经典型急性早幼粒细胞白血病(APL)患者常伴有特征性t(15；17)(q22；q21)易位，形成PML/RARA融合基因。变异型APL患者临床少见，其相关融合基因繁多，包括ZBTB16/RARA、NPM/RARA、NuMA/RARA、STAT5b/RARA、PRKAR1A/RARA、FIP1L1/RARA、BCOR/RARA、OBFC2A/RARA、TBLR1/RARA、GTF2I/RARA、IRF2BP2/RARA、FNDC3B/RARA、STAT3/RARA、NUP98/RARG、PML/RARG、CPSF6/RARG、RARG/CPSF6、NPM1/RARG/NPM1、TBL1XR1/RARB融合基因等。上述融合基因的形成均涉及维甲酸受体(RAR)A、RARG、RARB。不同变异型APL相关融合基因具有不同分子学特征，因此携带不同APL相关融合基因患者的治疗效果和临床转归存在个体化差异。笔者就变异型APL的发病机制，变异型APL相关融合基因的结构、功能、致病机制，以及患者治疗反应等方面的新进展进行阐述。
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急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)患者临床常伴严重凝血功能异常，其早期病死率高(5%～29%)，通过蒽环类为基础的化疗，全反式维甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)和三氧化二砷(arsenic trioxide，ATO)的治疗，APL患者完全缓解(complete remission，CR)率可达90%～92%，治愈率可达70%～80%[1]。APL分为经典型APL和变异型APL[1]。经典型APL患者常伴有特征性t(15；17)(q22；q21)易位，形成PML/RARA融合基因。变异型APL患者的临床特征、细胞形态学表现与经典型APL患者相同，但是细胞遗传学或分子生物学特征不同[2]。
PML/RARA融合基因是经典型APL患者的常见融合基因，变异型APL患者虽然细胞形态学检查结果与经典型APL相似，但是未检测出该融合基因，而是检出变异型APL相关融合基因，包括ZBTB16/RARA、NPM/RARA、NuMA/RARA、STAT5b/RARA、PRKAR1A/RARA、FIP1L1/RARA、BCOR/RARA、OBFC2A/RARA、TBLR1/RARA、GTF2I/RARA、IRF2BP2/RARA、FNDC3B/RARA、STAT3/RARA、NUP98/RARG、PML/RARG、CPSF6/RARG、RARG/CPSF6、NPM1/RARG/NPM1、TBL1XR1/RARB融合基因等，并且上述融合基因阳性的变异型APL患者对ATRA、ATO及其他化疗药物的治疗反应各不相同。由于携带不同变异型APL相关融合基因患者具有不同的分子学特征，其治疗效果和临床转归亦不相同，因此笔者拟就变异型APL的发病机制，目前已发现的变异型APL相关融合基因的结构、功能、致病机制，以及患者治疗反应等方面的新进展进行阐述，旨在加深临床医师对变异型APL的认识，并为提高该病患者的疗效及改善预后提供理论依据。
维甲酸受体(retinoic acid receptor, RAR)是核激素受体超家族成员，由2个亚组组成，每个亚组分别包含3种亚型：RARA, RARB, RARG；维甲酸X受体(retinoid X receptor, RXR)A, RXRB, RXRG。RAR具有90%的序列同源性，但不同亚型间各自显示出独特的转录特性和表达模式[3]。RARA基因由10个外显子和2个启动子组成，具有核受体的保守模块化结构，其氨基酸序列分为6个区域(A～F区)。RAR和RXR均具有二聚化结构域DNA结合结构域(DNA binding domain，DBD)和配体结合结构域(ligand binding domain，LBD)。无ATRA作用时，野生型RAR与RXR结合形成异源二聚体，作用于靶基因启动子区域的维甲酸反应元件(retinoic acid response element，RARE)，募集辅助抑制因子，如核受体共抑制因子(nuclear receptor corepressor，N-CoR)/沉默调节子维甲酸和甲状腺激素受体(silencing mediator of retinoid and thyroid hormone receptor，SMRT)，Sin3(switch independent 3)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)，抑制靶基因转录[3,4]。RARA融合蛋白可与RXRA或野生型X蛋白结合形成异源二聚体，干扰RARA/RXRA异源二聚体的形成，也可自我结合形成同源寡聚体或同源二聚体与RARE结合，对下游基因进行异常的转录调控[5]。RARA融合蛋白还可募集辅助抑制因子，如多梳抑制复合物(polycomb-repressive complex)，组蛋白甲基转移酶(histone methyltransferases)和DNA甲基转移酶(DNA methyltransferases)等，在早幼粒细胞阶段阻滞髓细胞分化，导致变异型APL[6]。
低剂量ATRA可诱导野生型RAR/RXR的LBD发生构象改变，解离辅助抑制因子，募集辅助激活因子，如环磷酸腺苷反应单元结合蛋白(cyclic AMP response element-binding protein，CBP)/p300，P300/CBP相关因子(P300/CBP-associated factor, P/CAF)，类固醇受体共激活剂(steroid receptor coactivator，SRC)-1，TIF2[糖皮质激素受体相互作用蛋白(glucocorticoid receptor-interacting protein，GRIP)1/SRC-2]和p/CIP[甲状腺激素受体激活分子(thyroid hormone receptor activator molecule，TRAM)-1/乙酰转移酶(acetyltransferase，ACTR)/乳腺癌扩增因子(amplified in breast cancer，AIB)1/受体相关共激活因子(receptor-associated coactivator，RAC)3/SRC-3]，激活靶基因转录[7]。而PML/RARA, NPM/RARA, NuMA/RARA等X-RARA融合蛋白，需要经大剂量ATRA处理，才可募集辅助激活因子，激活靶基因转录。此外，ZBTB16/RARA, STAT5b/RARA等RARA融合蛋白对大剂量ATRA不敏感，这可能与RARA融合部分结合辅助抑制因子有关[5]。
目前已发现的变异型APL相关融合基因种类较多，其致病机制、分子学特征、治疗敏感度等均不相同。变异型APL相关融合基因的分子学特征、治疗反应及预后，见表1。
变异型APL相关融合基因的分子学特征、携带者治疗反应及预后
变异型APL相关融合基因的分子学特征、携带者治疗反应及预后
| 融合基因 | 染色体易位 | 早幼粒细胞形态 | 核轮廓 | Auer小体 | 细胞化学特性 | 携带者对ATRA的治疗反应 | 携带者预后 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ZBTB16/RARA | t(11；17)(q23；q21) | 多颗粒 | 多数规则 | 少见 | MPO(＋)、SBB(＋) | 不敏感 | 不良 |
| NPM/RARA | t(5；17) (q35；q12) | 多颗粒 | 不规则 | 不存在 | MPO(＋) | 敏感 | 良 |
| NuMA/RARA | t(11；17)(q13；q21) | 多颗粒 | 规则 | 不存在 | MPO(＋) | 敏感 | 良 |
| STAT5b/RARA | der(17) | 多或少颗粒 | 不规则 | 存在为主 | MPO(＋) | 不敏感 | 不良 |
| PRKAR1A/RARA | del(17)(q21；q24) | 多颗粒 | 规则 | 不存在 | MPO(＋) | 敏感 | 良 |
| FIP1L1/RARA | t(4；17)(q12；q21) | 多颗粒 | — | 存在 | — | 敏感 | 未知 |
| BCOR/RARA | t(X；17)(p11；q21) | 多或少颗粒 | 规则 | 少见或不存在 | MPO(＋)、SBB(＋) | 敏感 | 良 |
| OBFC2A/RARA | t(2；17)(q32；q21) | 少颗粒 | 不规则 | 存在 | MPO(＋) | 敏感 | 良 |
| TBLR1/RARA | t(3；17)(q26；q21) | 多颗粒 | 不规则 | 不存在 | MPO(＋) | 不敏感 | 不良 |
| GTF2I/RARA | t(7；17)(q11；q21) | 多颗粒 | 规则 | 不存在 | MPO(＋) | 不敏感 | 不良 |
| IRF2BP2/RARA | t(1；17)(q42；q21) | 多颗粒 | 不规则 | 存在或不存在 | MPO(＋) | 未知 | 不良 |
| FNDC3B/RARA | t(1；17)(q26；q21) | 多颗粒 | 规则 | 极少 | MPO(＋)、SBB(＋) | 敏感 | 未知 |
| STAT3/RARA | 45，XY，-Y/46，XY、46，XY | 多颗粒 | — | 可见 | MPO(＋) | 不敏感 | 不良 |
| NUP98/RARG | t(11；12)(p15；q13) | 多颗粒 | 核内陷 | 存在 | MPO(＋) | 不敏感 | 不良 |
| PML/RARG | t(12；15)(q13；q22) | 多颗粒 | 内陷 | 存在 | MPO(＋) | 未知 | 良 |
| CPSF6/RARG | inv(12q13；12q15) | 多颗粒 | 内陷 | 存在 | MPO(＋) | 不敏感 | 不良 |
| RARG/CPSF6 | add(6)(q？13) | 多颗粒 | 椭圆至不规则 | 存在 | MPO(＋) | 不敏感 | 未知 |
| NPM1/RARG/NPM1 | 染色体核型正常 | 多颗粒 | — | — | MPO(＋) | 不敏感 | 不良 |
| TBL1XR1/RARB | t(3；3)(q26；p24) | 多颗粒 | 不规则 | 不存在 | — | 不敏感 | 未知 |
注："-"表示该项尚无结果。ATRA为全反式维甲酸，SBB为苏丹黑，MPO为髓过氧化物酶
ZBTB16基因编码含有673个氨基酸的锌指转录因子，其氨基端包含POZ (pox virus and zinc finger)结构域或BTB (broad complex, tramtrack，and bric a brac)结构域，可介导同源二聚化和异源二聚化，其羧基端具有9个Krüppel样锌指结构域[8]。
ZBTB16/RARA融合基因于1993年首次被报道，见于1例携带t(11；17)(q23；q21)的APL患者[9]。ZBTB16/RARA融合基因可表达ZBTB16/RARA和RARA/ZBTB16 2种融合蛋白。ZBTB16/RARA融合蛋白包含ZBTB16蛋白的POZ结构域和前2个锌指结构域及RARA蛋白的DBD和LBD。ZBTB16/RARA可自我结合形成同源二聚体，或者与RXRA形成异源二聚体再结合RARE。RARA/PLZF融合蛋白抑制CCAAT增强子结合蛋白(CCAAT/enhancer binding protein α，C/EBPα)活性，可引起髓细胞分化阻滞[10]。
ZBTB16/RARA阳性变异型APL患者对ATRA、ATO治疗通常不敏感。体外实验结果显示，来源于ZBTB16/RARA阳性变异型APL患者的原代细胞分别经1 μmol ATRA、ATO处理后，ATRA仅在体外培养时诱导部分单核细胞分化，ATO在体内、外实验中均不能诱导细胞凋亡[11]。研究表明，部分ZBTB16/RARA阳性变异型APL患者对ATRA的反应差，可能是由于野生型PLZF蛋白的POZ结构域与N-CoR的结合对配体不敏感[8]。文献报道显示，ZBTB16/RARA阳性的变异型APL患者，可通过ATRA联合粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF)治疗获得CR[12]。Petti等[13]研究结果显示，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(trichostatin A)联合ATRA，亦可使该类患者获得CR。
核磷蛋白(nucleophosmin，NPM)是一种普遍表达的核基质磷蛋白，在核糖体RNA装配中发挥作用。在间变性大细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、部分急性髓细胞白血病患者中，可见累及NPM基因的染色体易位[14]。
NPM/RARA融合基因于1994年首次被报道，见于1例携带t(5；17)(q35；q21)的4岁APL女性患儿，该患儿通过ATRA治疗后达CR，但不久后出现复发[15]。NPM/RARA融合基因可有1～2种融合转录本。主要转录本由NPM基因的4号外显子与RARA基因的5号外显子融合而成。NPM/RARA融合蛋白包含NPM基因的核糖核酸酶和多聚化结构域及RARA基因的DBD、LBD。NPM/RARA可自我结合形成同源二聚体，也可与RXRA蛋白结合，形成异源二聚体[14]。
NPM/RARA融合蛋白结合肿瘤坏死因子受体1相关的死亡域融合蛋白，选择性抑制半胱氨酸蛋白酶的激活，阻止细胞凋亡，激活核因子-κB和JNK，刺激早幼粒细胞生长与增殖，这可能为变异型APL的发生机制之一[16]。体外培养NPM/RARA融合基因阳性变异型APL患者骨髓的细胞学检查结果显示，ATRA可诱导NPM/RARA阳性的变异型APL细胞分化成熟[17]。亦有研究结果显示，NPM/RARA阳性的变异型APL患者对ATRA和ATO诱导治疗敏感[18]。但是，NPM/RARA阳性的变异型APL患者治疗缓解后易复发。
NuMA基因编码核有丝分裂器蛋白，在细胞有丝分裂及有丝分裂后子细胞核的发育中发挥重要作用。其特征结构是中央异常大的α螺旋杆(约1 500个氨基酸)和侧面富含脯氨酸的球状末端[19]。
NuMA/RARA融合基因于1997年首次被报道，见于1例携带t(11；17)(q13；q21)的6个月APL男性患儿，其经ATRA治疗后达到CR[19]。NuMA/RARA转录本由RARA基因中编码RA和DBD的外显子与NuMA基因的5′外显子融合而成。NuMA/RARA融合蛋白包含核有丝分裂器蛋白(nuclear mitotic apparatus protein，NuMA)的球状结构域和卷曲螺旋结构域及RARA的DBD和LBD。NuMA/RARA融合蛋白以同源二聚体，或与RXRA结合形成异源二聚体的方式结合RARE[19]。NuMA/RARA可能通过与功能性RXRA协同作用，导致变异型APL发生[20]。ATRA可诱导NuMA/RARA融合蛋白降解，说明该融合基因阳性的变异型APL患者对ATRA治疗敏感[19]。
信号转导与转录激活因子(signal trans ducer and activator of transcription，STAT)蛋白包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6，主要与造血、泌乳和身体生长调节有关[21]。其中，STAT5b基因表达功能不同的长(94 kDa)和短(80 kDa)同工酶，较短的同工酶负显性作用于STAT5b转录因子，并被多能造血祖细胞优先激活。
STAT5b/RARA融合基因首次于1999年被报道，STAT5b/RARA融合转录本由STAT5b基因的14号外显子、15号外显子、16号外显子分别与RARA基因的3号外显子融合而成[22,23,24]。STAT5b/RARA融合蛋白包含STAT5b的卷曲螺旋结构域、DNA结合结构域及截短的Src同源结构域(Src homology domain，SH)2和RARA的DBD及LBD[21]。
STAT5b/RARA融合蛋白以同源二聚体，或者与RXRA形成异源二聚体方式结合RARE[7]，募集SMRT，抑制RAR/RXR转录，阻滞髓细胞分化，导致变异型APL发生。STAT5b/RARA阳性的变异型APL患者对ATRA和ATO治疗均无反应。N-CoR与STAT5b氨基端的卷曲螺旋结构域的结合对ATRA治疗不敏感[21]。STAT5b/RARA融合基因阳性的变异型APL患者具有高度复发倾向，并且疾病进展发生较早，因此该类患者被推荐在首次CR后进行造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplant，HSCT)[23]。
PRKAR1A基因编码依赖于CAMP的蛋白激酶A调节亚基1α(cAMP-dependent protein kinase type Ⅰ-alpha regulatory subunit，PRKAR1-α)。PRKAR1A蛋白功能不全和蛋白激酶A (protein kinase A，PKA)失调与Albright遗传性骨营养不良症、Carney综合征等疾病的发生有关[25]。
PRKAR1A/RARA融合基因于2007年首次被报道，见于1例携带del(17)(q21；q24)的66岁APL男性患者，该患者经ATRA、ATO及化疗治疗后，达CR[26]。PRKAR1A/RARA融合基因有2种转录本，其中，长转录本由PRKAR1A基因的3号外显子前100个碱基与RARA基因的3号外显子融合而成，编码含495个氨基酸的RⅠ-α-RARA融合蛋白；短转录本由RKAR1A基因的2号外显子与RARA基因的3号外显子融合产生，其不符合阅读框规则，可能编码羧基端截短的RⅠ-α融合蛋白。PRKAR1A/RARA融合蛋白包含PRKAR1基因的二聚化结构域及RARA基因的DBD和LBD[27]。
PRKAR1A/RARA融合蛋白以同源二聚体，或者与RXRA形成异源二聚体方式结合RARE。PRKAR1A/RARA异常螯合cAMP/PKA信号通路中位于细胞核的关键中间体，可能参与变异型APL的发生[27]。
FIP1L1基因编码裂解和聚腺苷酸化特异性因子复合物的一个亚单位，该基因与PDGFRA基因融合，常见于嗜酸性粒细胞增多的骨髓增殖性肿瘤(eosinophils-myeloproliferative neoplasm，Eos-MPN)[28]。FIP1L1/RARA融合基因于2008年首次被报道，见于1例携带t(4；17)(q12；q21)的90岁APL女性患者[29],该融合基因也见于幼年型粒单核细胞白血病(juvenile myelomonocytic leukemia，JMML)患者，由FIP1L1基因的15号外显子与RARA基因的3号外显子融合而成[29,30]。FIP1L1/RARA融合蛋白存在3种符合阅读框规则的同工酶，均可与FIP1L1/RARA或FIP1L1形成同源二聚体。FIP1L1/RARA融合蛋白由FIP1基序介导形成同源二聚体，抑制维甲酸依赖的靶基因转录，导致髓细胞分化阻滞[31]。携带FIPIL1/RARA融合基因的APL患者，对ATRA治疗敏感[29]。
B细胞淋巴瘤(B-cell lymphoma, BCL)6辅抑制因子(BCL6 corepressor，BCOR)是一个广泛表达的核蛋白，在胚胎早期发育、间充质干细胞功能、原红细胞分化，以及淋巴细胞分化中起重要作用[5,32]。BCOR/RARA融合基因于2010年首次被报道，见于1例携带t(X；17)(p11；q21)的APL患者，该患者病程中出现2次复发，分别通过ATRA联合化疗及脐血HSCT，达到CR[32]。BCOR/RARA转录本由BCOR基因的12号外显子与RARA基因的3号外显子融合而成。BCOR/RARA融合蛋白包含BCOR基因的BCL6结合结构域，3个锚蛋白重复序列和RARA基因的DBD和LBD[32]。
BCOR/RARA自我结合形成同源二聚体。BCOR/RARA以BCOR/RARA/RXRA复合物形式与RARE结合，影响RAR/RXR异源二聚体形成，导致RARA转录激活失调，进而导致变异型APL发生[32]。BCOR/RARA以负显性方式，抑制ATRA诱导的RARA转录激活，无ATRA作用时，BCOR/RARA抑制转录活性，在1 μmol ATRA作用下，BCOR/RARA只能微弱地诱导转录激活[32]。
OBFC2A基因由7个外显子组成，编码异三聚体复合物单链DNA传感器(sensor of single-strandedDNA，SOSS)的一个蛋白组分。SOSS复合物则通过DNA损伤反应通路维持基因组的稳定[33]。
OBFC2A/RARA融合基因于2013年首次被报道，见于1例携带t(2；17)(q32；q21)的APL男性患者[33]。OBFC2A/RARA融合转录本由OBFC2A基因的5号外显子与RARA基因的3号外显子融合而成，OBFC2A/RARA融合蛋白包含OBFC2A基因的DBD及RARA基因的DBD和LBD。OBFC2A/RARA与RARE竞争性结合，促使变异型APL发生。Won等[33]研究结果显示，OBFC2A/RARA融合基因阳性的变异型APL患者的APL原代细胞对ATRA治疗敏感。
TBLR1基因编码含有F-box/β-转导蛋白重复序列的蛋白质。TBLR1/RARA融合基因于2014年首次被报道，见于1例63岁的APL男性患者，其通过ATO联合化疗获得CR[6]。此外，TBLR1/TP63融合基因还见于B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。TBLR1/RARA融合转录本由TBLR1基因的5号外显子与RARA基因的3号外显子融合形成。TBLR1/RARA融合蛋白包含TBLR1基因的LisH(lissencephaly type-1-like homology)结构域及RARA基因的DBD和LBD[6,34]。
TBLR1/RARA融合蛋白可自我结合，形成同源二聚体，或与RXRA结合形成异源二聚体。TBLR1/RARA融合蛋白募集转录辅助抑制因子较RARA多，因而转录活性低于野生型RARA。体外APL原代细胞培养提示，TBLR1/RARA融合蛋白的过表达可诱导ATRA介导的APL原代细胞分化[6]。Chen等[6]体外实验研究结果显示，经1 μmol ATRA处理48 h后，TBLR1/RARA阳性的变异型APL患者APL原代细胞中TBLR1/RARA/RXRA复合物不能被完全解离。这提示，TBLR1/RARA阳性的变异型APL患者可能对ATRA不敏感。
GTF2I基因编码磷蛋白，参与生长因子信号传导，细胞周期调控和转化生长因子β1信号传导[35]。GTF2I/RARA融合基因于2014年首次被报道，见于1例携带t(7；17)(q11；q21)的35岁APL男性患者，该患者接受ATRA、ATO及化疗，未获得CR[35]。GTF2I/RARA融合转录本由GTF2I基因的6号外显子与RARA基因的3号外显子融合而成。GTF2I/RARA融合蛋白包含GTF2I基因的亮氨酸拉链(leucine zipper，LZ)，第1个I重复序列，以及RARA基因的DBD和LBD。GTF2I/RARA融合蛋白可自我结合形成同源二聚体，或与GTF2I结合形成同源寡聚体，并且可负向调节RARE[35]。
GTF2I/RARA融合蛋白的荧光素酶活性检测结果与ZBTB16/RARA相似，对ATRA反应差，其中GTF2I的N末端与辅助抑制因子结合，对ATRA不敏感[35]。Yan等[36]对GTF2I/RARA转染的HL60细胞模型的研究发现，环指蛋白(ring finger protein，RNF)8是GTF2I/RARA的靶基因，RNF8通过GTF2I/RARA转录本参与APL的疾病进展和治疗耐药；RNF8表达升高可促进RARA与RNF8间的相互作用，并诱导RARA Lys-48连锁泛素化和降解，导致RARA转录激活减弱，而针对RNF8的靶向治疗，可能为GTF2I/RARA阳性的变异型APL患者提供一种新的治疗选择。
IRF2BP2基因编码的负向调节因子，可活化T细胞转录因子的核因子，参与调控细胞周期、细胞分化和细胞凋亡等。IRF2BP2/RARA融合基因于2015年被首次报道，见于1例携带t(1；17)(q42；q21)的19岁APL女性患者，其经ATO、ATRA及妥珠单抗联合治疗后，获得CR，但是其在ATO联合ATRA的巩固治疗完成2个月后复发[37]。IRF2BP2/CDX1融合基因亦常见于间充质软骨肉瘤。IRF2BP2/RARA融合转录本可由IRF2BP2基因的1号内含子[38]、1号外显子[39]、2号外显子[37]分别与RARA基因的3号外显子融合而成。融合蛋白包含IRF2BP2基因的C4锌指结构域及RARA基因的DBD和LBD。IRF2BP2/RARA融合蛋白可自我结合形成同源二聚体[39]。
IRF2BP2/RARA融合基因阳性的变异型APL患者对ATRA的敏感性，目前尚未明确。研究结果显示，IRF2BP2/RARA融合蛋白以负显性方式，抑制ATRA诱导的靶基因的转录激活，促使变异型APL发生，而在1 μmol ATRA作用下，该抑制作用可被解除[39]。体外细胞培养结果显示，ATRA可诱导表达IRF2BP2/RARA的APL细胞的成熟分化[38]。Liu等[40]对5例初诊IRF2BP2/RARA融合基因阳性变异型APL患者的研究结果显示，5例患者通过ATRA为基础的治疗获得CR，但均出现复发，这提示IRF2BP2/RARA阳性的变异型APL患者具有复发倾向。
FNDC3B基因是一种扩增的癌基因，其通过扩增及过表达而发生的遗传改变，见于约50%的食道癌、肺鳞癌和卵巢癌患者[41]。FNDC3B/RARA融合基因于2017年首次被报道，见于1例携带t(1；17)(q42；q21)的36岁APL男性患者[42]。FNDC3B/RARA融合转录本由FNDC3B基因的24号外显子与RARA基因的3号外显子融合而成。该融合蛋白包含FNDC3B基因的8个Ⅲ型纤维黏连蛋白(fibronectin type Ⅲ，FN3)结构域及RARA基因的DBD和LBD。FNDC3B/RARA融合蛋白可自身结合形成同源二聚体，与FNDC3B蛋白结合形成同源寡聚体，或与RXRA蛋白结合形成异源二聚体。
FNDC3B/RARA融合蛋白主要通过增强未与配体结合的RARA的正常抑制因子功能，解除RARA的转录调控，从而阻滞APL细胞分化[42]。研究结果显示，FNDC3B/RARA融合蛋白阳性的变异型APL患者在ATRA治疗第4天出现分化综合征，故无法评估其对ATRA敏感性[42]。无ATRA作用下，HeLa和U937细胞中FNDC3B/RARA融合蛋白比RARA蛋白的转录抑制作用更强；在1 μmol ATRA作用下，HeLa和U937细胞中FNDC3B/RARA融合蛋白则比RARA蛋白转录激活作用更强；ATRA可下调HeLa细胞中FNDC3B/RARA融合蛋白的表达，但不改变该融合蛋白的亚细胞定位[42,43]。
STAT3基因编码将信号传递到细胞核的重要转录因子，30%～40%的T大颗粒淋巴细胞白血病患者中存在STAT3基因突变[44]。STAT3/RARA融合基因于2018年被首次报道，见于1例24岁的APL男性患者，其通过化疗获得CR，此后疾病复发，因脑出血死亡。STAT3/RARA融合转录本由STAT3基因的21号外显子或23号外显子与RARA基因的3号外显子融合形成，其表达的2种融合蛋白均可自我结合，形成同源二聚体。STAT3/RARA融合蛋白定位于细胞核，可能会导致细胞抗凋亡能力增强。STAT3/RARA形成同源二聚体的特性及其细胞核的定位可能参与APL的发生[44]。虽然ATRA可下调STAT3/RARA融合蛋白的表达，但STAT3/RARA阳性的变异型APL患者对ATRA不敏感，这可能与RARA基因中9号外显子缺失有关[44]。
NUP98基因编码核孔复合物的蛋白质组分，该复合物调节蛋白和mRNA的核质运输。NUP98基因重排常见于髓系和淋巴系恶性肿瘤[45]。
NUP98/RARG融合基因于2011年被首次报道，见于1例携带t(11；12)(p15；q13)的35岁APL男性患者，该患者通过化疗获得CR，复发后通过ATRA和化疗再次达CR，但是死于脐血移植后感染[46]。NUP98/RARG融合转录本由NUP98基因的12号外显子与RARG基因的4号外显子融合形成，融合蛋白包含NUP98的甘氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(glycine-leucine-phenylalanine-glycine，GLFG)重复序列和Gle2/Rae1结合序列(Gle2/Rae1-binding sequence，GLEBS)样基序及RARG的DBD和LBD[45]。
NUP98/RARG融合蛋白与NUP98蛋白形成同源寡聚体，或自我结合形成同源二聚体。NUP98/RARG融合蛋白结合RXRA形成异源二聚体。NUP98/RARG表现出与RARA融合蛋白相似的转录特性，对ARTA治疗敏感[47]。NUP98/RARG可能通过异常RARG受体破坏正常维甲酸信号通路，导致细胞分化阻滞，参与APL发生[45]。RXRA介导的信号通路对于NUP98/RARG融合蛋白介导的原代造血干/祖细胞的转化能力至关重要，NUP98/RARG转化的小鼠原代造血细胞对RXR激动剂治疗敏感[47]。体外原代细胞培养提示，NUP98/RARG阳性的APL原代细胞对ATRA耐药[46]。但是，ATRA可有效诱导NUP98/RARG转化的小鼠原代造血细胞的细胞分化[47]。
PML/RARG融合基因于2017年首次被报道，见于1例携带t(12；15)(q13；q22)的64岁APL女性患者[48]。PML/RARG融合基因有长、短型转录本。长型转录本由PML基因的3号外显子与RARG基因的1号外显子的中点融合而成；短型转录本由PML基因的3号外显子与RARG基因的2号外显子融合而成[48]。PML/RARG可能通过抑制维甲酸靶基因的转录，导致APL细胞分化受阻，进而促使白血病发生[49]。
PML/RARG融合基因阳性的变异型APL患者对ATRA缺乏早期反应，对诱导化疗反应延迟[48]。Marinelli等[49]对编码PML/RARA、PML/RARG、PML/RARB反转录病毒载体转导的小鼠造血细胞的研究结果显示，人工构建的PML/RARA和PML/RARB融合蛋白经维甲酸治疗后小鼠造血干/祖细胞分化能力增强、增殖潜能降低，但人工转染构建的PML/RARG融合蛋白对维甲酸治疗仅有轻微反应。
剪切及多聚腺苷酸化特异因子(cleavage and polyadenylation specific factor，CPSF)6为选择性多聚腺苷酸化(alternative polyadenylation, APA)的调节过程和mRNA 3′UTR poly(A)位点选择中所必要的元件之一。CPSF6/PDGFRB融合基因见于嗜酸性粒细胞增多的骨髓增殖性肿瘤，CPSF6/FGFR1融合基因见于携带8p11D的骨髓增生异常综合征[50]。
CPSF6/RARG融合基因于2018年首次被报道，见于1例38岁的APL男性患者[51]。CPSF6/RARG融合基因有2种融合转录本，其主要转录本可由CPSF6基因的4号外显子与RARG基因的2号外显子[51]或1号外显子[50]融合而成；次要转录本由CPSF6基因的4号外显子与RARG基因的2号外显子(5′末端有3个碱基对缺失)[51]或4号外显子[50]融合而成。CPSF6/RARG融合蛋白包含CPSF6的RNA识别基序结构域和RARG的DBD和LBD。CPSF6/RARG通过抑制靶基因转录，阻滞细胞的成熟分化，促使变异型APL发生[52]。Zhou等[50]进行的免疫荧光分析结果显示，在1 μmol ATRA作用下，CPSF6/RARG融合蛋白的荧光素表达值较RARA显著降低，呈弱诱导。这说明，CPSF6/RARG融合蛋白可能对RARG下游靶标发挥转录作用。
RARG/CPSF6融合基因于2018年首次被报道，见于1例26岁APL男性患者[53]。RARG基因的9号内含子与EIF4B基因的8号内含子融合，EIF4B基因的8号内含子的缺失突变与CPSF6基因6号外显子的内含子融合，形成RARG/CPSF6融合基因。12号染色体上复杂重排事件区域周围相邻基因的破坏，以及存在的其他体细胞突变，可能促使变异型APL发生[53]。对该患者的蛋白质印迹法分析结果显示，未检测到RARG/CPSF6融合蛋白，体外共转导/转染实验结果显示，该患者APL原代细胞对ATRA耐药[53]。
NPM1基因编码核仁磷酸蛋白，系一种高度保守的核质穿梭蛋白，表现为限制性核仁定位[54]。NPM1/RARG/NPM1融合基因于2019年首次被报道，见于1例69岁APL男性患者[43]。该患者NPM1基因4号内含子至10号内含子16 360个碱基对缺失，同时RARG基因5′非翻译区至9号内含子23 479个碱基对插入。NPM1/RARG/NPM1融合基因有3种融合转录本，由NPM1基因的4号外显子分别与RARG基因的部分1号外显子，2号外显子，4号外显子融合形成。上述3种融合转录本均包含NPM1的核仁磷酸蛋白羧基端结构域及RARG的DBD和LBD[54]。
RARG基因10号外显子的缺失，引起RARG蛋白中LBD的25个氨基酸丢失，这可能导致ATRA结合亲和力受损。NPM1基因5～9号外显子的缺失及NPM1/RARG/NPM1融合转录本中的类似突变，可能导致细胞质中核仁磷酸蛋白的功能受损，进而导致髓细胞分化和白细胞生成受阻，从而导致APL的发生[54]。研究结果显示，该NPM1/RARG/NPM1阳性的变异型APL患者经ATRA、ATO治疗均无效[54]。
转导素β1X连锁受体蛋白(transducin β- like 1 X-linked receptor, TBL1XR)1是调节维甲酸通路蛋白复合物的组分之一[55]。TBLIXR1/RARB融合基因于2018年首次被报道，见于1例2岁APL男性患儿[55]。研究结果显示，目前已报道的TBL1XR1/RARB阳性的变异型APL病例均为儿童[55,56,57]。TBLIXR1/RARB融合转录本由TBL1XR1基因的5号外显子与RARB基因的2号外显子融合而成。TBL1XR1/RARB融合蛋白包含TBL1XR1的LisH结构域及RARB的DBD和LBD，可自我结合形成同源二聚体[55,56]。TBL1XR1/RARB以负显性方式减弱维甲酸信号通路的转录活性，阻滞髓细胞分化，诱导早幼粒细胞恶性增殖，促使变异型APL发生[55]。
TBL1XR1/RARB融合基因阳性的变异型APL患者经ATRA治疗无效[55]。ATO对TBL1XR1/RARB转导的细胞系无作用。体内、外实验均表明，常规治疗剂量的ATRA不能完全诱导TBL1XR1/RARB阳性的APL细胞的成熟分化[55]。
综上所述，伴PML/RARA融合基因阳性的经典型APL患者临床常见，并且其对ATRA、ATO等治疗敏感，疗效卓越。而变异型APL临床罕见，并且其相关融合基因类型繁多，其中大部分融合基因包含DBD和LBD。变异型APL融合蛋白通过干扰RAR/RXR异源二聚体形成或竞争结合RARE，干扰正常转录调控，导致细胞分化阻滞，多数融合基因经ATRA、ATO治疗后，长期疗效不佳。通过基因检测明确变异型APL诊断，有助于选择个体化治疗方案，改善变异型APL患者的疗效，提高其生存率。
所有作者均声明不存在利益冲突
