骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，具有高风险向急性髓细胞白血病(AML)转化的特点。MDS患者的自然病程及预后异质性较大，个体化治疗策略对其尤为重要。自2004年去甲基化药物(HAM)获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗MDS以来，迄今该药仍为治疗较高危MDS患者的一线药物。笔者拟就HMA单药治疗较高危MDS患者、以HMA为基础的联合治疗MDS方案、HMA用于治疗接受造血干细胞移植(HSCT)MDS患者的研究进展及临床治疗现状与应用前景进行阐述。
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骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病。该病特点为造血细胞发育异常，表现为无效造血导致的难治性血细胞减少，具有向急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)转化的高风险，严重威胁患者健康。目前，MDS发病率为(3~5)/10万，但是>60岁人群的发病率却高达(20~50)/10万，该病为老年人群最常见的血液系统恶性疾病，并且其发病率有逐年上升趋势[1]。
MDS患者的自然病程和预后差异较大，需要根据患者的疾病状态进行危险度分层，并且结合其年龄、体能状况、合并疾病、治疗依从性等进行综合分析，从而制定个体化治疗方案[2]。国际预后评分系统(International Prognostic Scoring System，IPSS)与修订版IPSS(revised IPSS，IPSS-R)被广泛应用于MDS患者的危险度分层：若患者IPSS评分<1.5分，或IPSS-R评分≤3.5分，则被纳入较低危组，若IPSS评分≥1.5分，或IPSS-R评分>3.5分，则被纳入较高危组[3]。较低危组MDS患者的治疗目标是改善其造血功能和提高生活质量，通常采用支持治疗、免疫调节治疗、免疫抑制治疗、细胞因子对症支持治疗等方案；对较高危组患者，则以延缓其疾病进展、延长其生存期和治愈MDS为治疗目标，通常采用造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)，去甲基化药物(hypomethylating agents，HMA)化疗等治疗手段[3]。HSCT是目前唯一可治愈MDS的方法[4]。
HMA是一种强度较低的化疗药物，可以改善MDS患者病程，降低MDS患者的AML转化率，目前主要用于较高危MDS患者一线治疗、HSCT前的桥接治疗及HSCT后的挽救治疗和维持治疗。已被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准上市，而用于MDS治疗的HMA主要有阿扎胞苷(azacitidine，AZA)和地西他滨(decitabine，DEC)。AZA于2004年5月获美国FDA批准上市，2008年12月在欧盟获批上市，2018年2月获国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批准上市。DEC于2006年5月获美国FDA批准上市，于2008年9月获NMPA批准上市。笔者拟就HMA单药治疗较高危MDS患者、以HMA为基础的MDS联合治疗方案、HMA用于治疗接受HSCT MDS患者的研究进展及临床治疗现状与应用前景进行阐述。
AZA是嘧啶环5-C原子被N原子取代后形成的胞嘧啶核苷类似物，80%~90% AZA可被整合到肿瘤相关基因的RNA中，导致核糖体组装异常，从而抑制肿瘤相关蛋白合成；10%~20%可通过核糖核苷酸还原酶的作用被转化成5-氮杂-2′-脱氧胞苷(5-aza-2′-deoxycytidine)，即以DEC的形式与DNA结合，抑制DNA甲基转移酶活性[5]。AZA由胞苷脱氨酶代谢，主要通过肾清除[5]。
美国FDA基于癌症和白血病协作组B(Cancer and Leukemia Group B，CALGB)的一项Ⅲ期临床试验(CALGB-9221)结果，批准AZA上市[6]。该研究比较接受AZA治疗和支持治疗MDS患者疗效的结果显示，相较于支持治疗组(n＝91)，AZA治疗组(n＝99)患者的治疗有效率显著提高(60%比5%，P<0.001)，AML的转化率显著下降(15%比38%，P＝0.001)，AML转化中位时间显著延长(21个月比13个月，P＝0.007)。该研究结果还证实，AZA可有效降低MDS患者的输血需求，提高患者生存质量，延长其生存时间[6]。
AZA单药治疗MDS患者的推荐给药方案为AZA 7 d标准治疗方案，即75 mg/(m2·d)×7 d，皮下注射，28 d为1个疗程。MDS患者首次获得治疗反应的中位疗程数为3个疗程，约90%治疗有效者，在6个疗程内获得治疗反应[6]。因此，推荐对MDS患者接受AZA治疗6个疗程后，评价其治疗反应，建议对治疗有效者，持续采用该药治疗至疗效丧失。
DEC为一种胞嘧啶核苷类似物，通过与DNA结合发挥作用。高剂量DEC通过细胞毒作用导致DNA交联和合成受阻。低剂量DEC，则通过抑制DNA甲基化转移酶，发挥DNA去甲基化作用。DEC由胞苷脱氨酶代谢，通过非肾代谢途径迅速从体内清除[7]。
一项Ⅲ期随机对照临床试验(DEC-0007)中，对DEC治疗组(n＝89)MDS患者的DEC治疗措施为，DEC 15 mg/(m2·次) ×1次/8 h×72 h，6周为1个疗程；支持治疗组(n＝81)患者接受支持治疗的研究结果显示，DEC治疗组患者的总有效率、血液学改善率和细胞遗传学缓解率分别为17%、13%和35%，均显著高于支持治疗组(P<0.05)，DEC治疗组MDS患者向AML转化的中位时间或病程进展至死亡的时间，较支持治疗组显著延长(12.1个月比7.8个月，P<0.05)[7]。该研究结果表明，采取DEC治疗能有效延长MDS患者的生存期，提高其生活质量，降低AML转化率[7]。基于上述研究结果，美国FDA批准DEC用于治疗MDS。
MD Anderson癌症中心(MD Anderson cancer center，MDACC)进行的Ⅱ期临床试验探索了DEC治疗MDS的最佳给药方案。该研究采用3种DEC给药方案治疗95例高危MDS患者的结果显示，在总给药剂量均为100 mg/m2的情况下，接受20 mg/(m2·d)×5 d，连续静脉滴注治疗患者的完全缓解(complete remission，CR)率达39%(25/64)。由此可见，该治疗方案是较为合理且优化的MDS治疗方案[9]。随后，多项前瞻性和回顾性临床研究均证实，DEC 20 mg/(m2·d) ×5 d，连续静脉滴注，28 d为1个疗程的DEC 5 d标准治疗方案，对MDS患者的疗效可靠，而使该方案被临床广泛应用[10,11,12]。一般建议，对MDS患者接受DEC 5 d标准治疗方案4~6个疗程后，进行治疗反应评价，对治疗有反应者，应持续采用该药治疗至疗效丧失[2]。
HMA是目前一线治疗较高危MDS患者的主要药物，迄今尚无头对头比较试验(head to head comparative trial)评价AZA和DEC疗效的文献报道。在一项国际多中心Ⅲ期临床试验(AZA-001)中，将358例高危MDS患者随机纳入AZA 7 d标准治疗方案组(n＝179)与传统治疗方案组(n＝179)的结果显示，与传统治疗方案组比较，AZA 7 d标准治疗方案组患者的总体反应率(overall response rate，ORR)率(71%比48%)和不依赖输血治疗患者比例(45.0%比11.4%)均有所提高，而总体生存(overall survival，OS)期(24.5个月比15.0个月)和AML转化中位时间(17.8个月比11.5个月)，均显著延长(P＝0.000 1、<0.000 1)[13]。该研究结果证实，AZA 7 d标准治疗方案治疗高危MDS患者，在ORR、OS期及延缓向AML转化方面，均优于传统治疗方案[13]。在中国进行的注册研究AZA-002中，对72例接受AZA治疗的高危MDS患者的疗效和安全性方面的研究，亦得到与上述研究相似的结果[14]。一项纳入233例年龄≥60岁的高危MDS患者，将其随机分为支持治疗组(n＝119)与DEC治疗组(n＝114)，进行Ⅲ期随机对照临床试验的结果显示，与支持治疗组比较，DEC治疗组患者的中位无进展生存(progression-free survival，PFS)期显著延长(6.6个月比3.0个月，P＝0.004)，1年AML转化率显著下降(22%比33%，P＝0.036)，但是2组OS期和无AML生存期分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)[15]。上述评价AZA和DEC治疗高危MDS患者疗效的Ⅲ期临床试验，由于试验设计和纳入试验患者群体差异极大，所以结果无可比性。
一项回顾性研究对韩国9个医学中心的300例接受HMA治疗MDS患者的疗效进行分析[16]，按照其年龄、MDS严重程度进行亚组分析的结果显示，年龄≥65岁MDS患者中，接受AZA治疗患者(n＝96)的OS率，显著高于接受DEC者(n＝48)(HR＝3.00，95%CI：1.22~7.37，P＝0.017)；高危MDS患者中，接受AZA治疗患者(n＝22)的OS期，略优于接受DEC者(n＝15)(24.9个月比15.3个月，P＝0.55)[16]。该研究者据此推测，高龄、高危MDS患者接受AZA治疗的疗效，较接受DEC者获益更明显[16]。但是，在另一项针对MDS-难治性贫血伴原始细胞增多(refractory anemia with excess blasts，RAEB)患者的回顾性研究的结果却显示，接受AZA(n＝57)和DEC(n＝31)治疗患者的ORR(49.1%比64.5%)，1年累积AML转化率(24.0%比31.3%)，中位OS期(20.4个月比16.8个月)分别比较，差异均无统计学意义(P＝0.166、0.26、0.59)[17]。同样的结果在另一项HMA治疗MDS-RAEB患者的回顾研究中得到证实[18]。这表明，AZA和DEC治疗高危MDS患者总体疗效相当，但对于老年患者(≥65岁)，接受AZA治疗似乎获益更明显。
此外，以下几项关于AZA和DEC治疗MDS的Meta研究结果，也印证了上述回顾性研究的结果。一项纳入1 392例MDS患者的Meta分析结果显示，AZA治疗组(n＝624)患者的ORR，显著高于DEC治疗组(n＝768)，并且差异有统计学意义(P<0.05)。但是，2组的CR率、不依赖输血治疗患者比例及3~4级血液学不良反应发生率分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；对其按照IPSS评分与年龄进行的亚组分析结果显示，对于IPSS评分系高危或年龄>75岁患者，采取AZA治疗者的OS期延长和延缓MDS向AML转化方面，均优于接受DEC治疗者[19]。另一项纳入4项临床研究的Meta分析结果显示，与采取最佳支持治疗的MDS患者相比，采取AZA治疗与较低的病死率相关(RR＝0.83，95%CI：0.74~0.94，I2＝89%)，而采取DEC治疗，却并未显著降低患者病死率(RR＝0.88，95%CI：0.77~1.00，I2＝53%)[20]。
综上所述，对于较高危MDS患者，采取AZA或DEC治疗，均较支持治疗疗效提高，OS期延长。MDS老年患者采取AZA治疗，似乎可获得更长OS期，而采取DEC治疗者，则可获得更高的CR率。笔者认为，目前唯有开展AZA和DEC治疗MDS患者的头对头前瞻性随机对照临床试验，才能真正明确分别采取AZA和DEC治疗，对MDS患者是否具有疗效差异。
第2代HMA属于新型HMA，包括guadecitabine，其在人体内的活性代谢物为DEC，但是前者的药物代谢动力学和药效学性质均较DEC更稳定。在体内磷酸酯酶和其他代谢酶的作用下，guadecitabine分子中的磷酸二酯键被逐步水解，该过程可抵抗胞苷脱氨酶对guadecitabine的迅速降解，而使其的血浆半衰期较DEC延长[21]。在一项采用guadecitabine皮下注射治疗56例既往AZA治疗失败MDS或AML患者的Ⅱ期临床试验结果显示，患者的ORR为14%(8/56)，中位OS期为7.1个月，中位反应持续时间为11.5个月，8例有治疗反应患者的中位OS期为17.9个月[22]。另一项纳入115例未经HMA治疗或复发/难治性中危或高危MDS患者，将其随机分配至60 mg/m2剂量组(n＝55)和90 mg/m2剂量组(n＝50)进行guadecitabine疗效及安全性的Ⅰ/Ⅱ期、随机、开放性临床试验结果显示，2组患者的ORR率分别为40%(21/53)与55%(27/49)；而且51%(25/49)初治和43%(23/53)复发/难治MDS患者获得治疗反应[23]。由此可见，guadecitabine可提高既往HMA治疗失败的中/高危MDS患者治疗反应和ORR。目前，该药物的Ⅲ临床试验正在进行中(NCT02907359)，最终结果尚未报道。
CC-486是AZA的口服制剂，目前评估CC-486治疗MDS疗效的临床试验尚处于初步研究阶段。一项纳入41例患者，包括29例MDS，4例Ⅰ期慢性粒单细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMML)和8例AML患者，对其第1个疗程采取皮下注射AZA 75 mg/(m2·d)×7 d治疗措施，第2个疗程起改为每个疗程口服CC-486 120~600 mg/d×7 d，28 d为1个疗程治疗措施的HMA安全性及其药物代谢动力学、药效学特点研究结果显示，所有患者对CC-486的最大耐受剂量为480 mg/d，初治患者的ORR为73%(11/15)，既往接受过HMA治疗者的ORR为35%(6/17)[24]。该研究结果还表明，CC-486 7 d临床治疗方案，对MDS、CMML和AML患者均有效。另一项纳入31例MDS、CMML及AML患者，评估CC-486持续给药方案的安全性及疗效的Ⅰ期临床试验，对其采取CC-486 300 mg/d×21 d，28 d为1个疗程，中位疗程为4个疗程(1~32个疗程)治疗措施的结果显示，MDS/CMML组(n＝22)患者的ORR为32%(7/22)，AML组(n＝9)为22%(2/9)，最终2组脱离红细胞输注患者比例分别为33%(2/6)和25%(1/4)[25]。
ASTX727是由cedazuridine和DEC合成的口服HMA。cedazuridine是一种胞苷脱氨酶抑制剂，可抑制肠道和肝中胞苷脱氨酶活性，避免DEC被降解，从而可使口服ASTX727的药物代谢动力学参数与经静脉输注DEC相近。在一项Ⅰ期临床试验中，纳入初治和复发MDS和CMML患者共43例的初步研究结果显示，口服ASTX727与静脉输注DEC具有相近的血药浓度-时间曲线下面积(area under the concentration-time curve，AUC)，以及安全性和临床反应，而针对ASTX727的其他相关临床试验，则正在进行中(NCT03306264)[26]。
约50% MDS患者对HMA治疗无应答。对于初始治疗有效的MDS患者，由于HMA无法彻底清除恶性克隆细胞，而使其维持疗效时间有限，导致该病患者的中位生存时间仅约为2年。探索以HMA为基础的联合治疗MDS方案，将有可能改善HMA单药治疗的局限性。
研究表明，HMA联合传统化疗药物，可提高较高危MDS患者临床疗效，并且以DEC联合传统化疗药物的治疗方案居多。Song等[27]对20例MDS转化的AML或复发/难治性AML患者，采取DEC联合AA(阿糖胞苷+阿克拉霉素)或IA(阿糖胞苷+去甲氧柔红霉素)方案治疗的结果显示，其CR率高达55%(11/20)，中位OS期为10个月，并且获得CR患者的OS期较治疗治疗无效者(n＝7)，显著延长(P＝0.01)。Gao等[28]回顾性研究DEC单药和DEC联合CAG(阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒细胞集落刺激因子)方案治疗35例MDS/AML患者疗效的结果显示，其ORR为60%(21/35)，CR率为43%(15/35)，中位OS期为14个月，中位无病生存(disease free survival，DFS)期为18个月，伴复杂核型MDS患者的CR率高达53.3%(8/15)。Wang等[29]采用低剂量DEC序贯CAG方案治疗36例MDS-RAEB患者的研究结果显示，其ORR为83.3%(30/36)，CR率为36.1%(13/36)。Ye等[30]采取DEC联合低剂量IA方案治疗30例高危髓系肿瘤患者，包括高危MDS患者(n＝7)、MDS转化的AML患者(n＝16)或复发/难治性AML患者(n＝7)的结果显示，其总体CR率为66.67%(22/30)。这表明，DEC联合低剂量IA方案治疗高危髓系肿瘤患者的疗效明显。《骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南(2019年版)》[2]已将HMA联合传统化疗药物的治疗方案，推荐为高危MDS患者的治疗方案之一。值得注意的是，HMA与传统化疗药物的联合治疗方案，存在增加患者骨髓抑制程度的风险。因此，该方案对于老年或合并骨髓抑制相关疾病的患者，应慎用。该方案更适合用于治疗高危MDS年轻患者。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDACi)通过去除组蛋白中赖氨酸的乙酰基而抑制DNA转录，具有促进细胞分化和凋亡的作用。体外研究结果表明，HMA与HDACi联合应用较HMA单药，可达到更好的去甲基化作用[31]。但是，多项临床试验结果表明，与HMA单药比较，丙戊酸、伏立诺他(vorinostat)及pracinostat(SB939)等HDACi联合HMA的治疗方案，对于高危MDS患者的疗效并未提高，而不良反应发生率却有所增加[32,33,34]。entinostat与AZA联合应用，对于MDS患者亦可能存在药物相互拮抗作用[32]。目前尚无足够的循证医学证据证明HMA联合HDACi治疗方案，对MDS患者的疗效。由此可见，对于该联合治疗方案，尚需要进一步评估其对MDS患者的疗效和安全性。
来那度胺是一种免疫调节剂，被美国FDA批准用于治疗MDS伴单纯5号染色体长臂缺失，即del(5q)患者。来那度胺也可促进非del(5q) MDS患者的红细胞生成[36]。Sekeres等[37]采用来那度胺联合AZA治疗36例高危MDS患者的结果显示，其ORR为72%(26/36)，CR率为44%(16/36)，中位OS期为13.6个月，CR持续中位时间为17.0个月，CR患者的中位OS达37.0个月。但是，此后的多项针对高危MDS患者的随机对照临床试验结果显示，来那度胺联合AZA与AZA单药治疗相比，并不能提高患者疗效和延长生存期[32,38]。因此，对于HMA联合来那度胺治疗MDS患者的疗效，仍需相关研究进一步证实。
MDS患者存在免疫检查点，如程序性死亡因子(programmed death，PD)-1，PD配体(PD-ligand，PD-L)1，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen，CTLA)-4的异常表达，从而诱导机体对恶性克隆细胞的免疫耐受。HMA可导致MDS恶性克隆细胞的PD-1、PD-L1等表达水平增高，从而诱导肿瘤细胞耐药[39]。一项针对初治或者既往HMA治疗失败MDS患者，采用PD-1抑制剂nivolumab或CTLA-4抑制剂ipilimumab联合AZA治疗的Ⅱ期临床试验结果显示，联合治疗组MDS患者均较AZA单药治疗组可获得更高的治疗反应率。① nivolumab联合AZA治疗组(n＝20)MDS患者的ORR为75%(15/20)，CR率为50%(10/20)，中位OS期为12个月，分别高于nivolumab单药治疗组(n＝15)的13%(2/15)、0和8个月；② ipilimumab联合AZA治疗组(n＝21)MDS患者的ORR为71%(15/21)，CR率为38%(8/21)，分别高于ipilimumab单药治疗组(n＝20)的35%(7/20)和15%(3/20)，ipilimumab联合AZA治疗组MDS患者的中位OS期为未达到，低于ipilimumab单药治疗组的8个月[40]。此外，CD47单克隆抗体magrolimab(5F9)，T细胞免疫球蛋白和黏蛋白域蛋白(T-cell immunoglobulin domain and mucin domain，TIM)-3单克隆抗体MBG453D等，多种免疫检查点抑制剂联合HMA治疗MDS的临床试验正在进行中(NCT01953692、NCT02530463、NCT02397720、NCT02775903、NCT0250870、NCT03248479、NCT03066648)，所以迄今对于HMA联合免疫检查点抑制剂治疗方案对MDS患者的疗效，尚不明确。
venetoclax(ABT199)是一种口服B细胞淋巴瘤/白血病(B cell lymphoma/ leukemia，BCL)-2抑制剂，通过激活内源性线粒体凋亡通路，从而使肿瘤细胞快速凋亡。研究发现，venetoclax可诱导高危MDS患者的恶性克隆细胞凋亡[41]。一项采用venetoclax联合HMA治疗145例初治AML老年患者的Ⅰb期临床试验结果显示，对患者采取venetoclax 400~1 200 mg/d，28 d为1个疗程治疗措施后，其CR率为67%(97/145)，中位缓解时间为11.3个月，中位OS期为17.5个月，但是骨髓抑制发生率较HMA单药治疗有所上升[42]。venetoclax联合HMA作为复发/难治性AML和MDS患者的挽救性治疗方案，目前也取得一定的疗效[43]。采用BCL-2抑制剂联合HMA治疗初治或复发/难治性高危MDS的相关临床试验(NCT02942290、NCT02966782)正在进行中。鉴于既往治疗导致患者骨髓抑制等相关不良反应，目前临床对MDS患者推荐的venetoclax治疗剂量为400 mg/d，15 d为1个疗程。针对BCL-2抑制剂联合HMA治疗初治MDS患者的初步研究结果显示，其疗效显著，CR率可达70.2%(NCT02942290、NCT02966782)。
异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)1/2抑制剂包括ivosidenib、enasidenib，均获得美国FDA批准，用于治疗伴IDH1/2突变的复发/难治性AML成年患者。研究表明，3%~4% MDS患者存在IDH1/2突变[44]。采用ivosidenib或enasidenib联合AZA治疗伴IDH1/2突变高危MDS患者的临床试验(NCT03383575、NCT03503409、NCT02719574)亦在进行中[44,45]。上述临床试验的初步研究结果显示，ivosidenib联合AZA治疗伴IDH1突变复发/难治性MDS患者的疗效和安全性均较好，对12例该病患者采取上述联合治疗方案后，其ORR为91.7%(11/12)，CR率为41.7%(5/12)，骨髓CR率为50%(6/12)，60% CR患者的疗效可持续12个月[45]。采取另一种新型IDH1抑制剂olutasidenib联合AZA治疗伴IDH1突变的高危MDS患者的临床试验(NCT02719574)亦在进行中，该研究的初步研究结果显示，患者的ORR为73%(8/11)，CR率55%(6/11)[46]。
APR-246是一种小分子有机化合物，主要靶向抑制突变型TP53，从而促进肿瘤细胞凋亡。在一项采取APR-246联合AZA方案，治疗11例TP53突变MDS和AML患者的Ⅰb/Ⅱ期临床试验(NCT03072043)结果显示，其ORR为100%(11/11)，其中9例患者获得CR、2例获得骨髓CR，中位随访7个月时，本组患者OS期为未达到，可见其疗效显著；该治疗方案导致患者最常见的不良反应为3/4级血液学不良反应，1/2级恶心、呕吐、头晕及头痛[47]。目前该研究的Ⅱ期临床试验正在进行中[47]。
Fms样酪氨酸激酶(Fms-like tyrosine kinase，FLT)3抑制剂midostaurin，已被美国FDA批准，可与化疗药物联合，用于治疗伴FLT3突变的初治AML患者[48]。midostaurin联合AZA治疗54例AML及高危MDS患者的临床试验结果显示，其ORR为26%(14/54)，中位OS期为5.5个月，53%(25/47)患者的骨髓原始细胞下降>50%，并且既往未接受其他FLT3抑制剂治疗及HSCT的患者获益更佳[49]。
rigosertib可靶向结合于Raf激酶，磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)等多种激酶的肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)结合区域，从而抑制丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)和PI3K相关信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡[50]。一项Ⅲ期临床试验，对199例既往HMA治疗失败的MDS患者采取rigosertib治疗后，其中位生存期达8.2个月(95%CI：6.1~10.1个月)，对其进一步按照年龄与MDS病情严重程度进行亚组分析的结果显示，极高危、年龄<75岁MDS患者，可能从治疗中获益更多[51]。另一项针对高危MDS和低增生性AML患者的Ⅱ期临床试验，纳入17例既往HMA治疗失败或复发的MDS患者，对其采取rigosertib联合AZA治疗的初步研究结果显示，其总有效率为59%(10/17)[52]。这表明，rigosertib联合AZA，可能是难治/高危MDS患者的有效治疗方案。
此外，针对细胞能量代谢和RNA剪切机制的靶向药物联合HAM治疗MDS的新方法，亦尚在探索之中，如谷氨酰胺酶抑制剂telaglenastat(CB-839)，RNA剪切调节剂H3B-8800等联合HMA治疗MDS(NCT03047993、NCT02841540)等。其中，对16例MDS患者采取telaglenastat联合AZA治疗临床试验的初步研究结果显示，62.5%(10/16)患者获得骨髓CR和血液学改善[53]。
迄今为止，HSCT仍是治愈MDS的唯一方法。HMA应用于治疗接受HSCT的MDS患者，不仅发挥抗肿瘤活性，而且通过免疫调控作用，可增强移植物抗白血病效应(graft versus leukemia，GVL)，有效治疗移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)[54,55]。目前，HMA主要用于MDS患者接受HSCT前的桥接治疗，以及移植后维持和挽救治疗。
多数MDS患者在接受HSCT前，需要通过桥接治疗控制疾病，直至找到配型成功的造血干细胞供者。HMA作为一种HSCT前的桥接方案，可有效降低MDS患者接受HSCT前的肿瘤负荷，降低移植后不良反应的发生风险。
法国MDS协作组，比较AZA和化疗作为HSCT前桥接治疗疗效的临床研究结果显示，AZA治疗组(n＝48)、诱导化疗组(n＝98)和AZA联合诱导化疗组(n＝17)患者的3年OS率(中位随访时间为38.7个月时)分别为55%、48%和32%(P＝0.07)，DFS率分别为42%、44%和29%(P＝0.14)，复发率分别为40%、37%和36%(P＝0.86)[56]。在另一项回顾性研究中，Gerds等[57]对68例MDS患者在接受HSCT前，分别采用AZA和常规化疗作为桥接治疗的疗效分析结果显示，2组患者的1年OS、复发率分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。这表明，AZA作为MDS患者接受HSCT前的桥接治疗，其疗效与常规化疗相当。其他相关研究结果亦表明，DEC作为MDS患者HSCT前桥接治疗药物，具有安全、有效等优势[58,59]。Lübbert等[58]对145例MDS和AML老年患者，采用低剂量DEC作为HSCT前桥接方案的研究结果显示，6例患者获得长期生存。郑慧菲等[59]的研究结果显示，与HSCT前未进行桥接治疗的MDS患者(n＝33)比较，HSCT前桥接DEC治疗患者(n＝25)的移植成功率提高(96.0%比87.9%)，移植后2年中位OS期显著延长(14.5个月比8.0个月，P＝0.030)，而移植相关病死率，则有所降低(4.0%比18.2%，P＝0.106)。此外，一项回顾性研究比较AZA或DEC作为高危MDS患者HSCT前桥接治疗方案的疗效和安全性的结果显示，AZA治疗组(n＝50)和DEC治疗组(n＝27)患者的4年OS及DFS率分别为45.8%与66.2%(P＝0.077)，48.5%与62.0%(P＝0.145)，而治疗相关病死率分别为18.0%与25.7%(P＝0.342)[60]。这表明，DEC和AZA均可用于HSCT前桥接治疗，使MDS患者获益，并且二者疗效相当。
HMA不仅可应用于MDS患者HSCT前的桥接治疗，亦可应用于HSCT后的维持和挽救治疗，发挥免疫调控作用。目前认为，HMA对接受HSCT后MDS患者的免疫调控机制包括：① HMA上调肿瘤细胞抗原的表达水平，同时增强自然杀伤(natural kill，NK)细胞介导的细胞毒作用，促进其对肿瘤细胞的杀伤；②增加CD8+细胞毒性T淋巴细胞数量及对肿瘤特异性抗原的反应性，从而促进调节性T细胞的分化和成熟，增强GVL效应，并且降低GVHD的严重程度[55,61]。
MDS患者在接受HSCT后早期开始采取HMA维持治疗，可能降低其移植后复发率。de Lima等[62]报道，45例高危AML/MDS患者在HSCT后第6周开始采用AZA治疗4个疗程后，中位随访20.5个月时，其1年的DFS及OS率分别为58%和77%；Ⅱ和Ⅲ度急性GVHD(acute GVHD，aGVHD)发生率分别为27%(12/45)和9%(4/54)，慢性GVHD(chronic GVHD，cGVHD)发生率为37%(18/43)，但是随着AZA治疗疗程增加，cGVHD发生率有下降趋势。另一项评估AZA治疗157例HSCT后复发MDS或AML患者疗效的临床试验结果显示，其CR率为15%(24/157)，部分缓解(partial remission，PR)率为14%(22/157)，CR患者的2年OS率高于本组患者的总体OS率(48%比12%)[63]。
HMA联合治疗也被尝试用于HSCT后复发MDS患者的挽救治疗。一项Ⅱ期临床试验采用AZA联合供者淋巴细胞输注(donor lymphocyte infusion，DLI)治疗30例HSCT后复发AML/MDS患者，患者共接受8个周期AZA治疗，并且在第2、4、6及8个AZA治疗周期，联合DLI治疗的研究结果显示，其CR率为23%(7/30)，PR率为7%(2/30)，获得CR患者的2年OS率为17% [64]。Schroeder等[65]回顾性分析接受DEC联合DLI治疗的36例HSCT后复发MDS/AML患者疗效的结果显示，患者的ORR为25%(9/36)，CR率为17%(6/36)，PR率为8%(3/36)，维持CR的中位时间为10个月，2年OS率为(11±6)%，aGVHD、cGVHD发生率分别为19%(7/36)和5%(2/36)。采用AZA联合来那度胺治疗15例HSCT后AML/MDS复发患者挽救治疗的研究结果显示，47%(7/15)患者在治疗后获得显著的临床反应[66]。
上述研究结果表明，无论HMA单药或者联合DLI、来那度胺等挽救性治疗HSCT后MDS复发患者，均具有一定疗效。但是，其确切疗效仍需大样本、多中心的前瞻性随机对照临床研究证实。
综上所述，采用HMA治疗MDS已历经16年，迄今为止其仍为治疗MDS的重要药物。HMA主要适用于治疗较高危MDS患者，其中AZA由于较其他用于治疗MDS的HMA具有良好的耐受性，更适合于老年患者；而DEC，则较其他HMA具有相对起效快、缓解率较高等优势，更适合用于年轻患者HSCT前的桥接治疗。AZA和DEC对MDS患者的总体疗效相当。由于HMA无法彻底清除MDS患者的恶性克隆细胞，因此其维持疗效时间有限。如何突破HMA单药治疗MDS的局限性，寻求一种既耐受性好，又能提高疗效并延长患者生存期的治疗方案，是目前MDS治疗亟待解决的问题。现阶段探索以HMA为基础的联合治疗方案，在提高MDS疗效上已初露端倪，如与Bcl-2抑制剂、TP53突变抑制剂联合治疗方案的初步结果，已显示出惊人疗效。随着新药的不断开发和药物治疗组合的不断完善，将使得HMA联合治疗方案在改善MDS患者整体疗效上进展迅速。笔者推测，在此基础上桥接HSCT，或许可改善HSCT后MDS患者的预后，大量相关临床研究工作值得进一步探索，未来可期，拭目以待。
所有作者均声明不存在利益冲突
