多发性骨髓瘤(MM)是一种以浆细胞恶性增殖，并通过分泌大量功能缺陷的免疫球蛋白(Ig)及其片段，同时抑制正常浆细胞增殖及Ig分泌，进而造成相关组织或器官损伤的血液系统恶性疾病。伊莎妥昔单抗是一种人工合成，可与IgG1嵌合的新型单克隆抗体药物，其与MM细胞表面的CD38受体结合后，进而通过多种机制诱导MM细胞凋亡。目前，伊莎妥昔单抗主要用于复发/难治性MM(RRMM)的治疗。笔者从伊莎妥昔单抗治疗MM的作用机制、临床疗效及药物不良反应等方面的研究新进展进行阐述。
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多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种骨髓浆细胞的恶性克隆增殖性疾病，是较为常见的血液系统恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%[1]。MM患者的主要临床表现为Ca2＋水平升高，肾功能障碍，贫血和骨病变等。既往十年中，由于新药不断出现，如蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitors, PI)硼替佐米、依莎佐米和卡非佐米，以及免疫调节药物(immunomodulatory drugs，IMiD)沙利度胺、来那度胺和泊马度胺等，MM患者的预后显著改善，其无进展生存(progression-free survival，PFS)期和总体生存(overall survival，OS)期亦获得显著延长[2]。但是，由于MM的复发和疾病进展在整个治疗过程中较为常见，并且患者在此期间可能对治疗药物产生耐药性，MM的治疗仍具有挑战性。因此，必须不断探索研发具有抗骨髓瘤活性的新治疗药物。伊莎妥昔单抗(isatuximab-irfc)是一种免疫球蛋白(immunoglubin，Ig)G1嵌合单克隆抗体，靶向结合于浆细胞CD38受体的特定表位后，能够触发多种特异性作用机制，诱导MM细胞凋亡，发挥抗MM作用[3]。美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准伊莎妥昔单抗与泊马度胺和地塞米松联合使用，治疗既往已接受≥2种疗法(包括来那度胺和1种PI)治疗的复发/难治性MM(relapsed refractory MM，RRMM)成年患者[4]。Attal等[5]研究结果显示，与泊马度胺＋地塞米松相比，伊莎妥昔单抗＋泊马度胺＋地塞米松的三药联合治疗方案，可以使MM患者明显临床受益，同时可以使其疾病进展/死亡风险降低。笔者现就伊莎妥昔单抗治疗MM的作用机制、临床疗效及药物不良反应等方面的研究新进展进行阐述。
伊莎妥昔单抗是一种人源化、CD38 IgG1单克隆抗体，能选择性地结合于CD38的特异性表位。由于CD38在恶性浆细胞上呈高表达且分布均匀，而在正常淋巴细胞和髓细胞，以及非造血细胞上表达相对较低，使其成为有潜力的MM治疗靶点[6,7,8,9]。伊莎妥昔单抗通过清除CD38＋的免疫抑制细胞发挥作用，其作用机制包括Fc依赖性免疫效应机制、直接凋亡活性和免疫调节效应。此外，伊莎妥昔单抗还可以抑制CD38的细胞外酶活性，改变Ca2＋稳态，从而发挥抗MM作用[10]。
伊莎妥昔单抗具有强大的促MM细胞凋亡活性和效应功能，可以通过经典Fc依赖性免疫效应机制杀伤MM细胞，包括补体依赖性细胞毒性(complement dependent cytoxicity，CDC)，抗体依赖性细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬作用(antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP)[10]。值得注意的是，伊莎妥昔单抗在Dauai肿瘤细胞上无法诱导CDC作用[11]。研究结果表明，伊莎妥昔单抗体外介导的ADCC作用与CD38的表达水平有关[12]。另一项体外研究结果表明，与单独使用伊莎妥昔单抗相比，泊马度胺可以增加伊莎妥昔单抗介导的ADCC和ADCP作用[13]，与单独使用伊莎妥昔单抗或泊马度胺相比，二者联合使用可在人类异基因移植MM大鼠模型中，增强伊莎妥昔单抗抗MM活性[14]。
伊莎妥昔单抗即使在缺乏交联剂和CDC、ADCC、ADCP等免疫效应机制作用的情况下，可依赖于细胞表面CD38表达水平、肌动蛋白细胞骨架和细胞膜脂筏，特异性诱导MM细胞同型聚集(homotypic aggregation，HA)相关的细胞凋亡，即使在P53基因突变/缺失的CD38高表达MM细胞中，也可直接诱导MM细胞凋亡[13]。伊莎妥昔单抗直接诱导MM细胞凋亡是通过经典的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)依赖的凋亡途径和溶酶体相关的细胞死亡途径介导的，其特征是溶酶体增大、溶酶体膜通透性增加和组织蛋白酶水解酶的释放[13]。伊莎妥昔单抗还可以诱导活性氧的产生，并且诱导MM细胞凋亡[13]。伊莎妥昔单抗的上述直接诱导细胞凋亡效应并未依赖于与Fc片段的结合，其可通过效应细胞对经典Fc依赖性免疫效应机制进行补充。
CD38在MM患者的调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)上呈高表达，而血液系统恶性肿瘤患者体内高表达CD38的Treg数量较健康个体明显升高[7]。Shen等[15]对57例胃癌患者的研究结果表明，Treg增殖指数与肿瘤负荷及疾病进展有关。伊莎妥昔单抗可以通过诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖使Treg数量减少，并且减少白细胞介素-10等免疫抑制细胞因子的产生和阻止其运输，以阻碍Treg的免疫抑制作用，从而增强自然杀伤(natural killer，NK)细胞和T细胞介导的抗肿瘤免疫反应[7]。研究表明，IMiD的使用，不仅可增强NK细胞的ADCC和ADCP效应，并且增加Treg上CD38的表达水平[13]。由此推测，IMiD与伊莎妥昔单抗联合使用，可以增加伊莎妥昔单抗对Treg的抑制作用，以及增强CD38抗体的免疫调节活性。
Martin等[16]在一项单药剂量递增/扩展研究中，评估伊莎妥昔单抗单药治疗RRMM患者的疗效，以确定该类患者对伊莎妥昔单抗的最大耐受量，结果显示，伊莎妥昔单抗剂量达到1 mg/kg时，患者即可发生客观反应，在剂量为10、20 mg/kg时，患者反应最佳，其中，接受伊莎妥昔单抗单药剂量≥10 mg/kg患者的总体反应率(overall response rate，ORR)为23.8%(15/63)，临床受益率(clinical benefit rate，CBR)为30.2%(19/63)；接受单药剂量为10 mg/kg高危RRMM患者的ORR为16.7%(3/18)；在接受单药剂量为≥10 mg/kg患者中，给药剂量越高，其受体占有率(receptor occupancy，RO)越高，药物最大效能(maximum effect，Emax)为81.3%,半最大效应浓度(concentration for 50% of maximal effect，EC50 )为0.019 μg/mL，并且RO越高，则可能对某些RRMM患者亚群更加有益；患者常见不良反应为输注相关反应(infusion-associated reactions，IAR)。总之，伊莎妥昔单抗在RRMM患者中，显示出良好的临床疗效和可控的安全性。此外，多项Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，伊莎妥昔单抗单药治疗RRMM患者临床有效，并且其总体耐受性良好，进一步证实伊莎妥昔单抗在RRMM患者的治疗中具有临床前景[17,18,19]。
Dimopoulos等[20]开展的Ⅱ期临床试验纳入165例RRMM患者，患者按照2∶1的例数比随机接受伊莎妥昔单抗单药治疗(20 mg/kg，每2周1次)或伊莎妥昔单抗(40 mg/d，对≥75岁者减量为20 mg/d)联合地塞米松治疗(40 mg/d，对≥75岁者减量为20 mg/d)。该研究结果显示，接受伊莎妥昔单抗单药治疗者的ORR为26%，接受联合治疗者的ORR为44%；伊莎妥昔单抗联合地塞米松，可使RRMM患者的中位PFS期较单药治疗显著延长4.4个月(9.3个月比4.9个月)，并且二者安全性相似。因此，虽然伊莎妥昔单抗单药在RRMM患者治疗中有效且耐受性良好，但是地塞米松联合伊莎妥昔单抗治疗有更好的药物协同作用。
2项Ⅰb期临床试验均对伊莎妥昔单抗联合卡非佐米治疗RRMM患者的有效性和安全性进行研究[21,22]。Martin等[21]纳入11例RRMM患者的研究结果显示，10例可评估疗效患者中，ORR为80%(8/10)，CBR为90%(9/10)。Chari等[22]进行的Ⅰb期临床试验结果显示，29例可评估疗效RRMM患者的ORR为66%(19/29)，CBR为86%(25/29)。上述研究结果均表明，伊莎妥昔单抗与卡非佐米联合治疗RRMM，具有令人鼓舞的抗RRMM活性，患者耐受性良好。
伊莎妥昔单抗＋来那度胺＋地塞米松，或者伊莎妥昔单抗＋泊马度胺＋地塞米松的三药联合治疗方案，对于RRMM患者有一定疗效[23,24]。Martin等[23]进行的开放标签剂量递增Ⅰb期临床研究中，制定2个伊莎妥昔单抗剂量方案：① 3、5、10 mg/(kg·次),每2周1次，共8周；②10、20 mg/(kg·次)，每周1次，共4周。所有伊莎妥昔单抗剂量方案均同时联合来那度和地塞米松治疗。该研究结果显示，在可评估疗效的52例RRMM患者中，其ORR为56%(29/52)，CBR为71%(37/52)；中位PFS期为8.5个月，中位反应持续时间为10.9个月。Mikhael等[24]采用伊莎妥昔单抗联合泊马度胺、地塞米松治疗45例RRMM患者的临床试验亦取得了令人满意的结果，其ORR为62%(28/45)，中位缓解期为18.7个月，中位PFS期为17.6个月。该研究结果为后续伊莎妥昔单抗三药联合治疗的Ⅲ期临床试验提供了理论依据。Attal等[5]进行的一项大样本的随机、开放、多中心Ⅲ期临床试验(ICARIA-MM)结果表明，伊莎妥昔单抗＋泊马度胺＋低剂量地塞米松组(n＝154)和泊马度胺＋低剂量地塞米松组(n＝153)患者的中位PFS期分别为11.5和6.4个月，提示伊莎妥昔单抗可以明显延长RRMM患者的中位PFS期；伊莎妥昔单抗＋泊马度胺＋地塞米松组患者的ORR为60.4% (93/154)，较泊马度胺＋低剂量地塞米松组的35.3%(54/153)显著增高(P<0.000 1)；与泊马度胺＋低剂量地塞米松相比，伊莎妥昔单抗＋泊马度胺＋低剂量地塞米松可使RRMM患者的疾病进展和死亡风险降低40%(HR＝0.596、95%CI：0.44～0.81、P＝0.001 0)。值得注意的是，伊莎妥昔单抗在预后不良(细胞遗传学高危)[25]、对来那度胺和(或)PI无效[26]、老年[27]和东亚地区[28]MM患者等不同患者群体中，均显示出积极治疗效果。研究结果显示，接受伊莎妥昔单抗＋泊马度胺＋地塞米松组和泊马度胺＋地塞米松组RRMM患者的微小残留病(minimum residual disease，MRD)阴转率分别为5.2%和0；接受伊莎妥昔单抗治疗的患者，中位随访11.6个月后，MRD阴性患者的PFS率为100%[29]。以伊莎妥昔单抗为主的三药联合治疗RRMM，可更快地诱导抗MM反应发生，还可以增加患者的反应程度。
基于伊莎妥昔单抗在治疗RRMM患者中的有效性和可控安全性，目前其治疗新诊断的MM(newly diagnosed MM，NDMM)患者的研究也在进行中。一项Ⅰ期临床试验，对不适合自体造血干细胞移植NDMM患者在诱导期采用伊莎妥昔单抗[(10、20 mg/(kg·次)，第1周期每周1次，第2～12周期每2周1次)＋硼替佐米(1.3 mg/m2)＋环磷酰胺(300 mg/m2)＋地塞米松(20 mg/d)，共计12个周期]治疗，然后进行4个周期维持治疗，研究结果显示，15例可评估疗效的患者中，其ORR为87%(13/15)，但是由于随访时间有限，未能确定上述患者的中位PFS和OS期[30]。另一项Ⅰ期临床试验采用伊莎妥昔单抗＋硼替佐米＋来那度胺＋地塞米松治疗NDMM的疗效显著，并且患者耐受性良好[31]。
一项Ⅱ期临床试验旨在评估伊莎妥昔单抗在高危冒烟型MM(high risk smoldering MM，HRSMM)中的疗效，结果显示，24例可评价疗效患者的CBR为79%，ORR为62.5%(15/24)，其中CR率为5%(1/24)，非常好的部分缓解率为17%(4/24)。HRSMM患者对伊莎妥昔单抗耐受性较好、应答率高，并且具有改变HRSMM自然病史的可能。正在进行的生活质量(quality of life，QoL)分析中，初步数据结果显示，HRSMM患者接受伊莎妥昔单抗治疗后，其QoL有所改善，并且伊莎妥昔单抗可有效减轻患者进展到MM的焦虑和担忧[32]。
Dimopoulos等[33]采用伊莎妥昔单抗＋泊马度胺＋地塞米松治疗合并肾功能不全(renal impairment，RI)RRMM患者的研究结果显示，研究组(采用伊莎妥昔单抗＋泊马度胺＋地塞米松治疗，n＝55)和对照组(采用泊马度胺＋地塞米松治疗，n＝49)患者的PFS期分别为9.5和3.7个月(HR＝0.50、95%CI：0.30～0.85)；研究组患者的肾完全应答率为71.9%(23/32)，显著高于对照组的38.1%(8/21); 2组患者的伊莎妥昔单抗药物代谢动力学参数相当，因此合并RI的RRMM患者无需进行伊莎妥昔单抗剂量调整。这表明，联合应用伊莎妥昔单抗可显著改善合并RI的RRMM患者的肾反应率，而伊莎妥昔单抗、泊马度胺、地塞米松这3种药物联合治疗，对合并RI的RRMM患者可能是一种新治疗选择。
无论伊莎妥昔单抗单药治疗还是与其他药物联合使用，MM患者的耐受性均较好。在接受伊莎妥昔单抗治疗的MM患者中，最常见的非血液学不良事件是IAR，但是大多数患者仅发生1～2级IAR，并且通常发生于第1次输注治疗期间，最常见临床表现为发烧、咳嗽、鼻塞、恶心或呕吐，严重者表现为呼吸急促伴支气管痉挛。伊莎妥昔单抗导致的IAR在临床上具有可管理性，可以通过提前使用糖皮质激素类、抗组胺类、解热镇痛类药物等，或者通过减慢输注速度缓解，并且通常不会产生严重后果。除IAR外，其他非血液学不良反应包括疲劳、上呼吸道感染风险增加、呼吸困难和腹泻。MM患者接受伊莎妥昔单抗治疗期间常见的3/4级血液学不良反应包括中性粒细胞、淋巴细胞、白细胞、血小板减少，以及贫血[5,19,23,24]，上述不良反应可通过使用集落刺激因子和减低药物剂量等方法控制[24]。
近年来，随着各种新药的陆续上市，使MM患者临床获益。在MM治疗中，包括PI(如硼替佐米、卡非佐米)和IMiD(来那度胺、泊马度胺)在内的新药极大提高MM患者的生存率。然而，对PI和IMiD治疗反应不佳的MM患者，通常中位OS率较低，而且对于具有高国际分期系统(International Staging System, ISS)评分和高危细胞遗传学特征的RRMM患者亚群而言，其治疗前景仍不乐观。达雷木单抗、埃罗妥珠单抗、伊莎妥昔单抗等单克隆抗体的出现，开启MM治疗的新篇章。与达雷木单抗、埃罗妥珠单抗相比，伊莎妥昔单抗具有独特优势，其与CD38结合后对MM细胞发挥直接杀伤活性，而且伊莎妥昔单抗还可能克服P53基因功能障碍导致的不良预后。但是，伊莎妥昔单抗所致的IAR等不良反应仍需重视，若MM患者出现≥3级IAR，则应停用伊莎妥昔单抗并立即采取相应治疗措施。总之，笔者认为伊莎妥昔单抗在MM治疗中具有较好临床前景，其作为一种新型单克隆抗体，不受患者年龄、性别等基线因素的影响，可以帮助患者优化和个性化治疗选择，并且无论是单药还是联合药物治疗，均具有良好的抗MM活性，可为RRMM患者带来治疗希望。
所有作者均声明不存在利益冲突
