFS和OS期有益。

一项多中心回顾性研究提示，auto-HSCT对sPCL患者的生存亦有一定益处^[18]。该研究纳入101例sPCL患者，其中72例患者接受治疗，结果显示，接受auto-HSCT者(n＝14)的ORR为93%，显著高于未接受auto-HSCT者(n＝58)的36%(P<0.001)^[18]。值得注意的是，适合接受auto-HSCT的PCL患者通常相对比较年轻，身体健康状况较好，而这亦可能是接受auto-HSCT的PCL患者预后相对较好的原因之一。

Mahindra等^[19]对147例pPCL患者在诊断后18个月内接受auto-HSCT或allo-HSCT的治疗结果进行比较，结果显示，auto-HSCT组(n＝97)和allo-HSCT组(n＝50)患者3年PFS率分别为34%(95%CI：23%～46%)和20%(95%CI：10%～34%)，3年OS率分别为64%(95%CI：52%～75%)和39%(95%CI：26%～54%)，3年累积复发率分别为61%(95%CI：48%～72%)和38%(95%CI：25%～53%)，3年非复发死亡率(non relapse mortality，NRM)分别为5%(95%CI：1%～11%)和41%(95%CI：28%～56%)。上述研究结果表明，与auto-HSCT相比，虽然allo-HSCT治疗PCL患者的累计复发率显著降低，但是其PFS和OS率无明显改善，甚至造成NRM显著增高。

一项前瞻性临床试验纳入40例新诊断pPCL患者，对其进行以硼替佐米为基础的化疗联合造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)疗效的研究，先对研究对象进行4个交替周期PAD(硼替佐米＋多柔比星＋地塞米松)方案和VCD(硼替佐米＋环磷酰胺＋地塞米松)方案诱导化疗，对诱导化疗有反应者即进行auto-HSCT，并且在接受auto-HSCT 3个月后，根据患者病情选择进行allo-HSCT或第二次auto-HSCT^[20]。该研究结果显示，中位随访28.7个月后，接受1次auto-HSCT者(n＝26)与未接受移植者(n＝14)的中位OS期分别为36.3和10.5个月，这可证实auto-HSCT在pPCL治疗中的作用。但是进一步分析接受2次HSCT患者的生存数据发现，接受auto-HSCT后行allo-HSCT患者(n＝17)的中位OS和PFS期分别为36.3和17.9个月，而接受2次auto-HSCT患者(n＝7)的中位OS和PFS期均>40个月。该结果表明，auto-HSCT治疗pPCL患者的临床效果优于allo-HSCT。

然而，一项纳入7例pPCL患者的研究结果显示，美法仑、全身放疗与allo-HSCT联合应用，可使患者获得长期生存，其中5例移植成功者的PFS和OS期分别为49.9和49.9个月、47.3和47.3个月、13.2和28.6个月、10.2和10.2个月、6.7和6.7个月，并且无一例患者发生严重不良反应，治疗相关死亡率(treatment-related mortality，TRM)为29%(2/7)^[21]。该结果提示，allo-HSCT在pPCL治疗中的作用仍值得进一步探索。

Nakaya等^[22]对26例pPCL患者的研究结果显示，auto-HSCT组(n＝6)患者OS期为40个月，allo-HSCT组(n＝2)为55个月，接受2种HSCT组(n＝2)为61个月，而未进行HSCT组(n＝16)的OS期仅为28个月。虽然由于该研究纳入样本量有限，其结果可能存在一定误差，但是allo-HSCT在pPCL治疗中的作用仍较为肯定。

目前，allo-HSCT主要应用于pPCL的治疗，而其在sPCL方面的应用暂时缺乏临床数据，这可能与sPCL患者一般情况较差，不适合接受allo-HSCT有关。allo-HSCT是一种有潜力治愈pPCL的手段，患者接受allo-HSCT后复发率较低，但是由于其NRM较高，使得这一治疗方案的临床应用受到一定阻碍。因此，进一步临床试验探索有效预防及减低NRM的措施，可能为allo-HSCT治疗PCL患者带来新进展，使PCL患者临床获益。

IMiD具有抗肿瘤、免疫调节和抗血管生成等多种作用，其杀伤肿瘤作用通过多种机制实现，包括减少细胞因子和生长因子生成、激活抑癌基因、诱导细胞凋亡等^[23]。第1代IMiD沙利度胺对PCL的临床疗效欠佳，并且其可能导致严重的心、肺不良反应^[24]。第2代IMiD来那度胺的化学结构与沙利度胺相似，但其对PCL的疗效优于沙利度胺，并且对脏器的不良反应亦较低。Musto等^[14]采用auto-HSCT及Rd(来那度胺＋低剂量地塞米松)方案对pPCL疗效的前瞻性临床试验，共计纳入23例初治pPCL患者，结果显示，完成4个疗程Rd方案治疗的15例患者中，ORR为93.3%(14/15)，其中60%(9/15)患者达到VGPR或CR。

第3代IMiD泊马度胺在难治性MM中具有良好疗效。Mele等^[25]对1例在MM阶段先后接受来那度胺＋地塞米松、硼替佐米＋美法仑＋泼尼松、苯达莫司汀＋地塞米松＋来那度胺、硼替佐米＋多柔比星＋地塞米松方案治疗后效果不佳，病情进展至sPCL的患者，采用泊马度胺＋地塞米松治疗，结果显示，该患者获得部分缓解(partial remission，PR)，并且在诊断sPCL后6个月持续以泊马度胺＋地塞米松方案治疗，该患者OS期>6个月，治疗期间未发生严重不良反应。

蛋白酶体存在于所有真核细胞，能够降解蛋白质、影响细胞增殖和DNA修复。PI能使蛋白错误折叠而诱导未折叠蛋白应激反应，抑制核因子-κB，从而诱导细胞周期停滞和细胞凋亡^[26]。第1代PI硼替佐米的主要作用机制是可逆性抑制26S蛋白酶体的糜蛋白酶活性。Musto等^[27]采用硼替佐米治疗12例PCL患者的回顾性研究结果显示，其ORR为92%(11/12)，其中，5例患者获得PR，4例获得VGPR，2例获得CR。这提示，硼替佐米是治疗PCL的有效药物。D′Arena等^[28]进行的一项多中心回顾性研究纳入29例新诊断pPCL患者，其均接受含硼替佐米的联合疗法，结果显示，其ORR为79%，38%(11/29)患者获得VGPR或CR。这提示，硼替佐米对pPCL的治疗反应率较高。一项对42例PCL患者中位随访时间为51个月的研究结果显示，接受以硼替佐米为基础化疗(n＝29)患者的ORR和中位OS期分别为69.0%(20/29)和13个月，均显著优于接受传统化疗者(n＝13)的30.8%(4/13)和2个月(P<0.05)；患者对硼替佐米的治疗反应是评价PCL患者预后的重要独立保护因素(P＝0.004)^[29]。Royer等^[20]进行一项前瞻性Ⅱ期临床试验，共计纳入40例新诊断pPCL患者，观察以硼替佐米为基础的诱导化疗方案后联合HSCT对pPCL患者的疗效，结果显示，诱导化疗方案的ORR为69%(27/40)，获得VGPR及以上疗效者比例为36%(14/40)，其中有10%(4/40)患者获得CR；26例接受HSCT患者的中位OS期为36.3个月。对该项前瞻性研究的整体分析结果显示，最佳疗效达到VGPR及以上疗效者比例为59%(23/40)；患者中位PFS和OS期分别为15.1和36.3个月。总体而言，pPCL患者对以硼替佐米为基础的诱导化疗有效率高，而联合HSCT对延长pPCL患者的生存期有益。

最近一项回顾性研究探讨mCBDA(大剂量环磷酰胺＋硼替佐米＋多柔比星＋地塞米松)方案治疗MM和PCL患者的疗效，共计纳入140例血液系统恶性肿瘤患者，其中复发/难治性MM(relapsed/refractory MM，RRMM)患者为116例，PCL患者为11例，新诊断MM患者为13例，接受1～2个周期的mCBDA方案治疗患者为120例(86%，120/140)，其余20例接受≥3个周期mCBDA方案治疗^[30]。中位随访25.1个月的研究结果显示，RRMM、PCL、新诊断MM患者的ORR分别为85%、100%、100%，其中获得VGPR及以上疗效者比例分别为25%、30%、46%；三者中位PFS期分别是4.63、7.56、19.61个月，中位OS期分别为13.96、16.06、35.41个月；3年PFS率分别为4%、9%、28%，3年OS率分别为21%、9%、48%；TRM分别为0、9%、8%；使用mCBDA作为auto-HSCT的桥接治疗的RRMM患者的中位PFS期(11.48个月，95%CI：7.52～15.9个月)显著长于未使用mCBDA者(3.19个月，95%CI：2.4～3.75个月)^[30]。虽然该结果中，mCBDA方案治疗RRMM、PCL、新诊断MM患者的ORR均较高，但是PFS和OS期相对较短，而且TRM相对较高，因此不建议PCL患者连续使用该方案超过2～3个周期，而应将mCBDA方案仅作为PCL患者接受HSCT或者其他新治疗方案前的桥接方案之一，以降低患者肿瘤负荷及早期病死率。

第2代PI伊沙佐米，是首个口服PI，可优先结合20S蛋白酶体的糜蛋白酶，并且能可逆性抑制其活性。伊沙佐米与来那度胺、地塞米松联合用于治疗RRMM已取得显著效果，目前采用伊沙佐米、泊马度胺和地塞米松联合治疗sPCL的临床研究(NCT02547662)正在进行中^[31]。另一种第2代PI卡非佐米，通过不可逆性抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶，发挥抗肿瘤细胞增殖和促进凋亡的作用。该药物目前主要用于MM的治疗。一项使用卡非佐米联合非那昔布治疗PCL或RRMM患者的疗效的Ⅰ期临床试验(NCT01372540)和一项使用卡非佐米联合来那度胺治疗pPCL患者的多中心Ⅱ期临床试验(NTR5350)均正在进行中。

IMiD及PI单独治疗pPCL患者，具有较好疗效，而二者联合使用的RVD(来那度胺＋硼替佐米＋地塞米松)方案治疗sPCL患者亦有一定效果。sPCL是一种侵袭性很强的晚期肿瘤，通常对多种化疗药物具有耐药性，有研究纳入9例接受RVD方案化疗的sPCL患者，中位治疗周期为3个，研究结果显示，44.4%(4/9)患者对RVD化疗方案产生反应并达到PR及以上疗效，其中1例患者达CR，2例患者达VGPR，1例患者达PR；中位PFS和OS期分别为5.23和5.13个月；对化疗产生反应者(n＝4)较对化疗无反应者(n＝5)的中位PFS期(11.67个月比1.57个月，P＝0.004 9)及中位OS期(7.93个月比2.93个月，P＝0.047 2)均明显延长^[32]。虽然随着IMiD和PI等新药的广泛使用，sPCL患者的治疗有效率和生存率均得到显著提高，但是与MM相比，sPCL患者的临床获益仍相对较小，总体预后仍然较差。因此，新作用机制的药物和治疗方法的开发和使用迫在眉睫。

细胞凋亡通路由B细胞淋巴瘤白血病(B-cell lymphoma/leukemia，BCL)-2，BCL-XL，BCL-W，髓细胞白血病(myeloid cell leukemia，MCL)-1等抗凋亡蛋白和BCL-2关联X蛋白(BCL-2 associated X，BAX)，BCL-2拮抗/杀伤因子(BCL-2 homologous antago-nist/killer，BAK)，BCL-2相互作用的细胞凋亡调节因子(BCL-2 interacting mediator of cell death, Bim)，BH3结构域凋亡激动剂(BH3 interacting domain death agonist，BID)，NOXA等促凋亡蛋白进行平衡调节。BCL-2抑制剂以抗凋亡蛋白BCL-2为靶点，诱导肿瘤细胞死亡。PCL患者通常伴有t(11；14)，而研究表明，无论是在体内还是体外，伴有t(11；14)的浆细胞亚群高表达BCL-2，因此PCL可能对BCL-2抑制剂敏感^[33]。

有研究纳入1例伴有t(11；14)的pPCL患者，其先后接受卡非佐米＋来那度胺＋地塞米松、硼替佐米＋地塞米松＋沙利度胺＋顺铂＋多柔比星＋环磷酰胺＋依托泊苷、美法仑＋auto-HSCT治疗，短暂反应后复发，采用CD38单克隆抗体＋多柔比星＋环磷酰胺＋地塞米松进行挽救治疗，效果仍欠佳，故在该挽救方案基础上加用BCL-2抑制剂治疗3个周期后，该患者骨髓活组织检查结果显示，无任何克隆浆细胞的形态学或免疫表型证据^[2]。该结果提示，对于难治性pPCL患者，即使在多线药物治疗复发耐药情况下，采用基于BCL-2抑制剂的联合方案治疗，仍能够诱导具有t(11；14)的pPCL患者产生非常明显的治疗反应。另一例伴有t(11；14)复发性pPCL患者，单独使用BCL-2抑制剂治疗，也取得很好的疗效^[33]。该例患者诊断为pPCL后接受2个疗程的硼替佐米＋地塞米松和2个疗程的大剂量环磷酰胺＋长春新碱＋多柔比星＋地塞米松诱导化疗，再进行auto-HSCT，患者达到VGPR，血清游离轻链(free light chain，FLC)比值正常；接受auto-HSCT后6个月，病情复发，血清λ型FLC比值升高、肾功能恶化，血清肌酐水平迅速升高，骨髓活组织检查结果示2%浆细胞浸润，PET/CT检查结果提示病情明显进展；该患者接受BCL-2抑制剂单药化疗1个疗程后，FLC比值恢复至正常参考值范围，化疗9个疗程后，骨髓微小残留病检测结果呈阴性，同时PET/CT检查结果显示病理改变消失^[33]。这提示，对伴有t(11；14)的pPCL患者，BCL-2抑制剂是一种有潜力的新治疗选择。

目前普遍认为，CD38糖蛋白是对PCL各个阶段恶性浆细胞均有效的治疗靶点。达雷妥尤单抗是一种抗CD38抗体，对RRMM表现出令人瞩目的疗效^[34]。因此，达雷妥尤单抗等CD38抗体未来可能成为PCL相关研究的热点。目前已有一项研究达雷妥尤单抗联合硼替佐米、地塞米松、多柔比星和来那度胺治疗PCL疗效的Ⅰ期临床试验(NCT03591744)正在进行中。

CAR-T免疫疗法是利用基因工程的方法，将识别目标抗原的单链抗体与铰链区、跨膜基序和T细胞的活化基序等结合为一体，利用该融合基因修饰T细胞，使其既能特异性识别并结合肿瘤抗原，又具备T细胞自我更新和杀伤能力，可不受肿瘤局部微环境免疫抑制、以非主要组织相容性复合物限制性的方式特异性杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。目前，CAR-T免疫疗法在RRMM(包括髓外浸润性MM)患者的治疗中显示出良好效果^[35,36]，虽然目前尚无其在PCL中应用的相关报道，但是鉴于上述2种疾病具有一定相似性，CAR-T免疫疗法有望成为PCL的有效治疗手段之一。

PCL是一种罕见且侵袭性强的浆细胞恶性肿瘤，该病患者早期病死率高，预后很差，并且目前尚无标准治疗方案。PCL治疗仍以MM的传统化疗方案为主。PCL患者对传统化疗方案受益有限，大多数sPCL患者对传统化疗反应极差。HSCT的应用可在一定程度上改善PCL患者预后，但是auto-HSCT的复发风险及allo-HSCT的非复发死亡风险仍然威胁PCL患者的长期生存。随着PI和IMiD等新药应用于PCL治疗，PCL患者预后有一定改善，而将新药诱导治疗与HSCT相结合，可能使PCL患者临床获益。因此，对于符合HSCT条件的患者，应尽早进行以PI/IMiD为基础的诱导化疗联合HSCT。其中，对有合适供体、年龄<50岁者，建议行清髓性预处理allo-HSCT，有合适供体而年龄≥50岁者建议行auto-HSCT后，再行减低剂量预处理的allo-HSCT；对无合适供体者，建议行双次auto-HSCT；对年龄较大、不符合HSCT条件者，可以选择以硼替佐米为基础的联合化疗^[37]。此外，正在研制中的新药对PCL的疗效，仍有待进一步临床试验结果证实。