T细胞耗竭是慢性感染和肿瘤状态下，T细胞发生的一种功能障碍状态。耗竭性T细胞(Tex)的主要特征是效应功能进行性丧失，多种抑制性受体持续高表达，转录因子表达及细胞内代谢改变等。根据上述特征，可将Tex与效应和记忆T细胞进行区分。Tex对感染和肿瘤的有效控制减弱，导致持续慢性感染和肿瘤的发生。而Tex并非不可逆转，抑制免疫调控靶点可以有效逆转Tex，恢复机体抗肿瘤免疫效应，提高肿瘤控制率。因此，通过逆转肿瘤患者体内的Tex可能是肿瘤免疫治疗的新途径之一。笔者主要探讨T细胞耗竭发生的影响因素、Tex的细胞功能特点及其在临床治疗中的应用等，旨在通过研究逆转Tex，为肿瘤免疫治疗提供新思路。
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T细胞耗竭是一种独特的免疫抑制机制。耗竭性T细胞(exhausted T cell，Tex)是指在多种急、慢性感染及肿瘤患者体内功能障碍的T细胞亚群。其表现为T细胞的抑制性受体持续表达、免疫效应功能进行性丧失。Tex失去产生细胞因子，如白细胞介素(interleukin，IL)-2，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α和γ干扰素的能力，以及增殖和细胞毒作用。T细胞耗竭削弱T细胞对感染和肿瘤细胞的有效杀伤，进一步促进持续慢性感染和肿瘤的发生。笔者主要探讨T细胞耗竭发生的影响因素、Tex的细胞功能特点及其在临床免疫治疗中的应用等，旨在通过研究逆转Tex，为肿瘤免疫治疗提供新思路。
个体在急性感染或者疫苗接种过程中，体内幼稚T细胞被激活，并在1～2周内分化为效应T细胞。该过程伴随大量幼稚T细胞的增殖、转录、表观遗传学修饰和代谢重编程，以及获得效应T细胞的基本特征，如效应细胞功能、淋巴组织归巢的改变和扩增程度增加[1]。随着效应T细胞的增殖、炎症的消退和抗原的清除，大部分活化的效应T细胞死亡，但是仍有一小部分存活并过渡至记忆T细胞池中[2]。记忆T细胞具有通过IL-7、-15驱动的干细胞样缓慢分裂能力。记忆T细胞可下调效应T细胞的活化程度，但是在再次受到抗原刺激后，可使效应T细胞功能快速再激活，并使其再次获得次级淋巴组织归巢功能，具有高增殖潜力及在长期无抗原情况下获得自我更新的关键记忆特性，具有保护性免疫效应。
而在肿瘤或者慢性感染患者体内，上述记忆T细胞分化程序则发生明显改变，导致引起慢性感染的病原体及肿瘤抗原长期刺激T细胞，特别是CD8＋T细胞，这通常导致T细胞的免疫效应功能逐渐丧失，这种状态被称为T细胞耗竭。相关研究者最早从淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒(lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV)感染小鼠模型中发现T细胞耗竭现象，并将其定义为抗原特异性T细胞缺乏或者功能不良[3]。效应T细胞可以被高滴度抗原耗尽，使其在接触抗原刺激时暂时无法进一步产生免疫效应，直至新的抗原敏感T细胞出现[4]。效应T细胞需长时间暴露于高滴度抗原，以诱导记忆T细胞的耗尽。在肿瘤或者慢性感染患者中，Tex前体T细胞不能完全清除抗原，逐渐发展为早期Tex，并保持一定的免疫效应和增殖能力。然而随着抗原的持续存在，早期Tex分化为终末Tex，最终被完全耗尽。在慢性感染患者中，特别是当病毒滴度较高时，CD8＋T细胞的免疫效应也会随着与抗原接触时间的延长而逐渐减弱，即高滴度抗原可能会耗尽已活化的记忆T细胞[5,6]。随后，研究发现，在感染人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)等病毒的患者中，也存在T细胞耗竭现象[7,8]。近年来，多项研究结果证实，T细胞耗竭在肿瘤免疫功能障碍的发生、发展中发挥重要作用[9,10]。在小鼠肿瘤模型[11]和部分人类肿瘤，如黑色素瘤[12,13,14]、慢性髓细胞白血病[15]、卵巢癌[16]、非小细胞癌[17]、霍奇金淋巴瘤[18]和慢性淋巴细胞白血病[19,20]患者中，均显示出肿瘤特异性CD8＋T细胞耗竭的特征。耗竭性肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocyte，TIL)具有抑制性受体高表达、免疫效应功能差，以及特异性的基因转录和表观遗传学特点。T细胞耗竭的发生需要T细胞表面抑制性受体、可溶性细胞因子及免疫调节细胞等途径共同作用。
T细胞表达多种共刺激性、共抑制性受体，这些受体可以提供驱动T细胞活化或者抑制T细胞功能和分化的信号，这在适应性免疫应答中发挥重要作用。Tex的关键特征之一为持续高表达多种抑制性受体[21]。正常生理状况下，抑制性受体在效应T细胞瞬时表达，可抑制T细胞活化，并且在急性感染结束时辅助抑制T细胞免疫功能，从而限制自身免疫反应。随着抗原被清除，抑制性受体表达水平降低。而在慢性感染和肿瘤患者体内及小鼠模型中，Tex持续高表达多种抑制性受体[7]。目前，针对T细胞耗竭研究最多的抑制性受体信号通路是程序性死亡因子(programmed death，PD)-1/PD配体(PD ligand，PD-L)1/2信号通路。PD-1又称为CD279，是免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily，IgSF)成员，属于Ⅰ型跨膜蛋白，由胞内区的免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)V样结构域、跨膜区及胞外区构成。PD-1的胞内区包含多个N连接糖基化位点，其作用是与相应配体结合，抑制T细胞的活化。PD-1的胞内区尾部包含免疫受体酪氨酸转换基序(immunoreceptor tyrosine based switch motif，ITSM)和免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif，ITIM)。ITIM可以使胞内区去磷酸化，恢复其拮抗抗原信号的功能[22]。PD-1主要表达于抗原激活的T细胞，自然杀伤(natural killer，NK)细胞，部分肿瘤细胞，以及调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)表面。PD-L1表达于包括肿瘤细胞在内的非免疫细胞与免疫细胞，而PD-L2则表达于树突状细胞、巨噬细胞和生发中心B细胞[23]。当PD-1与PD-L1结合时，PD-1胞内区酪氨酸残基被磷酸化，减弱包括PI3K/AKT和Ras/MEK/ERK信号通路在内的近端和(或)远端信号分子，这可能是PD-1促进T细胞耗竭的主要机制[24]。随后，多项研究结果均证实，在LCMV慢性感染过程中，阻断PD-1信号通路可以重新激活病毒特异性T细胞应答，并增强抗LCMV效应[25,26]。这表明，T细胞耗竭受到PD-1等抑制性受体的调控。上述研究结果证实，PD-1抑制剂可逆转Tex，并且Tex并非是T细胞终末期，该类T细胞也不同于功能减退的效应T细胞，而是处于一种独立的分化状态。这种在LCMV慢性感染小鼠模型中观察到的T细胞耗竭现象，随后在HIV感染个体中也被发现[27,28,29]。上述研究结果为PD-1抑制剂的临床应用提供了一定的理论基础。
除PD-1外，T细胞表面还存在多种其他抑制性受体，可以共同调节T细胞耗竭状态。在动物模型及肿瘤和慢性感染患者中，肿瘤浸润T细胞[12,30]及病毒特异性T细胞可同时表达CD152[细胞毒性淋巴细胞抗原(cytotoxic T lymphocyte antigen，CTLA)-4]，CD160，CD244(2B4)，T细胞Ig黏蛋白分子(T cell Ig and mucin domain-containing protein，TIM)-3，淋巴细胞活化基因(lymphocyte activation gene，LAG)-3等抑制性受体[31]。在T细胞受体(T cell receptor，TCR)介导下，CTLA-4通过抗原呈递细胞(antigen presenting cell，APC)的主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex，MHC)调节幼稚和记忆T细胞早期激活程度，主要发挥阻滞免疫效应的作用[32]。阻断单个或者多个抑制性受体表达，可提高病毒特异性T细胞免疫功能。因此，选择适当的抑制性受体靶点抑制剂或可逆转Tex的功能障碍，并增强特异性T细胞对肿瘤细胞及慢性感染的免疫效应。
除抑制性受体的表达外，多种可溶性细胞因子也参与调节T细胞分化及T细胞耗竭的发生。这些细胞因子按照功能不同可分为3类。①促进T细胞耗竭的细胞因子，如IL-10，转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β等。IL-10在多种病毒，如LCMV，HIV，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)等慢性感染患者中表达水平明显升高，阻断IL-10的表达，可改善T细胞功能，从而迅速控制病毒感染[33,34]。这表明，在病毒慢性感染期，IL-10可能参与促进T细胞耗竭的发生。TGF-β也参与T细胞耗竭的进展，其通过激活下游转录因子Smad，从而抑制T细胞的活化。在病毒感染急性期，TGF-β通过抑制T-bet发挥对T细胞的负向调节作用，并上调促凋亡因子Bim表达水平。而在慢性感染及肿瘤患者中，Tex表达TGF-β，并激活下游Smad2。研究结果表明，通过阻断TGF-β信号通路可以提高LCMV慢性感染小鼠模型的T细胞抗病毒效应[33]。②抑制T细胞耗竭的细胞因子。与上述促进T细胞耗竭的细胞因子作用相反，部分细胞因子，如IL-2、-21可以促进T细胞的活化与分化，具有较强的抗感染及抗肿瘤作用。IL-2是最早应用于抗肿瘤相关研究的细胞因子。IL-2通过活化信号转导及转录激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)-5介导B淋巴细胞诱导成熟蛋白(B lymphocyte induced maturation protein，Blimp)-1的表达，促进T细胞的增殖和分化[34,35]。多种促炎因子与IL-2协同作用共同调节转录因子T-bet、Blimp的表达，促进CD8＋T细胞的终末分化。缺乏IL-2受体的Tex可迅速失活，这表明IL-2对维持Tex具有重要意义[36]。IL-21是另一种抑制T细胞耗竭的细胞因子，IL-21直接促进碱性亮氨酸拉链ATF样转录因子(basic leucine zipper ATF-like transcription factor，BATF)的表达，而BATF是一种参与启动或者维持抗病毒免疫反应中效应T细胞功能的转录因子[37,38]，而在特定情况下可以促进T细胞耗竭[39]。在LCMV慢性感染患者中，由CD4＋T细胞产生的IL-21参与CD8＋T细胞抗病毒活性的维持。阻断IL-21受体(IL-21 receptor，IL-21R)信号通路可以导致CD8＋T细胞不能维持抗病毒活性。这表明，IL-21在T细胞耗竭过程中发挥负向调节作用[40,41]。③其他细胞因子亦在T细胞耗竭中发挥作用。尽管诸多细胞因子在T细胞耗竭过程中发挥促进或者抑制作用，仍有部分细胞因子的作用更为复杂。α/β干扰素是重要的促炎因子，可以通过直接抗病毒活性及诱导活化免疫细胞抑制病毒复制[42]，在感染早期具有重要的抗病毒作用。α/β干扰素对T细胞的激活、效应T细胞和记忆T细胞的分化，均发挥重要作用。通常情况下，缺乏α/β干扰素可导致T细胞对病毒急性感染的控制功能严重受损[43]。而在慢性感染中，α/β干扰素可以诱导包括IL-10，PD-L1，吲哚胺双加氧酶(indoleamine dioxygenase，IDO)在内的多种T细胞抑制性受体的表达[44]。α/β干扰素亦可以促进Fas/Fas配体(Fas ligand，FasL)介导的T细胞凋亡[45]。然而，上述研究结果与α/β干扰素抗病毒作用相悖，在特定情况下，α/β干扰素可能通过诱导免疫抑制作用，促进T细胞耗竭。研究结果显示，在HIV感染的小鼠模型中，阻断干扰素受体可以抑制HIV感染导致的免疫过度激活，增强小鼠体内抗HIV免疫效应，修复病毒特异性T细胞功能，降低HIV载量[46]。上述研究结果表明，相关细胞因子在T细胞耗竭发生过程中，发挥复杂的调节作用。这可能与疾病状态及阻断干扰素受体的时间点相关。因此，阻断或者活化相关细胞因子可能为抗肿瘤及病毒感染提供新的治疗方向。
多种免疫调节细胞影响T细胞耗竭的发生。在慢性感染过程中，CD4＋T细胞缺失对T细胞耗竭产生重要影响，如在LCMV慢性感染情况下，CD4＋T细胞缺失可能导致毒血症。这可能是由于，CD4＋T细胞分泌IL-21、-2，激活APC，并且通过趋化因子协调APC与TNF相关激活诱导细胞因子(TNF related activation induced cytokine，TRANCE)信号通路的相互作用，从而促进抗体的生成和细胞毒性T细胞的激活[47]。Treg对T细胞耗竭具有促进作用，Treg表达抑制性受体，如IL-10和TGF-β。在多种慢性感染及肿瘤患者中，Treg数量显著增多[48]。除上述2种免疫调节细胞外，其他免疫细胞，如NK细胞、CD8＋Treg、耗竭性APC等，也影响T细胞耗竭。因此，虽然持续高水平的抗原刺激是导致T细胞耗竭的主要原因，但是免疫细胞的调节作用在促进或者拮抗T细胞耗竭过程中，也发挥重要作用。
与记忆和效应T细胞相比，Tex是一种独特的细胞群，具有特殊的分化途径、表型及功能。其主要功能特点包括免疫效应功能渐进式丧失、多种抑制性受体的持续高表达、转录因子改变、代谢失衡、表观遗传学变化等。
机体的持续感染状态，可导致急性感染后CD8＋T细胞正常免疫功能发生渐进式缺失，并且显著改变淋巴组织和非淋巴组织中病毒特异性CD8＋T细胞的分布。CD8＋T细胞正常免疫功能的缺失，首先表现为其分泌IL-2和体外裂解靶细胞的能力受到损害，随后是分泌TNF-α的能力缺失，后期则主要是γ干扰素的缺失[7]。病毒载量与T细胞耗竭程度间存在较强的相关性。除病毒载量外，抗原接触时间延长也会导致T细胞耗竭程度加重[49]。相关研究发现，慢性病毒感染患者中，病毒特异性CD4＋T细胞较CD8＋T细胞显示出较早且持续的免疫功能障碍。IL-21在耗竭性CD4＋T细胞中表达水平增高。耗竭性CD4＋T细胞不仅分泌细胞因子的能力受阻，并且其分化模式亦发生变化[50]。T细胞耗竭的最后阶段为病毒特异性T细胞被彻底清除，这种现象通常发生在高载量病毒刺激的情况下[51]。Tex的功能模式可能因疾病而异，可能与病毒载量、病毒复制模式、抗原表达及炎症环境相关。不同人类慢性病毒感染可导致不同的病毒特异性CD8＋ T细胞表型[52]。不仅可以从Tex表型推断Tex分化状态，还可以针对特定疾病相关的Tex亚型选择潜在的免疫治疗靶点。
抑制性受体在适应性免疫的多个方面发挥关键作用，包括生理状况下的自身免疫耐受及病理状况下的自身免疫。通常情况下，效应T细胞在受抗原刺激后被激活，可瞬时表达抑制性受体。Tex的关键特征则是持续和(或)高表达多种抑制性受体。研究结果显示，病毒慢性感染过程中，CD4＋和CD8＋T细胞抑制性受体的表达水平均上调。然而，CD4＋和CD8＋T细胞特异性抑制受体表达水平的上调程度有显著差异。部分抑制性受体基因倾向于在耗竭性CD8＋T细胞表达，包括CD244、TIM3及白细胞Ig样受体(leukocyte Ig-like receptor，Lilrb)4。其他抑制性受体则倾向于在耗竭性CD4＋T细胞表达，包括CTLA-4、CD200，以及B和T淋巴细胞衰减因子(B and T lymphocyte attenuator，BTLA)。在慢性感染患者中，耗竭性CD4＋T细胞持续高表达PD-1，而耗竭性CD8＋T细胞的PD-1表达水平仅在感染早期升高，随后逐渐下降。耗竭性CD4＋和CD8＋T细胞的BTLA表达水平也不同[50]。这表明，上述2种耗竭性T细胞亚群分别受到不同因子调控，而针对不同的调节因子进行靶向治疗，可能对控制T细胞耗竭的进展具有重要意义。
T细胞活化的标志之一为细胞表面葡萄糖转运蛋白(glucose transporter，GLUT)表达水平增加，为糖酵解途径提供底物。T细胞主要利用GLUT1和GLUT3摄取外源性葡萄糖。然而在慢性感染过程中，病毒可干扰T细胞外源性葡萄糖摄取及下游相关代谢途径。静止状态的CD8＋T细胞主要由线粒体氧化磷酸化供能，而在急性感染过程中，其供能方式转变为糖酵解，以满足激活效应T细胞所需的能量。该代谢方式的改变，部分是通过TCR激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路介导的。随着效应T细胞的分化[53]，CD8＋T细胞的代谢途径恢复为氧化磷酸化。
文献报道，PD-1表达在T细胞耗竭中发挥重要作用[54]。在头颈癌患者中，TIL的PD-1表达水平明显上调，并且与人乳头瘤病毒呈阴性患者相比，人乳头瘤病毒呈阳性者PD-1＋ TIL表达比例显著增高(P＝0.006)[55]。体外实验结果表明，在糖酵解途径供能的活化T细胞中，PD-1降低细胞外酸化率(extracellular acidification rate，ECAR)及基础和应激状态下O2消耗率(oxygen consumption rate，OCR)[56]。这表明，PD-1参与活化T细胞中糖酵解和氧化磷酸化代谢途径的调节。在病毒慢性感染的小细胞肺癌患者体内，活化T细胞及TIL亦存在类似的代谢变化[57]。PD-1高表达诱导Tex的代谢变化，使其优先采用氧化磷酸化而非糖酵解供能。PD-1诱导的代谢途径改变是在PD-1介导下，通过激活同源性磷酸酶-张力蛋白(phosphatase and tensin homolog，PTEN)及下调下游AKT/mTOR信号通路抑制糖酵解，从而阻断T细胞的激活。结肠癌小鼠模型实验结果显示，氧化磷酸化代谢途径对维持和启动抗肿瘤免疫具有重要作用，增强氧化磷酸化代谢途径联合应用PD-1抑制剂，可以抑制小鼠肿瘤生长[58]。由此可见，氧化磷酸化代谢途径可能是PD-1发挥抑制T细胞作用的主要靶点，调节TIL代谢可能是恢复Tex免疫功能的关键之一。
与效应T细胞及记忆T细胞相比，Tex具有完全不同的转录程序，并且CD4＋和CD8＋T细胞耗竭虽有部分共同特征，但是其转录程序并不相同。目前已发现多种调节慢性感染个体T细胞耗竭程度的关键转录因子，包括T-bet，Blimp-1[59]，脱中胚蛋白(eomesodermin，Ecoms)，转录因子(transcription factor，Tcf)-1，活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)，希佩尔-林道基因(Von Hippel-Lindau，VHL)[60]和叉头框转录因子(forkhead box，Fox)O1[61]。T-bet和Eomes均为T-box家族成员，对效应和记忆T细胞的分化具有重要意义。在急性感染早期，二者表达水平均上调，从而调控效应因子，如γ干扰素表达水平上调。T-bet促进效应T细胞及终末记忆T细胞的分化，Eomes可以促进IL-15受体(IL-15 receptor，IL-15R)β表达，并且维持记忆T细胞的分化、静止和稳态[62]。与急性感染不同，在慢性感染过程中，T-bet和Ecoms的表达对于Tex的分化是必不可少的，否则Tex池无法形成。这可能是由于上述转录因子的表达可以阻遏抑制性受体基因转录[63]。Tcf-1参与胸腺初始T细胞的分化，可协同Ecoms/IL-2Rβ信号通路发挥促进初始T细胞分化的作用，但是其相互作用机制目前尚不清楚。NFAT在T细胞活化、功能低下及耗竭中均发挥重要作用。在急性感染早期，T细胞活化，TCR介导的Ca2＋内流可以导致NFAT与激活蛋白(activator protein，AP)-1家族成员形成二聚体，从而促进效应T细胞的激活[64]。
在慢性感染过程中，CD8＋T细胞衰竭由大量TCR诱导的转录因子IRF4、BATF和NFATc1驱动。转录因子包括Helios，α/β干扰素等在CD4＋T细胞耗竭过程中发挥作用。在急、慢性感染的早期，T细胞的基因表达谱几乎没有发生改变，然而随着慢性感染的进展，T细胞的基因表达谱随之变化[50]。该模式在CD4＋和CD8＋T细胞均存在。衰老的杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员(killer cell lectin-like receptor subfamily G member，KLRG)-1＋效应T细胞不能发生T细胞耗竭。这表明，T细胞的衰老和耗竭是2种不同的途径。尽管Tex与衰老T细胞的功能特征有部分相似，但是二者的基因转录谱并不相同[65]。
综上，Tex的转录控制复杂，并且其转录因子的作用方式有别于记忆和效应T细胞。未来对于不同淋巴细胞亚群转录调控的研究将有助于更深入了解Tex特异性的转录因子的特性，以及这些转录因子在调控T细胞基因转录中的相互作用。
针对Tex持续高表达多种抑制性受体这一特征，阻断1个或者多个抑制性受体信号通路，可逆转Tex，从而介导T细胞抗感染及肿瘤作用。既往小鼠模型研究结果已证实，阻断CTLA-4信号通路可以增强T细胞的增殖，及其分泌IL-2水平，并且可以增强T细胞对葡萄球菌肠毒素B的反应[66]。Dana等[67]研究结果证实，对结肠癌模型小鼠(n＝10)分别在d0、3、6腹腔注射CTLA-4阻断剂100、50、50 μg，与未接受注射组(n＝10)相比，在d15时可见肿瘤平均体积显著减小(P<0.05)。
目前已知，尿路上皮癌、胃肠道癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤和卵巢癌细胞等多种肿瘤细胞，均表达PD-1。PD-1与PD-L1结合可以抑制T细胞的增殖和细胞因子的分泌，这为临床应用PD-1抑制剂抗肿瘤提供理论依据。迄今为止，多项研究结果证实，PD-1抑制剂具有较强的抗肿瘤作用[32]。根据相关基础研究结果，采用PD-1抑制剂治疗难治性实体肿瘤的临床研究已经于2006年开展[69]。首个PD-1抑制剂nivolumab的临床试验于2010年开展，该研究采用nivolumab治疗转移性鳞状非小细胞性肺癌患者的结果显示，137例接受多西他赛治疗患者中位总体生存(overall survival，OS)期和1年OS率均低于135例接受多西他赛者[中位OS期：6.0个月(95%CI：5.1～7.3个月)比9.2个月(95%CI：7.3～13.3个月)；1年OS率：24% (95%CI：17%～31%)比42%(95%CI：34%～50%)，P<0.001)]。随后，Sheng等[68]纳入14项共3 786例非小细胞肺癌患者的临床试验结果进行Meta分析结果显示，与接受多西他赛治疗的伴表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突变的非小细胞肺癌患者相比，PD1阻断剂治疗可以使患者病死率降低约33%(P<0.001)，无进展生存率提高17%(P<0.001)，并且能够显著提高患者的客观缓解率(19%比7%～9%，P<0.001)。该研究结果表明，阻断PD1可以有效控制非小细胞肺癌进展。目前，nivolumab已经被美国食品与药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准应用于包括肺癌、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌等多种肿瘤的治疗。随后，美国FDA批准pembrolizumab、atezolizumab、durvalumab等PD-1、PD-L1抗体应用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌等多种肿瘤的治疗。在慢性感染及肿瘤患者中，Tex上共表达多种抑制性受体，这为采用联合阻断多种抑制性受体信号通路治疗恶性肿瘤提供了理论基础。有研究结果表明，在卵巢癌[16]、急性髓细胞白血病[70]等恶性肿瘤患者中，与单独应用PD-1抑制剂相比，联合应用PD-1、LAG-3抑制剂可提高CD8＋T细胞的抗肿瘤功能。此外，阻断抑制性受体、共刺激性受体、相关细胞因子、免疫检查点，以及与更传统的肿瘤治疗，如放疗、化疗和靶向治疗联合应用，均显示出较好的抗肿瘤疗效。新近研究结果表明，联合应用PD-1抑制剂与细胞免疫疗法，如嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell，CAR-T)免疫疗法，可以增强逆转Tex的作用[71]。目前，免疫疗法已经成为晚期肿瘤患者可行的治疗方案之一，充分研究Tex的可逆性，可为开发更有效的慢性感染及肿瘤免疫疗法提供坚实理论基础。
Tex是一种特殊的T细胞类型，研究其发生机制、了解其独有特征及其与其他T细胞类型的共同特征，为临床应用针对各靶点的免疫治疗提供了新的方向。目前，针对Tex功能缺陷，以及诱发T细胞耗竭的相关机制和逆转Tex的途径尚需要进一步研究，从而了解Tex与慢性感染及肿瘤的相关性，为治疗慢性感染及肿瘤提供新的思路。
所有作者均声明不存在利益冲突
