巨细胞病毒(CMV)感染是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后的常见并发症。allo-HSCT后CMV感染患者的主要临床表现为肺部感染，胃、肠道炎症，脑炎，肝炎，视网膜炎及无症状CMV血症等。CMV感染还可影响患者的免疫功能，增加细菌、真菌等病原菌感染风险，以及移植物抗宿主病(GVHD)和骨髓衰竭的发生风险。近年来，由于对allo-HSCT后患者预防性使用抗病毒药物，其CMV感染发生率有所下降。然而，多药耐药的出现及复发/难治性CMV感染，仍然严重影响allo-HSCT患者预后。笔者拟就allo-HSCT后CMV感染的危险因素、检测与诊断方法、预防及治疗等方面进行阐述，旨在为allo-HSCT后CMV感染的防治提供新思路。
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异基因造血干细胞移植(allogenic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)是目前治疗多种血液系统疾病的重要手段，被广泛应用于急性白血病、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血等疾病的治疗。巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)是一种疱疹病毒科DNA病毒，在健康人群中通常呈隐性感染，血清学阳性率为30%～97%[1]。机体免疫功能下降时，隐性感染者体内的CMV被激活，则其隐性感染可转化为显性感染。CMV感染是allo-HSCT后最常见的感染并发症，发生率为30%～70%[2]，患者临床表现包括肺部感染，胃、肠道炎症，脑炎，肝炎，视网膜炎及无症状CMV血症等，其中CMV肺部感染最为严重，患者病死率>50%[3]。CMV感染还可影响患者的免疫功能，增加细菌、真菌等病原菌感染，以及移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)和骨髓衰竭的发生风险[3]。近年来，由于对患者于allo-HSCT后预防性应用抗病毒药物，使其移植后CMV感染发生率有所下降，侵袭性CMV终末器官疾病发生率从30%下降至5%[4]。然而，多药耐药的发生，以及复发/难治性CMV感染仍然严重影响allo-HSCT患者的预后，是该疗法亟待解决的问题。笔者拟对allo-HSCT后CMV感染的危险因素、检测及诊断方法、预防及治疗等方面的研究进展进行阐述，旨在为allo-HSCT后CMV感染的防治提供新思路。
接受allo-HSCT前供者及患者CMV血清学呈阳性，即血清CMV免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G呈阳性是allo-HSCT后CMV感染的重要危险因素之一。文献报道，30%～80% CMV血清学呈阳性患者于allo-HSCT后发生CMV血症，对于CMV血清学呈阴性患者，其接受CMV血清学呈阳性供者allo-HSCT后CMV感染率较高，而接受CMV血清学呈阴性供者移植者感染率较低[5,6,7]。Kalra等[7]研究发现，于allo-HSCT前，对CMV血清学呈阳性患者应用抗胸腺细胞球蛋白(anti-thymocyte globulin，ATG)，其接受CMV血清学呈阴性供者移植后生存率，显著低于接受CMV血清学呈阳性供者移植者(HR＝1.59，95%CI：1.22～2.07，P＝0.001)；而对于CMV血清学呈阴性患者，供者不同CMV血清学状态对于患者预后并无显著影响(HR＝1.09，95%CI：0.75～1.57，P＝0.632)。上述研究结果提示，是否应用ATG，供者、患者CMV血清学状态对于患者预后的影响不同。此外，与接受非清髓性预处理方案患者相比，接受清髓性预处理方案者的allo-HSCT后CMV感染发生率较高，这可能与清髓性预处理方案中全身照射(total body irradiation，TBI)有关。与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)相合同胞供者allo-HSCT相比，接受脐血移植(umbilical cord blood transplantation，UCBT)及单倍体相合造血干细胞移植(haploidentical hematopoietic stem cell transplantation，haplo-HSCT)者的移植后CMV感染发生率亦较高，这可能与GVHD预防方案中应用大量免疫抑制剂有关[6]。allo-HSCT后患者发生CMV感染的其他危险因素包括GVHD、应用大剂量糖皮质激素及免疫抑制剂，以及去T细胞allo-HSCT等[6]。此外，CMV特异性免疫功能重建不良，亦为导致allo-HSCT后患者CMV感染的重要因素。因此，allo-HSCT前应尽量避免选择高危供者，并且对CMV感染高危患者应予以重视。
目前，临床常用的CMV检测方法包括CMV-DNA检测和CMV磷蛋白65(pp65)抗原检测。CMV-DNA检测是诊断CMV感染最为常用的方法，可用于检测不同的标本，包括血液(全血和血浆)、体液(脑脊液和尿液)、组织标本(脑组织、结肠组织)及分泌物(支气管灌洗液)等。CMV pp65抗原检测亦为临床常用的诊断CMV感染方法，但是其敏感度不及CMV-DNA检测。其他CMV感染检查方法包括：病理活组织检查、病毒培养及血清学检测等。根据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)定量国际标准，CMV-DNA检测的国际标准单位为IU/mL[8]，可使用标准化、商业化的试剂盒进行CMV载量定量及定性分析。研究结果表明，接受造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)患者外周血标本CMV-DNA水平>500 IU/mL时，其移植后1年全因死亡率大幅增加，CMV-DNA水平≥250 IU/mL者移植后60 d内死亡风险较CMV-DNA水平<250 IU/mL者增加(HR＝18.1，95%CI：8.8～37.4)[4]。然而，值得注意的是，根据患者外周血CMV载量低，并不能完全排除CMV感染，外周血和受累组织的CMV载量可能存在不相符的现象[9,10,11]，尤其在发生CMV肠炎时。因此，对于高度怀疑CMV终末器官疾病的患者，若其外周血CMV检测结果呈阴性，应积极行活组织检查或者分泌物CMV检测，包括CMV包涵体检测及CMV免疫组织化学染色等，以确定其是否发生CMV感染。此外，对于支气管灌洗液中检出CMV-DNA的患者，尚不能诊断为CMV肺部感染，支气管灌洗液中的CMV-DNA可能是由于CMV脱落(CMV shedding)或者来源于血液CMV-DNA污染。Boeckh等[9]认为，支气管灌洗液CMV-DNA水平为500 IU/mL，可作为CMV脱落与CMV肺部感染的临界值，若CMV-DNA水平>500 IU/mL，则可认为患者发生CMV肺部感染，而非CMV脱落。
对CMV终末器官疾病的诊断，需同时具备相关终末器官临床表现及活组织检查CMV感染证据。CMV肺部感染曾是最常见的CMV终末器官疾病。然而近年来，CMV肠炎发生率逐渐上升，并受到相关领域研究者的关注[4,11]。CMV肠炎与肠GVHD临床表现相似，均表现为腹泻、腹痛、便血等，并且二者可同时发生。然而，二者治疗方案甚为不同，对于CMV肠炎患者，若给予抗GVHD免疫抑制治疗，则会加重其CMV感染，因此需注意鉴别[12,13]。CMV肠炎的诊断标准为肠镜病理活组织检查(包括CMV包涵体检测及免疫组织化学)或者肠道脱落黏膜组织CMV检测结果呈阳性。Mavropoulou等[13]研究发现，以肠组织CMV-DNA水平>250 copies/mg为临界值，诊断CMV肠炎的敏感度为92%。GVHD是患者发生CMV肠炎的危险因素，这可能与GVHD后肠黏膜屏障的破坏及免疫抑制剂的应用有关[11,14,15]。Bhutani等[11]研究发现，252例肠道GVHD患者中，31例发生CMV肠炎。国内一项研究结果显示，80例Ⅲ/Ⅳ度GVHD患者的CMV肠炎发生率为22.5%(18/80)。CMV肠炎通常发生在肠道急性GVHD(acute GVHD，aGVHD)治疗后，主要临床表现为接受肠道aGVHD治疗后，CMV肠炎相关症状不缓解甚至加重，此时需及时进行肠镜病理活组织检查及肠道脱落黏膜组织CMV检测，以判断患者是否合并CMV肠炎[15]。出血性膀胱炎(hemorrhagic cystitis，HC)是allo-HSCT后常见并发症，晚期HC通常与感染有关。近年来，有研究结果表明，移植后晚期HC可能与CMV感染有关[16,17]。因此，晚期HC患者除进行常规病毒检测外，还应积极行CMV相关检测，包括外周血、尿液CMV-DNA检测及膀胱活组织检查。CMV脑炎发生率低，但患者预后差，临床表现多样，可表现为发热、头痛、意识改变、癫痫等。MRI检查结果提示患者存在CMV脑炎可能时，需进一步行脑脊液或者脑活组织CMV检测，以明确诊断[18,19]。综上所述，对于临床高度怀疑的CMV感染患者，除进行常规检查之外，还需结合活组织检查等手段进行诊断。
CMV特异性免疫功能重建不全是allo-HSCT后CMV激活及感染的重要原因之一。因此，在常规实验室检查的基础上，增加CMV特异性免疫功能检测，可以更好地进行CMV感染危险度分层[20]。常用的CMV特异性免疫功能检测是通过检测患者的γ干扰素或者其他细胞因子水平，评估CMV特异性T细胞的功能，包括Quantiferon-CMV试验、酶联免疫吸附斑点试验(T-Track CMV及T-SPOT CMV)[5,21]。其他检测方法包括细胞内细胞因子染色及四聚体结合试验等[21,22]。近期一系列研究结果显示，allo-HSCT后CMV特异性免疫功能检测可以准确反映患者CMV负荷，从而预测CMV早期激活、CMV感染复发，缩短抗病毒药物应用时间[6,22,23]。Yong等[5]认为可将外周血γ干扰素水平(0.1 IU/mL)作为CMV特异性免疫功能重建的临界值。此外，有研究结果表明，外周血中γ干扰素水平>8.9 IU/mL可保护机体免于发生高水平CMV血症(CMV DNA水平>5 000 IU/mL)[21]。此外，Liu等[24]发现，移植后30 d CMV特异性中心记忆T细胞(central memory T cell，Tcm)数量与CMV特异性免疫功能重建有关，并且Tcm数量≥0.032/μL的患者，移植后难治/复发性CMV感染率显著低于未达该标准者[13.2%(7/53)比68.5%(37/54)，P<0.001]。Yang等[25]研究结果表明，allo-HSCT前患者胸腺功能正常与否与移植后CMV血症发生有关。移植前信号结合T细胞受体删除DNA环(signal joint T-cell receptor excision DNA circle，sjTREC)和CD31＋新近胸腺迁出细胞(recent thymic emigrants，RTE)数量低的患者，其CMV血症发生率高。Camargo等[26]通过体外CMV pp65抗原刺激的方法发现，移植后患者CMV感染发生风险与CD8＋ T细胞数量无关，而与其CMV特异性免疫功能有关。与非保护性CD8＋ T细胞，即白细胞介素(interleukin，IL)-2-，γ干扰素＋，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α-，巨噬细胞炎症蛋白(macrophage inflammatory protein，MIP)-1β＋ T细胞数量低的allo-HSCT患者相比，非保护性CD8＋ T细胞数量高者的CMV感染率较高(5%比35%，P＝0.02)；与保护性CD8＋ T细胞(IL-2＋，γ干扰素＋，TNF-α＋，MIP-1β＋)数量高的allo-HSCT患者相比，保护性CD8＋ T细胞数量低者的CMV感染发生率亦较高(12%比40%，P＝0.05)。此外，若allo-HSCT患者同时存在高数量非保护性CD8＋ T细胞与低数量保护性CD8＋ T细胞，则其CMV感染风险极高(P<0.001)，并且这些效应与是否应用激素及去T细胞处理无关。研究结果显示，allo-HSCT后淋巴细胞曲线下面积(lymphocyte area under the curve)可以预测患者CMV特异性免疫功能，患者移植后0～30 d淋巴细胞曲线下面积越大，其CMV血症发生率越低(P＝0.04)[27]。除细胞免疫外，体液免疫在allo-HSCT后CMV感染中同样发挥作用。一项单中心研究结果显示，移植后CMV激活的患者中，与CD16＋ CD57-自然杀伤(natural killer，NK)细胞亚群数量低的患者相比，CD16＋CD57-NK细胞亚群数量高者可获得较高的总体生存(overall survival，OS)率(69.1%比26.7%，P<0.001)，较低的非复发死亡率(nonrelapse mortality，NRM)(11.4%比34.8%，P＝0.045)和累积复发(cumulative incidence of relapse，CIR)率(26.4%比48.8%，P＝0.011)[28]。在患者机体细胞免疫应答发生前，供者来源的高水平CMV IgG(>100 IU/mL)可以阻断CMV激活[29]。目前，免疫监测多在患者接受allo-HSCT后早期(allo-HSCT后≤100 d)，即免疫抑制最严重的阶段进行。然而，allo-HSCT后>100 d CMV特异性免疫功能重建不健全者，更可能出现CMV感染[6]。这提示，CMV特异性免疫功能检测时间可能需要延长。因而，对于allo-HSCT后CMV感染，何时进行CMV特异性免疫功能检测、如何评估其临床作用仍需进一步研究。
目前，不同移植中心对allo-HSCT后CMV感染的防治方案不尽相同，通常采用普遍性预防(universal prophylaxis)或者抢先治疗(pre-emptive therapy)策略。目前由于抗病毒药物的不良反应，在严格的CMV-DNA检测和免疫功能监测下，多采用抢先治疗策略。Chen等[30]纳入1981—2017年的19项相关临床研究进行Meta分析发现，预防性抗病毒治疗可以显著减少患者allo-HSCT后CMV感染(OR＝0.49，95%CI：0.42～0.58, P< 0.000 01)及CMV病(OR＝0.56，95%CI：0.40～0.80，P＝0.001)的发生风险，然而除一项Ⅲ期letermovir临床试验[31]以外，抢先治疗策略并不能降低allo-HSCT患者全因死亡率。目前多数学者认为，对于CMV感染风险较高的患者，普遍性预防策略通常利大于弊。然而，哪类患者更能从普遍性预防策略中获益，仍需进一步的研究验证。
更昔洛韦和缬更昔洛韦仍是目前抗CMV治疗的一线药物[2,20]，其最常见的不良反应是骨髓抑制，发生率为20%～50%；并且长期使用易发生耐药[4,32]。膦甲酸钠为抗CMV二线治疗药物，其疗效与更昔洛韦接近，但由于易引起患者肾不良反应(发生率约为50%)及电解质紊乱[33]等不良反应，目前仅用于更昔洛韦耐药(UL-97基因突变)或者不耐受(尤其是骨髓抑制)患者的CMV感染治疗，使用期间须严密监测患者肾功能。西多福韦为抗CMV三线治疗药物，主要用于UL-97和(或)UL-54基因突变型，并且更昔洛韦耐药患者的CMV感染治疗。西多福韦是一种广谱抗病毒药物，主要不良反应为肾不良反应，发生率约为26%[34]。更昔洛韦、膦甲酸钠、西多福韦可发生交叉耐药，这可能与UL-54基因突变有关[32,35]。目前，传统治疗药物由于不良反应及耐药问题，不能满足临床需要，亟需抗CMV感染新药及新的治疗手段。
近年来，随着多项大样本临床试验的开展，新型抗CMV药物取得较大进展，其中主要药物包括letermovir、maribavir和brincidofovir。这3种药物给药途径、作用机制、抗病毒谱，以及主要不良反应的比较，见表1。
3种新型抗病毒药物特点的比较
3种新型抗病毒药物特点的比较
| 药物名称 | 给药途径 | 作用机制 | 抗病毒谱 | 主要不良反应 |
|---|---|---|---|---|
| letermovir | 口服或者静脉滴注 | 抑制CMV末端蛋白酶UL56亚基 | CMV | 胃、肠道反应(腹泻、恶心、呕吐) |
| maribavir | 口服 | 抑制CMV、EBV蛋白酶UL97 | CMV、EBV | 胃、肠道反应(腹泻、恶心、呕吐)，味觉障碍，鼻咽炎 |
| brincidofovir | 口服 | 抑制病毒DNA聚合酶UL54 | 广谱(CMV、EBV、HSV、腺病毒等) | 胃、肠道反应(腹泻，仅发生在治疗剂量为200 mg/次×2次/周时) |
注：CMV为巨细胞病毒，EBV为EB病毒，HSV为单纯疱疹病毒
Letermovir是一种特异性抗CMV药物，通过作用于CMV末端酶及病毒复制晚期的DNA剪接过程发挥抗CMV作用，对其他病毒无效[32]。letermovir作用靶点为CMV末端蛋白酶UL56，与更昔洛韦等抗CMV药物无交叉耐药。一项大样本、前瞻性、随机对照临床试验结果显示，与安慰剂组(n＝192)allo-HSCT患者相比，letermovir治疗组(n＝373)患者接受治疗24周后，其CMV感染率[18.9%(95%CI：14.4%～23.5%)比44.3%(95%CI：36.4%～52.1%)，P<0.001]及全因死亡率[10.2%(95%CI：6.8%～13.6%)比15.9%(95%CI：10.2%～21.6%)，P＝0.03]，均显著下降[31]。allo-HSCT患者对letermovir耐受性好，骨髓和肾不良反应发生率均低，不良反应发生率与接受安慰剂治疗者相近。letermovir常见不良反应主要是胃、肠道反应(腹泻、恶心、呕吐等)，多为轻、中度[32,36,37,38]。基于以上研究结果，letermovir于2017年被美国食品与药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于allo-HSCT后CMV感染预防。此外，近期一项小样本临床研究结果表明，letermovir用于治疗allo-HSCT后复发/难治性CMV感染患者部分有效，5例可评估疗效的患者中，3例CMV载量下降，1例轻微下降，1例升高[37]。真实世界研究结果表明，letermovir持续给药>14周，可有效预防allo-HSCT后CMV感染[38]。该研究纳入53例接受allo-HSCT的CMV血清学呈阳性患者(70%为CMV感染高危患者)，其中39例患者预防性使用letermovir，接受预防治疗者的CMV激活率为5.1%(2/39)[38]。综上，letermovir不仅可用于allo-HSCT后CMV感染的预防，对复发/难治性CMV感染可能同样有效，但是该结论尚需大样本临床试验进一步验证。
Maribavir是一种苯并咪唑核苷，具有抗CMV和EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)的作用。maribavir通过直接作用于CMV蛋白酶UL97，从而有效抑制CMV复制和包装，发挥抗CMV作用，其对更昔洛韦和西多福韦耐药的患者有效[20,39]。maribavir最常见的不良反应为味觉障碍、恶心和呕吐，几乎无骨髓及肾不良反应[39,40]。一项Ⅱ期临床试验结果显示，与安慰剂相比，预防性应用不同治疗剂量maribavir(100 mg/次×2次/d、400 mg/次×1次/d、400 mg/次×2次/d)，均可以显著降低患者allo-HSCT后CMV感染发生率[7%(2/27)比46%(13/28)，P＝0.001；11%(3/27)比46%(13/46)，P＝0.007；19%(5/27)比46%(13/46)，P＝0.038)[40]。然而，一项纳入681例接受allo-HSCT患者的Ⅲ期临床试验结果显示，患者接受maribavir与安慰剂治疗后，其CMV感染发生率分别为4%(20/454)与5%(11/227)(OR＝0.90，95%CI：0.42～1.92)。这可能与这两项临床试验中maribavir剂量、试验终点选择不同有关[41]。近期，Maertens等[42]研究发现，maribavir(≥400 mg/次×2次/d)应用于患者allo-HSCT后CMV感染抢先治疗，其疗效与缬更昔洛韦(标准剂量)相近，分别为79%(95%CI：70%～86%)与67%(95%CI：50%～81%)(RR＝1.20，95%CI：0.95～1.51)。另一项研究结果显示，对于allo-HSCT后复发/难治性CMV感染患者，maribavir 400 mg/次、800 mg/次、1 200 mg/次，2次/周治疗6周后，其CMV-DNA转阴率分别为70%(28/40)、63%(25/40)及68%(27/40)[43]。这说明，maribavir治疗复发/难治性CMV感染患者有效。
Brincidofovir是西多福韦的脂质前体药物，是一种广谱抗病毒药物。与西多福韦相比，brincidofovir的抗病毒效应更强，对多种双链病毒，如单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)，EBV等均有作用。brincidofovir的亲脂性结构使其可直接通过细胞膜吸收，可降低血液循环中药物浓度，并且避免对肾的损害[44,45]。一项多中心、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验结果表明，与安慰剂相比，brincidofovir可显著降低患者allo-HSCT后CMV感染的发生率[10%(5/10)比37%(22/59)，P＝0.002][44]。然而，一项Ⅲ期临床试验SUPPRESS结果显示，与安慰剂相比，allo-HSCT患者预防性使用brincidofovir 24周并未降低CMV感染发生率[51.2%(155/303)比52.3%(78/149)；OR＝0.95，95%CI：0.64～1.41，P＝0.805][45]。brincidofovir的主要不良反应为腹泻，但是其引起的腹泻与GVHD相关腹泻很难鉴别。此外，与allo-HSCT后接受安慰剂治疗的患者相比，接受brincidofovir治疗者的GVHD发生率[57.1%(173/303)比32.2%(48/149)，P<0.000 1)及激素使用量增加[62.0%(188/303)比48.3%(72/149)]，但是全因死亡率比较，并无显著差异[15.5%(47/303)比10.1%(15/149)，P＝0.117][44,45]。目前，brincidofovir相关临床试验结果不一致，该药能否降低患者allo-HSCT后CMV感染风险尚不明确，需要进一步临床试验进行验证。
Allo-HSCT后患者T细胞免疫功能重建对于控制CMV感染发挥重要作用[46]。接受allo-HSCT后，缺乏CMV特异性T细胞患者的CMV易感性明显增高。对于接受HLA半相合或者无关供者allo-HSCT患者，采用去T细胞预处理(ATG、CD52单克隆抗体等)可明显降低GVHD发生率。然而，去T细胞预处理同时使患者allo-HSCT后T细胞免疫功能重建延迟，从而导致CMV感染风险增加[47]。因此，对于复发/难治性、不耐受或者曾接受去T细胞预处理的患者，CMV特异性T细胞输注可能为移植后预防及治疗CMV感染提供新选择。CMV特异性T细胞来源包括供者来源及HLA部分相合的第三方来源。Blyth等[48]研究发现，预防性输注供者来源的CMV特异性T细胞，可减少抗病毒药物的使用率[17%(9/54)比36%(46/128)，P＝0.01]，缩短抗病毒疗程(3.4 d比8.9 d，P＝0.03)，并且不增加aGVHD[24%(13/54)比18%(24/128)，P＝0.42]与慢性GVHD(chronic GVHD，cGVHD)发生率[45%(23/51)比57%(68/119)，P＝0.15]。近期，一项研究结果显示，CMV特异性T细胞输注治疗haplo-HSCT后难治性CMV感染有效，32例患者中有27例在输注CMV特异性T细胞4周时，体内CMV已被清除[49]。这可能与患者的CMV特异性T细胞体内扩增水平较高及程序性死亡因子-1表达水平降低有关。虽然供者来源的CMV特异性T细胞治疗allo-HSCT后CMV感染安全有效[47,48,49,50]，但是该疗法受限于供者CMV血清学状态及供者本身对CMV感染的免疫应答，因此HLA部分相合第三方为CMV特异性T细胞的来源提供了更多选择。一项多中心研究结果显示，allo-HSCT后难治性CMV感染患者输注HLA部分相合的第三方来源CMV特异性T细胞的有效率可达73.9%(17/23)[51]。文献报道，患者接受CMV特异性T细胞输注12个月后，仍然存在抗CMV效应[52]。综上所述，无论是供者来源或是HLA部分相合第三方来源的CMV特异性T细胞输注，均对allo-HSCT后CMV感染的预防及难治性CMV感染的治疗有效，并且无明显不良反应[47,53]。
针对CMV的疫苗及特异性抗体，也具有降低患者allo-HSCT后CMV感染发生风险的作用。ASP0113(VCL-CB01或者TransVax™)是一种针对CMV糖蛋白B和pp65的DNA疫苗。在Ⅰ期临床试验中，受试者对ASP0113显示出良好的耐受性，常见不良反应为注射部位轻、中度疼痛，变态反应和皮疹等[54]。血清CMV IgG呈阴性的健康受试者接受ASP0113肌肉注射后，机体可产生针对CMV糖蛋白B和pp65的特异性T细胞及糖蛋白B抗体，而血清CMV IgG呈阳性者则仅产生CMV pp65特异性T细胞[54]。随后，一项Ⅱ期临床研究结果表明，ASP0113可显著降低患者allo-HSCT后CMV血症的发生率[32.5%(13/40)比61.8%(21/34)，P＝0.008]，并且患者耐受性良好[55]。此外，近期一项研究结果显示，针对CMV的3种主要抗原(pp65、IE1、IE2)的疫苗在CMV血清学呈阴性或阳性健康成年人体内，均可引起CMV特异性T细胞的扩增，并且无明显不良反应[56]。CSJ148是由2种针对CMV抗原(LJP538和LJP539)的抗体组成的CMV疫苗，健康受试者接受CSJ148静脉注射后，安全可耐受，并且药物代谢动力学符合预期[57]。megalotect是CMV特异性Ig，其具有良好的耐受性及安全性。megalotect用于预防14例患者的allo-HSCT后CMV感染，无一例患者发生CMV激活；并且megalotect用于抢先治疗78例allo-HSCT后CMV感染患者，其中65%(51/78)患者体内CMV被完全清除[58]。在allo-HSCT后CMV感染的预防及治疗中，CMV疫苗与特异性抗体初步显示出一定的疗效，并且安全可耐受，这为CMV的防治提供更多选择。
CMV感染是allo-HSCT后常见、影响患者预后、甚至危及生命的并发症。确定患者及供者CMV血清学状态及监测allo-HSCT后CMV特异性免疫功能重建，可以较好地预测CMV感染的发生、复发及机体的抗CMV感染能力，从而有效指导临床采取针对性防治措施。新型抗CMV药物、免疫疗法(抗原特异性T细胞、疫苗、抗体等)的发展为CMV的防治提供了有效的方法。然而，新型抗CMV药物中，仅letermovir被美国FDA批准用于allo-HSCT后CMV预防，免疫疗法目前仍处于临床研究阶段，相关治疗方案的有效性及安全性尚有待进一步的研究予以证实。
所有作者均声明不存在利益冲突
