先天性纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)，又被称为Diamond-Blackfan贫血(DBA)，是先天性骨髓衰竭综合征(IBMFS)的亚型之一，主要累及红系造血。该病的临床特征主要有红系造血衰竭、先天发育异常和肿瘤易患性。DBA临床十分罕见，临床医师对该病尚缺乏系统认识，易导致该病的漏诊、误诊，并且治疗方式不一。为了进一步指导DBA的临床诊断及治疗，笔者主要对该病的发生机制、临床特点、实验室检查结果、诊断，以及药物治疗、输血及去铁治疗、造血干细胞移植(HSCT)与基因治疗的最新研究进展进行阐述。
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先天性纯红细胞再生障碍性贫血(pure red cell aplasia anemia，PRCA)，是一种罕见的先天性骨髓衰竭综合征(inherited bone marrow failure syndromes，IBMFS)。1936年由Josephs首次报道，1938年Diamond和Blackfan详细描述了该病的临床特点，并将其命名为Diamond-Blackfan贫血(Diamond-Blackfan anemia，DBA)。DBA十分罕见，欧洲及北美洲国家的DBA发病率为(5～7)/100万新生儿[1]，男、女性发病率比约为1.1∶1，一般认为DBA为常染色体显性遗传[2]。由于DBA发病率低，并且临床表现无特异性，因此目前临床医师对该病的诊断、治疗及预后评估缺乏系统认识。为了进一步指导DBA的临床诊断及治疗，笔者拟就DBA的发生机制、临床特点、实验室检查结果、诊断，以及药物治疗、输血及去铁治疗、造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)与基因治疗进行介绍如下。
目前，DBA发病机制尚不清楚，普遍认为其为一种核糖体病[3]。DBA与核糖体蛋白(ribosomal proteins，RP)的关系是DBA相关研究的热点，大多数(60%)DBA患者均伴编码RP的基因异常。迄今为止已发现19个RP基因异常，包括RP小亚基(RP small subunit，RPS)7，RPS10，RPS15A，RPS17，RPS19，RPS24，RPS26，RPS27，RPS28，RPS29，RP大亚基(RP large subunit，RPL)5，RPL11，RPL15，RPL18，RPL26，RPL27，RPL31，RPL35及RPL35A基因异常[4]。一方面，RP基因突变导致RP单倍剂量不足，核糖体无效组装，发生核糖体应激或者核仁应激(nucleolar stress)，引起p53激活，并且游离的RP(RPL5、RPL11、RPS19)可抑制鼠双微蛋白(murine double minute，MDM)2介导的p53泛素化和降解，使p53稳定性增加，并且进一步活化，从而引起红系祖细胞p53依赖性的细胞凋亡增加，最终导致红系发育不全[5]。另一方面，RP单倍剂量不足导致部分红系基因(GATA1基因等)的翻译效率低下[6,7]，影响红细胞生成。此外，GATA1基因突变可导致其编码产物GATA1蛋白变短[8]，而GATA1蛋白是一种关键的红系造血转录因子，因而造血转录因子的合成受到影响，致使红细胞发育成熟障碍。同时，热休克蛋白(heat shock protein，HSP)70表达水平下降，使GATA1蛋白易在半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteine-aspartic protease，caspase)介导下发生裂解[9]。有研究发现，HSP70表达水平的下降与球蛋白和血红素合成失衡有关[10]。由此可见，DBA的发病并非单一因素所致，而是多种因素相互影响，共同作用的结果，对于DBA的发病机制仍需进一步深入研究。
DBA是一种红系造血衰竭综合征，贫血所致的面色苍白为DBA患者的主要临床表现，并且患者伴有先天发育异常，颅面部畸形最为常见。此外，DBA患者易患肿瘤，尤其是MDS、AML及实体瘤中的结肠癌、骨肉瘤等。
大多数DBA患者因中、重度贫血就诊。DBA通常表现为大细胞性贫血，有时表现为正细胞性贫血。多于出生后2～3个月出现贫血，部分患儿出生即伴贫血，>90%患儿在1岁以内确诊，面色苍白为其主要临床症状[2]。
文献报道，约47%(181/385)DBA患儿合并先天发育异常，最常见的畸形部位包括颅面部(50%，91/181)，泌尿生殖系统(39%，71/181)，上肢(38%，69/181)及心血管系统(30%，54/181)。约21%(81/385)的患儿伴≥2种先天发育异常[11]。DBA患者的部分基因型和临床表型之间存在一定的相关性[12,13]。RPL5基因突变者通常合并颅面部、拇指畸性和心脏缺陷等多种先天发育异常，其中唇腭裂的发生率最高；而RPL11基因突变主要与拇指畸性相关。此外，与伴RPL11和RPS19基因突变的DBA患者相比，伴RPL5基因突变者合并的异常表型更为严重。
DBA易并发多种恶性肿瘤，特别是骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)，急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)，以及实体瘤中的结肠癌、骨肉瘤和泌尿生殖系统恶性肿瘤[14]。研究发现，DBA患者罹患所有肿瘤的实际预期比(observed-to-expected ratio，O/E)约为4.84，显著低于范可尼贫血(Fanconi anemia，FA)的39～79，以及先天性角化不良(dyskeratosis congenita, DC)的11(P<0.05)[15]。可见与其他2种IBMFS相比，DBA的肿瘤易患性相对较低。
DBA患者血常规检查结果通常表现为平均红细胞体积增大，白红蛋白(hemoglobin, Hb)值下降，网织红细胞绝对值减少，白细胞及血小板计数基本正常。骨髓活组织检查结果可见，骨髓增生活跃，粒、巨核系细胞比例正常，而红系细胞明显减少甚至缺如。三系血细胞形态无明显异常[16]。
约80% DBA患者的红细胞腺苷脱氨酶(erythrocyte adenosine deaminase，eADA)活性升高，但该检查结果容易受输血等因素影响。部分患者胎儿血红蛋白(fetal hemoglobin，HbF)水平异常增高。此外，多数患者血清红细胞生成素(erythropoietin，EPO)水平升高，但是以上均非DBA的特异性指标。
大部分DBA患者伴RP基因突变，其中RPS19基因突变约占25%。此外，部分非RP基因在DBA中突变频率也较高，包括GATA1，TSR2，腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，ADA)2基因突变，以及EPO双等位基因突变[17]。
DBA主要以大细胞性贫血为主，骨髓增生活跃，红系细胞比例明显减低。部分患者有eADA活性、HbF水平的异常升高，同时伴RPS19基因突变频率较高。
目前，DBA诊断标准主要依赖于诊断指标和支持指标，同时支持指标又分为主要和次要支持指标[16]。诊断指标包括：①发病年龄<1岁；②大细胞性贫血，无其他明显的血细胞减少；③网织红细胞减少；④骨髓增生活跃，而红系细胞减少甚至缺如。主要支持指标包括：①典型的DBA相关基因突变；②DBA家族史。次要支持指标包括：①eADA活性升高；②典型DBA相关先天发育异常；③HbF水平升高；④无其他IBMFS的证据。满足全部诊断指标则可诊断为典型DBA。仅有DBA家族史，并伴典型DBA相关基因突变，可诊断为不典型DBA；或伴典型DBA相关基因突变，并满足任意一条诊断指标，则也将其诊断为不典型DBA。下列情况可考虑拟诊为DBA：满足3项诊断指标及DBA家族史；或同时满足2项诊断指标和3项次要支持指标；或有DBA家族史并满足3项次要支持指标，即使不满足诊断指标。
临床表现及实验室检查结果对DBA的诊断必不可少，由于存在大量不典型DBA，因此相关的分子诊断也十分重要。多数情况下，DBA的诊断基于基因分析结果或者在排除其他诊断后确立[2]。目前针对DBA分子诊断的研究已较为深入。由于RPS19基因突变在DBA患者中最为常见，因而基因分析通常首先对RPS19基因进行Sanger靶向测序。目前，大部分实验室采用下一代基因测序(next generation sequencing，NGS)技术，靶向特征性位点或者对整个外显子组进行测序，以分析DBA中常见的基因突变[4]，包括RP基因与非RP基因(GATA1、TSR2、ADA2基因及EPO双等位基因等)突变。若无法确定是否伴常见RP或者非RP基因突变，则应利用多重连接依赖性探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification)或者比较基因组杂交阵列(genome hybridization array)技术排除大片段的基因缺失。若筛选非编码DNA区域中的突变(内含子突变)，可考虑采用全基因组测序。经过广泛的基因测序检测分析后，仍未被确诊的患者，可以进行基于核糖体成分的定性和定量分析，或者采用患者来源的EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)永生化细胞系(immortalized cell lines，LCL)进行其他功能分子分析，以进一步支持或者排除DBA诊断[18]。根据临床表现及实验室检测结果可对患者进行初步判断，同时大量不典型DBA的存在使基因分析十分必要，以免造成漏诊。
除DBA外，单纯红系造血衰竭类疾病还包括获得性PRCA等，并且DBA多见于儿童，因此需与儿童暂时性幼红细胞减少症(transient erythroblastopenia of childhood，TEC)加以鉴别。此外，其他类型的IBMFS，如FA、DC及Shwachman-Diamond综合征(Shwachman-Diamond syndrome，SDS)也以骨髓造血衰竭、先天发育异常及肿瘤易患性为主要特点，易与DBA混淆，也需着重鉴别。
获得性PRCA可分为原发和继发2种类型。原发获得性PRCA病因不明，一般认为与自身免疫功能异常有关；继发获得性PRCA通常继发于微小病毒B19感染和胸腺瘤等。诊断时若考虑DBA，应首先详细询问患者病史，根据其有无微小病毒B19感染、胸腺瘤等既往史进行初步鉴别。
TEC通常由某类药物诱发，停药数周后可自愈。TEC多发生于>1岁儿童，并且患儿无躯体畸形。实验室检查结果示，HbF及eADA水平均在正常参考值范围内[3]。而DBA为先天性疾病，无明显诱因，常见于<1岁儿童，躯体畸形多见，并且大部分患儿伴HbF及eADA水平升高。
其他应与DBA鉴别诊断的IBMFS还包括FA、DC及SDS。FA是最常见的IBMFS，多数患儿出生时血常规检查结果正常，多于5～10岁时出现进行性骨髓造血衰竭，随后进展为重度全血细胞减少。FA患者的临床表现复杂多样，包括皮肤棕色色素沉着，拇指畸形、小头畸形等多发畸形。染色体断裂实验结果多呈阳性，而无eADA活性升高。FA和DBA可通过典型的皮肤表现、染色体断裂试验、eADA活性初步鉴别。
DC患儿出生时无DC相关临床表现，常在10岁前发病，典型症状为外胚层发育不良三联征(趾指甲角化不良、皮肤色素沉着、口腔黏膜白斑)。此外，DC患者端粒明显缩短，可通过荧光原位杂交(fluorescencein situ hybridization，FISH)测定端粒长度以排除DC的诊断。因此，可通过典型症状、端粒长度分析对DC和DBA加以鉴别。
约80%的SDS患者存在中性粒细胞缺乏，同时伴腹泻、消化不良等胰腺外分泌功能不全症状。此外，约90%患者存在SBDS(7q11)基因突变。因此，可通过有无中性粒细胞缺乏、胰腺功能不全及SDBS基因突变检测对SDS与DBA进行鉴别诊断。
DBA患者发病年龄小，症状不易察觉，同时存在大量不典型病例，因此诊断前需与其他骨髓衰竭性疾病进行详细鉴别，以免漏诊、误诊。随着对DBA发病机制研究的不断深入，越来越多的疾病相关基因突变被发现，因此针对基因突变的检测在DBA诊断与鉴别诊断中的重要性愈加显现。
目前，DBA的治疗主要包括以糖皮质激素为主的药物治疗、输血及去铁治疗、HSCT、基因治疗。药物治疗和输血治疗均以维持稳定的Hb值(>80 g/L)，满足机体生长、发育的需求为目的，不建议为提高Hb值至正常参考值范围，而采取过多、过量的治疗[3]。
糖皮质激素是治疗DBA的首选药物。糖皮质激素对早期红系祖细胞具有抗凋亡作用，并且可以调节p53活性，从而改善红细胞的细胞周期进程和增殖等[19]。由于糖皮质激素对婴儿生长、发育存在影响，不建议<1岁的患儿应用糖皮质激素治疗，但是对于输血依赖的患儿可以考虑应用。
糖皮质激素治疗的起始剂量为泼尼松2 mg/(kg·d)，先进行4周的治疗试验。约80%患者对糖皮质激素治疗有反应，Hb值可升至> 80 g/L，此时应逐渐减量。4周内治疗无效者，建议12～18个月后进行第2次治疗试验，若依然无效，则采用替代药物或者输血等其他治疗方案[3]。近期研究发现，过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator-activatedreceptor alpha, PPARα)激动剂GW7647和非诺贝特可与地塞米松协同促进红系爆裂型集落形成单位(burst-forming unit erythroid，BFU-E)的自我更新，从而增加红细胞的生成，这或可为DBA的治疗提供新方案[20]。
DBA的治疗首选糖皮质激素，大多数患者在初始治疗时有反应，但是糖皮质激素的作用机制还需进一步研究。由于长期激素治疗所导致的不良反应，不推荐过早应用，并应积极预防相关并发症的发生。
近年来有多项相关研究尝试各种DBA替代治疗，包括甲氧氯普胺、环孢素单用或者联合泼尼松、达那唑及L-亮氨酸等。甲氧氯普胺通过增加催乳素水平间接作用于骨髓微环境，从而促进红细胞的生成，在部分DBA患者中有效[21]，但是对于输血依赖型患者的作用有限。由于甲氧氯普胺无明显不良反应，因此可以考虑用于治疗糖皮质激素难治性DBA患者[2]。
单用糖皮质激素无效的DBA患者可应用糖皮质激素联合环孢素或者单用环孢素进行治疗。有研究对糖皮质激素治疗无效的8例患儿采用环孢素3～12 mg/(kg·d)治疗6个月后发现，4例患儿治疗有效，并且环孢素剂量和效应之间存在显著的正相关关系[22]。目前推荐的环孢素起始剂量为3～ 5 mg/(kg·d)，同时监测环孢素血药浓度及肝、肾功能，连续应用6个月无效者应停药[23]。
2015年，Ballester等[24]报道的1例伴RPL11基因突变DBA患儿，对糖皮质激素、环孢素治疗均无反应，并且存在输血依赖，在达那唑单药(400 mg/d)治疗16个月期间，该患儿一直维持血液学缓解。这可能是由于达那唑在体内可通过靶向作用于JAK/STAT信号通路，促进红系前体细胞的增殖[25]。
2007年，Pospisilova等[26]报道，1例DBA患儿在应用L-亮氨酸后Hb值明显升高并获得缓解。L-亮氨酸可通过激活雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路促进红细胞生成。Payne等[27]对RPS19或RPS14基因缺陷型DBA斑马鱼模型的研究发现，L-亮氨酸可增加斑马鱼模型的红系细胞数量，缓解贫血，并且采用L-亮氨酸处理和未处理的斑马鱼模型的体长相比，差异有统计学意义(P<0.05)；同时，采用L-亮氨酸处理后，斑马鱼模型眼、脑、心脏发育异常均得到明显改善。这提示，L-亮氨酸可挽救斑马鱼模型的贫血、生长和发育缺陷，有望成为DBA临床治疗的新选择。
Galunisertib、sotatercept均为转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β抑制剂，通过抑制TGF-β信号转导，刺激BFU-E自我更新，从而促进红系细胞的生成。这是以糖皮质激素非依赖方式，增加红细胞生成，表明靶向TGF-β信号通路的药物或可在难治性DBA和其他骨髓衰竭疾病的治疗中，替代糖皮质激素[28,29]。
在DBA的发病过程中，p53的激活发挥重要作用[5]。核糖体的无效组装引发核糖体应激或者核仁应激，继而激活p53，导致细胞凋亡或者细胞周期停滞。在RPS19基因缺陷型斑马鱼模型中发现，p53抑制剂可改善斑马鱼模型的贫血和发育异常[30]。虽然p53抑制剂存在引发肿瘤的风险，但是核糖体无效组装和p53激活之间的信号通路小分子抑制剂或许可以在不增加肿瘤发生风险的情况下发挥作用[31]。这为DBA新型治疗的研究提供了新的方向。
对伴RPS19和RPL5基因突变DBA患者的成纤维细胞重编程获得诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cell，iPSC)，并在体外诱导红系分化，通过药物筛选发现，自噬小分子调节剂SMER28可增加伴RPS19和RPL5基因突变DBA iPSC来源的CD71+GlyA+红系细胞的数量[32]。此外，经SMER28(1 μmol/L)处理的斑马鱼模型中，>50%的Hb值增高，而未经SMER28处理的对照则为20%(P＝0.000 02)。可见，SMER28可改善DBA斑马鱼模型的贫血状况。
珠蛋白基因在DBA患者细胞中存在延迟表达，使球蛋白合成受阻，导致球蛋白/血红素失衡，影响红系细胞分化[33]。SMER28可上调球蛋白基因的表达水平[32]，这一作用依赖于自噬相关蛋白5同源物(autophagy related 5 homolog，ATG5)介导的自噬，即SMER28通过ATG5促进红系祖细胞中的自噬，诱导珠蛋白基因的表达，从而促进红细胞的生成，改善贫血。因此，对于糖皮质激素治疗无效的DBA患者，SMER28或者其衍生物可能是DBA的可行替代方案。随着对DBA发病机制的深入，各种替代治疗也相继应用于DBA的治疗中，但是疗效不一，目前糖皮质激素仍为DBA治疗的首选。
输血是治疗DBA的重要方法之一，尤其是<1岁及对糖皮质激素治疗无效或者不耐受患儿。输血剂量及频次通常为10～15 mL/kg，每3～5周输血1次，使Hb值维持在>80 g/L。长期输血引起的主要问题是铁过载。除移植相关死亡，输血引起的铁过载是导致DBA患者死亡的主要原因。因此，通常需要在10～20次输血(10～15 mL/kg)后或者MRI检查结果示肝铁浓度(liver iron concentration，LIC)≥6 mgFe/g时，开始进行去铁治疗。若无法行MRI检查，则血清铁蛋白水平≥ 1 000 μg/L和(或)转铁蛋白饱和度水平≥75%，也可以作为开始去铁治疗的指标[2]。目前，常规使用的铁螯合剂包括去铁胺、去铁酮和地拉罗司。其中去铁酮和地拉罗司为口服铁螯合剂，应用相对较广，但是由于有DBA患儿服用去铁酮后发生致命性粒细胞缺乏症的报道[34]，因此建议在DBA治疗中避免使用去铁酮。目前对于DBA的去铁治疗推荐使用地拉罗司[2]，但是其疗效有待进一步研究验证。除糖皮质激素外，输血为DBA治疗的另一种重要方法，但由于长期输血所导致的铁过载存在致死风险，因此输血治疗需要按照一定的剂量与频次，并联合去铁治疗，以减轻输血带来的不良反应。
目前，HSCT是治愈DBA的唯一方法，尤其是对糖皮质激素治疗无效和(或)不耐受的输血依赖型患者。Lipton等[11]对36例接受HSCT的DBA患者的研究结果显示，接受人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)相合同胞供者allo-HSCT患者的5年总体生存(overall survival，OS)率为72.7%，高于接受无关供者HSCT者的19.1% (P＝0.01)。此外，Fagioli等[35]进行的另一项研究发现，30例接受HSCT的DBA患儿中，<10岁患儿5年OS率(100%)显著高于≥10岁者(29.6%)(P<0.000 01)。由此可见，输血依赖型DBA患儿于3～9岁进行HLA相合同胞供者HSCT效果最佳[3]。由于DBA存在无症状的不典型患者，对于同胞供者应仔细筛查，进行包括DBA相关基因突变、eADA活性及HbF水平及血液学指标等检查，以排除不典型的DBA患者。若无HLA相合同胞供者，则推荐HLA 10/10相合无关供者[2]。因此，对于DBA患儿建议于3～9岁进行HLA相合同胞供者HSCT，但在考虑行HSCT时，需对同胞供者进行详细检查，以排除不典型DBA患者。
针对DNA的基因治疗主要有基因添加、基因编辑等。基因添加是通过病毒载体或者非病毒载体的方法，将目的基因导入靶细胞，使其正常表达从而代偿突变基因的功能。基因编辑则利用基因编辑核酸酶对受影响的靶基因进行修饰，恢复其功能并维持其内源性表达调控。相对于基因添加，基因编辑可以避免发生插入突变的风险。目前主要的基因编辑核酸酶包括锌指核酸酶(zinc finger nucleases，ZFN)，转录激活因子样效应核酸酶(transcription activator like effector nucleases，TALEN)，大范围核酸酶(meganucleases，MN)，以及成簇规则间隔的短回文重复序列(clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR)/Cas9[36]。
Hamaguchi等[37]通过慢病毒载体将RPS19 cDNA转移至RPS19基因突变型DBA患者的骨髓CD34+细胞中发现，RPS19基因过表达可明显增加BFU-E数量。除体外细胞实验，Jaako等[38]将RPS19 cDNA通过由脾病灶形成病毒(spleen focus forming virus，SFFV)启动子驱动的慢病毒载体转导至DBA小鼠模型骨髓c-Kit+细胞后，其骨髓衰竭症状可得到缓解。此外，有研究者通过CRISPR/Cas9对FA患者成纤维细胞进行基因编辑，靶向纠正FANCD1基因突变，以恢复其功能[39]。但目前尚无关于DBA基因编辑可行性的临床研究证据。
对于难以治愈的遗传性疾病，针对RNA的靶向治疗为当前的新兴治疗方案，其主要方法包括剪接体介导的RNA反式剪接(spliceosome-mediated RNA trans-splicing，SMaRT)，SINEUP及小激活RNA(small activating RNA，saRNA)[36]。SMaRT是通过利用剪接体在2个不同的RNA分子(突变的内源转录本与经基因转移传递至细胞中的外源性转录本)间进行剪接的能力，将突变序列转化为无突变序列的嵌合mRNA，以纠正由显性基因突变引起的疾病。SINEUP是一类功能性长链非编码反义RNA，为另一种基于RNA的基因治疗技术，可以通过部分重叠靶标mRNA的5′非编码区增加特定转录本的翻译，由此增强靶基因的表达。saRNA是一类RNA分子，通过结合靶基因的启动子区域激活其表达。但是上述基于RNA的基因治疗技术对DBA是否有效，目前暂无相关研究，有待进一步探索。
由此可见，无论基于DNA的基因编辑或是RNA的基因治疗技术，目前均无相关研究数据，而通过慢病毒载体转导的基因添加已经在RPS19基因突变型DBA细胞或者动物模型中进行了相关研究，造血祖细胞中过表达RPS19基因可促进红系细胞增殖，为RPS19基因突变型DBA患者基因治疗的临床可行性提供了一定的依据。
若DBA患者脱离药物或者输血等治疗>6个月，Hb值仍可维持在>80 g/L，即定义为缓解；若需要药物或者输血等治疗的维持，则定义为持续状态[22]。约20%的DBA患者经治疗后可达到缓解，约40%的患者需要糖皮质激素维持治疗，为激素依赖型，此外约40%的患者需输血维持治疗，为输血依赖型[16]。Lipton等[11]对36例DBA死亡病例进行分析发现，约70%(25/36)DBA患者死亡与治疗相关，其中56%(14/25)为移植相关并发症，20%(5/25)为铁过载并发症，20%(5/25)为感染，4%(1/25)为静脉通路装置并发症。约22%(8/36)与DBA疾病本身有关，其中7例为恶性肿瘤，1例为严重贫血，此外约3例患者死亡原因不明。目前，DBA的治疗仍以糖皮质激素、输血及去铁治疗、HSCT为主，治疗后缓解率并不高，大部分患者需维持治疗。此外，治疗相关并发症为导致DBA患者死亡的主要原因，因此积极治疗的同时防治治疗相关并发症也十分重要。
DBA是一种IBMFS，多伴有先天发育异常，易患肿瘤。RP相关基因突变和红细胞发育过程其他途径异常导致疾病的发生。根据典型临床表现和相关基因突变检测结果可以诊断DBA。糖皮质激素、输血、去铁治疗及HSCT是目前治疗DBA的主要方法，以DNA或者RNA为基础的基因治疗将是DBA极具前景的治疗方法之一，有待进一步深入研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
