细胞凋亡作为维持机体稳态的重要机制，在清除机体内受损、感染和衰老细胞等方面发挥重要作用^[1]。多项研究结果表明，细胞凋亡调节异常与肿瘤的发生、发展、耐药，以及患者的疗效和预后等关系密切^[1,2]。B细胞淋巴瘤(B-cell lymphoma，BCL)-2家族蛋白是调节机体细胞凋亡的主要参与者，抗凋亡蛋白BCL-2是与癌症密切相关的调控分子，尤其是在多种血液系统恶性肿瘤中，BCL-2表达上调^[1,2]。而在肿瘤治疗过程中，BCL-2表达上调常预示肿瘤细胞对化疗药物表现出耐药性^[3,4,5]。venetoclax作为小分子BH3模拟物，可以高度选择性抑制抗凋亡蛋白BCL-2的活性，从而发挥抗肿瘤作用^[6]。因此，venetoclax在血液系统恶性肿瘤的治疗中有较好的临床应用前景。笔者拟通过对venetoclax在慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)，套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)，弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)，滤泡淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)，多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)，急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML )等多种血液系统恶性肿瘤治疗中的临床研究新进展进行阐述，旨在为BCL-2抑制剂venetoclax应用于血液系统恶性肿瘤的治疗提供理论依据。

CLL是国外成年人白血病最常见类型，但其国内发病率较国外低，研究证实，绝大部分CLL患者可检测出BCL-2水平异常升高，这也为venetoclax的CLL临床应用提供重要参考依据^[7,8]。2016年，venetoclax被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗合并17p缺失的复发/难治性CLL。采用venetoclax单药治疗116例复发/难治性CLL患者的Ⅰ期临床试验结果显示，其总体反应率(overall response rate，ORR)为79%(92/116)，完全缓解(complete remission，CR)率为20%(23/116)；31例合并17p缺失的患者中，ORR和CR率分别为71%(22/31)和16%(5/31)；患者的主要不良反应为肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome，TLS)，中性粒细胞、血小板减少，发热，上呼吸道、肺部感染等^[9]。一项Ⅱ期临床试验结果显示，107例合并17p缺失的复发/难治性CLL患者接受venetoclax单药治疗后，其ORR为79% (85/107)，CR率为8% (8/107)，1年无进展生存(progression-free survival，PFS)和总体生存(overall survival，OS)率分别为72%和87%^[10]。以上研究结果表明，venetoclax单药治疗复发/难治性CLL患者具有较好疗效。venetoclax联合利妥昔单抗治疗49例复发/难治性CLL患者的Ⅰ期临床试验结果显示，其有效率达86% (42/49)，CR率为51%，2年PFS和OS率分别为82%和89%,接受该方案患者的不良反应与venetoclax单药治疗基本相同^[11]。Seymour等^[12]开展一项venetoclax联合利妥昔单抗治疗复发/难治性CLL的随机开放标签Ⅲ期临床试验，共计纳入389例患者，并将其随机分配至venetoclax联合利妥昔单抗治疗组(n＝194)和苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗组(n＝195)，中位随访时间为23.8个月，结果显示，venetoclax联合利妥昔单抗组患者的2年PFS率显著高于苯达莫司汀联合利妥昔单抗组(84.9%比36.3%，P<0.001)；亚组分析结果显示，合并17p缺失CLL患者中，接受venetoclax联合利妥昔单抗治者(n＝46)的2年PFS率显著高于接受苯达莫司汀联合利妥昔单治疗者(n＝46)(81.5%比27.8%，HR＝0.13，95%CI：0.05～0.29)；在不良反应评估中，venetoclax联合利妥昔单抗组患者的3～4级粒细胞缺乏发生率高于苯达莫司汀联合利妥昔单组(57.7%比38.8%)，3～4级粒细胞缺乏发热、感染或者侵袭性感染的发生率低于苯达莫司汀联合利妥昔单组(3.6%比9.6%)；venetoclax联合利妥昔单抗组的3～4级TLS的发生率为3.1%，苯达莫司汀联合利妥昔单组为1.1%。以上研究结果证实，venetoclax对复发/难治性CLL患者挽救治疗的有效性和安全性，较传统治疗方案具有明显优势。为验证venetoclax在CLL一线治疗中的作用，Fischer等^[13]开展了一项开放标签Ⅲ期临床试验，对venetoclax联合奥滨尤妥珠单抗和苯丁酸氮芥联合奥滨尤妥珠单抗治疗432例初治CLL伴复杂合并症患者的疗效进行比较，中位随访时间为29个月，结果显示，与苯丁酸氮芥联合奥滨尤妥珠单抗组(n＝216)相比，venetoclax联合奥滨尤妥珠单抗组(n＝216)患者的ORR，CR率，2年PFS率，治疗结束后3个月的外周血和骨髓微小残留病(minimal residual disease，MRD)阴性率，均显著增高[ORR：84.7%(183/216)比71.3%(154/216)，P<0.001；CR率：49.5%(107/216)比23.1%(50/216)，P<0.001; 2年PFS率：88.2%比64.1%，P<0.001；外周血MRD阴性率：75.5%比35.2%，P<0.001；骨髓MRD阴性率：56.9%比17.1%，P<0.001]。venetoclax联合奥滨尤妥珠单抗组和苯丁酸氮芥联合奥滨尤妥珠单抗组患者的3～4级粒细胞缺乏发生率分别为52.8%(112/212)和48.1%(103/214)，3～4级感染发生率分别为17.5%(37/212)和15.0%(32/214)^[13]。基于以上临床研究结果，venetoclax联合奥滨尤妥珠单抗被美国FDA批准用于初治CLL的一线治疗。

MCL是一种起源于生发中心前B细胞并具有独特病理学特征的淋巴瘤。一方面，其生物学行为具有侵袭性；另一方面，MCL对治疗反应类似惰性淋巴瘤，属于不可治愈的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)。由于存在t(11；14)(q13；q32)染色体易位，导致大多数MCL细胞过表达cyclin D1，接受传统多药联合化疗治疗MCL患者的中位生存期为3～6年^[14]。迄今为止，对于化疗药物耐药MCL患者的有效治疗方案仍较少^[15,16]。临床前研究发现，MCL患者95%单克隆细胞表达BCL-2^[17]，这一结论为venetoclax治疗MCL提供理论基础。一项纳入106例接受venetoclax治疗的复发/难治性NHL患者的Ⅰ期临床试验结果显示，28例MCL患者的ORR和CR率分别为75%(21/28)和21%(6/28)，1年OS率为82%，中位PFS期为14个月；最常见的3～4级不良反应为血液学不良反应(包括贫血、粒细胞缺乏及血小板减少)，无一例患者发生TLS^[18]。对于接受Bruton酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase, BTK)抑制剂治疗后复发的MCL患者，venetoclax亦表现出一定疗效。一项纳入20例复发/难治性MCL患者的回顾性研究结果显示，17例对伊布替尼耐药的患者接受venetoclax单药治疗后，其ORR为53%(9/17)，CR率为18%(3/17)，中位PFS期为3.2个月^[19]。Tam等^[20]开展的venetoclax联合伊布替尼治疗23例复发/难治性及1例初治MCL患者的Ⅱ期临床试验结果显示，患者接受治疗16周后，根据CT结果评估其疗效，venetoclax联合伊布替尼组(n＝24)患者的CR率为42%(10/24)，显著高于历史对照伊布替尼单药治疗组的9%(P<0.001)；根据PET/CT评估疗效，其ORR为71%(17/24)，CR率为62%(15/24)，部分缓解(partial remission，PR)率为8%(2/24)，其中2例PR患者在后续治疗中达CR，最终17例(71%)患者获得CR。该研究中位随访期为15.9个月，中位PFS期为未达到，1年估计PFS率为75%，18个月估计PFS率为57%；在安全性方面，2例患者发生TLS，主要不良反应为腹泻(83%)、乏力(75%)、恶心和呕吐(71%)^[20]。该研究通过历史对照证实，相比伊布替尼单药治疗，venetoclax联合伊布替尼治疗MCL有显著疗效优势，但是由于该研究样本量较小，因此该结论仍需大样本量的多中心随机、对照试验证实。

DLBCL是NHL最常见类型，属于侵袭性NHL，占成年人NHL的30%～40%。研究结果表明，BCL-2在DLBCL细胞中的过表达，部分与t(14；18)(q32；q21)染色体易位和染色体18q21-23扩增相关^[5,21]。BCL-2的过表达与DLBCL患者对一线治疗CHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)方案耐药和不良预后相关。因此，近年来许多研究者将抑制BCL-2作为治疗DLBCL及改善患者预后的新靶点。Davids等^[18]开展的venetoclax单药治疗复发/难治性NHL的Ⅰ期研究，纳入34例复发/难治性DLBCL患者，接受venetoclax单药治疗后，所有患者的ORR和CR率分别为18%(6/34)和12%(4/34)，中位PFS期为1个月，1年OS率为12%。在纳入该研究的所有类型NHL患者中，对治疗产生反应的DLBCL患者的疗效持续时间最短；所有DLBCL患者均能较好地耐受venetoclax，无一例患者发生TLS。在一项采用venetoclax联合利妥昔单抗(或者奥滨尤妥珠单抗)+CHOP方案治疗复发/难治性(n＝5)和初治(n＝51)NHL患者的Ⅰb期研究中^[22]，纳入18例初治DLBCL患者，其ORR和CR率均为88.9%(16/18)；BCL-2和MYC双表达的DLBCL患者的CR率为7/8；接受venetoclax联合R-CHOP(利妥昔单抗+CHOP)方案治疗者(n＝10)的1年PFS率为70%，接受venetoclax联合G-CHOP(奥滨尤妥珠单抗+CHOP)方案者(n＝9)的1年PFS率为100%。Morschhauser等^[23]采用venetoclax联合R-CHOP方案一线治疗DLBCL的Ⅱ期临床试验，共计纳入206例初治DCBCL患者，以GOYA/BO21005研究中接受一线R-CHOP治疗的564例DCBCL患者作为匹配对照组，结果显示，venetoclax联合R-CHOP组(n＝206)患者的CR率为69%(143/206)；中位随访32.2个月，venetoclax联合R-CHOP组和R-CHOP组(n＝564)患者的2年PFS率分别为80%和67%(HR＝0.61，95%CI：0.43～0.87)，OS率分别为86%和81%(HR＝0.72，95%CI：0.48～1.10)；亚组分析中，venetoclax联合R-CHOP组和R-CHOP组中BCL-2表达阳性者的2年PFS率分别为78%和62% (HR＝0.55，95%CI：0.34～0.89)，OS率分别为83%和75% (HR＝0.67，95%CI：0.38～1.19)^[23]。该研究表明，venetoclax联合R-CHOP方案可以提高初治DLBCL患者的PFS率，尤其对表达BCL-2的DLBCL患者的疗效明显。BR(苯达莫司汀+利妥昔单抗)方案是治疗复发/难治性NHL的常用方案，治疗DLBCL患者的ORR、CR率和中位PFS期分别为46%～63%、15%～37%和3.6～6.7个月^[24,25]。de Vos等^[26]开展一项venetoclax联合BR方案治疗复发/难治性NHL的临床研究，共计纳入22例DLBCL患者，结果显示，其ORR为41%(9/22)，CR率为14%(3/22)。此研究结果提示，venetoclax与BR方案联合方案，不能显著提高复发/难治性DLBCL患者的疗效，但是该结论仍待进一步大样本量临床研究证实。

FL是惰性NHL的最常见类型，其分子生物学特点是t(14；18)(q32；q21)染色体易位，80%～90% FL患者表达BCL-2，每年有2%～3%的FL转化为侵袭性淋巴瘤^[27,28]。一项采用venetoclax单药治疗29例复发/难治性FL患者的Ⅰ期临床试验结果显示，其ORR和CR率分别为38%(11/29)和14%(4/29)，中位PFS期为11个月，1年OS率为100%，不良反应均可被FL患者耐受^[18]。Zelenetz等^[22]开展的一项venetoclax联合R/G-CHOP方案治疗复发/难治性及初治NHL患者的Ⅰb期临床试验中，共计纳入24例FL患者，结果显示，其ORR和CR率分别为83.3%(20/24)和75%(18/24)；venetoclax联合R-CHOP方案治疗组(n＝10)和venetoclax联合G-CHOP方案治疗组(n＝15)中，FL患者的1年PFS率分别为100%和90%。de Vos等^[26]采用venetoclax联合BR方案治疗复发/难治性NHL的临床研究中，纳入32例FL患者，其ORR和CR率分别为75%(24/32)和38%(12/32)，高于复发/难治性DLBCL患者的41%(9/22)和14%(3/22)。该研究结果提示，venetoclax联合BR方案应用于挽救治疗复发/难治性FL较为有效。

近年来，MM治疗新药不断涌现，临床疗效亦不断提高，但复发/难治性MM患者的治疗仍面临着挑战。研究表明，21.6%(115/532)MM患者携带t(11；14)染色体易位，以及过表达BCL-2^[29]。体外实验结果证实，venetoclax可以诱导MM细胞凋亡，尤其是携带t(11；14)染色体易位的MM细胞对venetoclax高度敏感，而且该药物对存在17p缺失的MM细胞也保持活性^[30,31]。关于venetoclax+硼替佐米+地塞米松联合用药的研究发现，venetoclax可以增强硼替佐米的抗肿瘤活性，同时地塞米松又可以促进BCL-2在MM细胞中的表达，从而增强MM细胞对venetoclax的敏感性^[32,33]。一项采用venetoclax单药治疗66例复发/难治性MM患者的Ⅰ期临床试验中，46%(30/66)患者携带t(11；14)染色体易位，61%(40/66)MM患者对硼替佐米和来那度胺双重耐药。该研究结果显示，患者ORR为21%(14/66)，≥非常好的部分缓解(very good partial remission，VGPR )率达15%; 14例获得≥PR疗效的患者中，86%(12/14)携带t(11；14)染色体易位；携带t(11；14)染色体易位患者的ORR和≥VGPR率分别为40%(12/30)和27%(8/30)；venetoclax的疗效与高BCL-2/BCL-2L1(P＝0.000 762)及高BCL-2/MCL-1 mRNA (P＝0.046 2)比值相关^[34]。在另一项采用venetoclax联合硼替佐米+地塞米松方案化疗治疗66例复发/难治性MM患者的Ⅰb期研究中，26例(39%)患者对硼替佐米耐药，35例(53%)对来那度胺耐药，39例(59%)接受过造血干细胞移植，结果显示，66例患者的ORR和≥VGPR率分别为67%(44/66)和42%(28/66)，中位PFS期为9.7个月^[35]。该研究还发现，高表达BCL-2患者(n＝18)的ORR达94%(17/18)，显著高于低表达者(n＝17)的59%(16/27)；在安全性方面，患者常见不良反应为胃肠道不良反应，包括腹泻(46%)、便秘(41%)、恶心(38%)，3/4级血液学不良反应包括血小板减少(29%)、贫血(15%)。以上研究结果表明，无论是venetoclax单药治疗，还是联合硼替佐米+地塞米松治疗复发/难治性MM，均能产生较好疗效，不良反应也可以被患者较好耐受。

临床前研究结果证实，AML细胞，尤其是白血病干细胞的生存，依赖于BCL-2的表达，而venetoclax可以通过抑制BCL-2加速AML细胞的凋亡^[36,37]。在venetoclax单药(800 mg/d)治疗32例复发/难治性AML，以及不适合高强度化疗的初治AML患者的Ⅱ期临床试验结果显示，其ORR为19%(6/19)，IDH1/2突变率为38%(12/32)，其中4例患者达到CR/血细胞计数未完全恢复的CR(CR with incomplete hematology recovery, CRi)；常见不良反应包括恶心、腹泻、呕吐、中性粒细胞减少性发热和低钾血症^[38]。相对于年轻患者而言，AML老年患者常合并复杂核型、继发性AML(骨髓增生异常综合征及慢性粒-单核细胞白血病转化等)及TP53突变等多种不良预后因素，其对传统化疗方案的耐药率较高，而且由于该类患者通常身体状况差、合并症较多，故治疗相关死亡率亦较高。因此，AML老年患者的首要治疗目标通常不是治愈疾病，而是在保证生活质量的基础上尽量延长生存期。近年来，研究者开始评估venetoclax联合小剂量阿糖胞苷(low-dose cytarabine，LDAC)或者去甲基化药物等低强度化疗方案治疗AML老年患者的疗效。一项venetoclax联合去甲基化药物地西他滨或者阿扎胞苷治疗不能耐受高强度化疗的初治AML老年患者的Ⅰb/Ⅱ期研究中^[39]，共计纳入145例年龄≥ 65岁患者，其中位年龄为74岁(63～90岁)，中位研究时间和中位随访时间分别为8.9个月(0.2～31.7个月)和15.1个月(9.8～31.7个月)，在剂量爬坡试验中，venetoclax使用剂量分别为400、800、1 200 mg/d，同时联合地西他滨剂量为20 mg/(m²·d)×5 d，或者阿扎胞苷剂量为75 mg/(m²·d)×7 d。该研究结果显示，67%(97/145)患者获得CR/CRi，中位CR/CRi持续时间和中位OS期分别为11.3、17.5个月；在亚组分析中，伴中、高危细胞遗传学特征者的CR/CRi率分别为74%(55/74)和60%(42/70)，中位持续缓解时间分别为12.9、6.7个月；合并TP53、IDH1/2和FLT3突变者的CR/CRi率分别为47%(17/36)、71%(25/35)和72%(13/18)。另一项venetoclax联合LDAC[20 mg/(m²·d)×10 d]治疗82例不能耐受高强度化疗的初治AML老年患者的研究中，患者中位年龄为74岁(63～90岁)，venetoclax使用剂量为600 mg/d，结果显示，所有患者CR/CRi率为54%(44/82)，中位缓解时间和中位OS期分别为8.1个月(5.3～14.9个月)和10.1个月(5.7～14.2个月)；亚组分析结果显示，合并NPM1(n＝9)或者IDH1/2 (n＝18)突变者的CR/CRi率分别为89%(8/9)和72%(13/18)，高于合并TP53(n＝10)或者FLT3(n＝16)突变者的30%(3/10)和44%(7/16)^[40]。该研究者随后进行的随机、双盲Ⅲ期临床试验共计纳入211例初诊且不能耐受高强度化疗的AML患者，按照2∶1比例将其随机分配至venetoclax联合LDAC组(n＝143)及单纯LDAC组(n＝68)，纳入研究的所有患者中位年龄为76岁(36～93岁)，38%(81/211)患者为继发性AML，20%(42/211)既往有去甲基化药物治疗史^[41]。该研究结果显示，venetoclax联合LDAC组及单纯LDAC组患者的中位OS期分别为7.2和4.1个月，CR/CRi率分别为48%(69/143)和13%(9/68)(P<0.001)；≥3级不良反应方面，venetoclax联合LDAC组及单纯LDAC组患者的粒细胞缺乏性发热发生率分别为32%(45/142)和29%(20/68)，粒细胞缺乏发生率分别为46%(66/142)和16%(11/68)，血小板减少症发生率分别为45%(64/142)和37%(25/68)^[41]。该研究结果证实，venetoclax可以显著提高不能耐受高强度化疗AML老年患者的CR和OS率，并且未增加患者不良反应。基于以上研究，美国FDA已经批准venetoclax联合LDAS或者去甲基化药物治疗不能耐受高强度化疗的AML老年患者。即使是对去甲基化药物原发或继发性耐药的AML患者，接受venetoclax治疗后亦能产生一定疗效。Ron等^[42]纳入23例既往接受去甲基化药物治疗的AML患者进行的回顾性研究中，患者中位年龄为76岁，移植后复发患者为6例，所有患者在接受venetoclax治疗同时，使用去甲基化药物或者LDAS方案，结果显示，其CR/CRi率为43%(10/23)，6个月OS率为74%，获得缓解者的中位OS期为10.8个月。该小样本回顾性研究结果提示，venetoclax可能改善AML患者对去甲基化药物的耐药状况，但是这一推测仍然需要大样本的前瞻性临床试验证实。

Venetoclax具有重启肿瘤细胞凋亡的独特作用，在血液系统恶性肿瘤中存在广泛活性。目前，venetoclax已被美国FDA批准用于CLL和老年AML的一线治疗，其在治疗常见NHL和合并t(11；14)的MM患者的临床研究中亦取得明显效果。为了更好应对耐药性的产生，筛选对venetoclax敏感或耐药的分子生物学标志物，对venetoclax治疗血液系统恶性肿瘤尤为重要。此外，venetoclax治疗血液系统恶性肿瘤的最佳联合用药方案，以及在维持治疗中的作用，仍然需要更多的大规模、前瞻性临床研究证实。