慢性淋巴细胞白血病(CLL)是常见的成年人白血病。我国CLL发病率虽低，但是呈逐年上升趋势。CLL传统治疗以免疫化疗为主。Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂伊布替尼单药应用可显著提高CLL患者的总缓解率(ORR)、无进展生存(PFS)及总体生存(OS)期，但是部分患者存在耐药、复发及难治等情况。为了进一步提高CLL患者的疗效，降低不良反应，并克服耐药，采用伊布替尼联合其他药物治疗CLL的临床试验正在开展，并取得初步成效。笔者拟就伊布替尼单药或者联合用药治疗初治或者复发/难治性CLL患者的研究进展进行综述，以总结2种治疗方案对CLL患者的有效性和安全性。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)是一种淋巴细胞增生性疾病，其特征是在外周血、淋巴结和骨髓中成熟CD5+ B淋巴细胞的扩增[1]。在我国，CLL的发病率虽然较低，但呈逐年上升趋势[1]。CLL好发于老年人，因此随着社会人口老龄化，CLL在临床越来越常见。CLL患者的临床表现具有高度异质性，大部分患者病程缓慢，小部分进展迅速[2,3]。针对不同CLL患者，采取的治疗药物及方法不尽相同，化疗，化学免疫疗法，造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)，新型靶向药物，如Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK)抑制剂伊布替尼(ibrutinib)等，均可应用于CLL的治疗。伊布替尼是首个小分子BTK抑制剂，其主要通过特异性共价结合至BTK活性部位附近的半胱氨酸残基(Cys481)，从而不可逆地抑制BTK活性，同时还可以通过抑制Tyr223位点的磷酸化抑制BTK活化，进而阻断B细胞受体(B cell receptor，BCR)信号通路，调节B细胞的存活与凋亡[4,5,6]。笔者拟就伊布替尼单药或者伊布替尼为基础的联合用药治疗初治及复发/难治性CLL患者的研究进展进行综述如下，以总结2种治疗方案对CLL患者的有效性和安全性。
CLL是一种异质性较大的成熟B细胞增殖性疾病，由B细胞增殖失控、凋亡受阻等原因引发。CLL发病机制目前尚未完全明确，但是既往研究已经发现诸多导致CLL发生的危险因素。①细胞遗传学、分子遗传学异常，如del(13q)、del(11q)、del(17p)、12号染色体三体等染色体畸变和TP53、NOTCH1及SF3B1基因突变等[7]。上述遗传学异常通常导致CLL患者的无进展生存(progression-free survival，PFS)和总体生存(overall survival，OS)期缩短。②信号通路异常，如BCR信号通路、NOTCH信号通路等异常。③其他方面，如CLL细胞程序性死亡缺陷[8]，微小RNA(microRNA，miRNA)异常表达[9]等。CLL的发病通常是多种因素共同导致，各个因素之间的相互作用有待进一步深入研究。
对于CLL的治疗，目前临床上有多种药物及疗法。例如，糖皮质激素，嘌呤类似物(氟达拉滨)，烷化剂(苯丁酸氮芥、环磷酰胺)等化疗药物的单独或者联合应用，化学免疫疗法，HSCT，以及BTK抑制剂等新型靶向药物，均可应用于CLL的治疗。
化学免疫疗法中FCR(氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗)方案是目前CLL的标准一线治疗方案。与单纯化疗药物治疗相比，化学免疫疗法可明显改善CLL患者的PFS期、OS期和总缓解率(overall remission rate，ORR)。国内一项Meta分析结果显示，与接受FC(氟达拉滨+环磷酰胺)方案的CLL患者相比，接受FCR方案者的ORR和完全缓解(complete remission，CR)率均显著提高(ORR：68.1%比77.3%，RR＝1.15，95%CI：1.10~1.21，P<0.01；CR率：20.4%比37.5%，RR＝1.89，95%CI：1.64~2.18，P<0.01)。该研究结果证实，化学免疫疗法能够显著提高CLL患者疗效[10]。Fischer等[11]比较FCR方案(n＝409)与FC方案(n＝408)治疗CLL患者的疗效与安全性的临床研究CLL8(NCT00281918)结果显示，中位随访5.9年，2组患者的中位PFS期分别为56.8个月和32.9个月(HR＝0.59，95%CI：0.50~0.69，P<0.01)，中位OS期分别为未达到和86个月(HR＝0.68，95%CI：0.54~0.89，P＝0.001)；2组中伴del17p CLL患者的中位PFS和OS期均缩短(中位PFS期：11.2个月比9.1个月，HR＝0.49，95%CI：0.25~0.93，P＝0.03；中位OS期：33.1个月比23.0个月，HR＝0.66，95%CI：0.33~1.31，P＝0.20)；2组中伴IGHV基因突变CLL患者的中位PFS期分别为未达到和41.9个月(HR＝0.47，95%CI：0.33~0.68，P<0.001)；对FCR方案组CLL患者进行年龄分层分析发现，<65岁和≥65岁患者的中位OS期分别为未达到和80.8个月(HR＝0.62，95%CI：0.43~0.88，P＝0.009)，但是中位PFS期比较，差异无统计学差异(58.3个月比55.4个月，HR＝0.89，95%CI：0.69~1.12，P＝0.41)。在治疗安全性方面，2组患者接受治疗后病死率均较高，分别为30.6%(125/408)与37.7%(154/409)，其中导致死亡的最主要原因为感染，2组患者感染发生率分别为42.4%(53/125)和39.0%(60/154)。上述研究结果证实，FCR方案对年龄<65岁，并且不伴高危遗传学因素(del17p、IGHV基因未突变)的CLL患者疗效较好。总之，对于CLL患者，无论是化疗或是化学免疫治疗，其有效性虽好，但是安全性不佳，并且由于CLL患者年龄普遍较大(确诊时中位年龄为72岁)[12,13]，基础身体条件较差，部分患者存在相关遗传学异常等危险因素，因此存在HSCT率低、对化疗耐受性差、药效持续时间短且易复发等缺点。
BTK是BCR信号通路的关键调控因子，其作为抗原与B细胞表面的BCR结合后，激活多个靶蛋白，从而影响B细胞的存活、增殖和分化。伊布替尼作为BTK抑制剂，主要通过作用于BTK的活性结构域，从而阻断BCR信号通路发挥治疗效果。
大量临床试验及真实世界研究结果均表明，伊布替尼单药应用能够提高初治及复发/难治性CLL患者的ORR，延长OS和PFS期，特别对于老年及部分伴不良基因突变的高危CLL患者，使用伊布替尼治疗可以提高其生存率及生活质量[14]。Burger等[15]进行的一项Ⅲ期临床试验RESONATE-2(NCT01722487)对比伊布替尼(n＝136)和苯丁酸氮芥(n＝133)治疗年龄≥65岁不伴del17p的初治CLL患者疗效的研究结果显示，中位随访18.4个月时，伊布替尼组患者的ORR、18个月PFS率及24个月OS率，均显著优于苯丁酸氮芥组(ORR：86%比35%，18个月PFS率：90%比52%，24个月OS率：98%比85%；P<0.001)。伊布替尼组患者常见的不良反应包括腹泻、疲劳、咳嗽和恶心等，苯丁酸氮芥组为恶心、疲劳、嗜中性粒细胞减少和呕吐等，2组患者因不良反应而中断治疗的发生率分别为9%(12/135)和23%(30/132)。该研究的5年随访数据结果显示，与苯丁酸氮芥组患者相比，伊布替尼组患者的5年PFS和OS率显著增高(5年PFS率：70%比12%，HR＝0.146，95%CI：0.098~0.218，P<0.001；5年OS率：83%比68%，HR＝0.450，95%CI：0.266~0.761，P<0.001)；并且随着伊布替尼治疗时间的延长，伊布替尼治疗反应深度增加，患者CR率从11%(18.4个月)提高至30%(5年)[16]。对伴高危遗传学因素(TP53基因突变、del11q或者IGHV基因未突变)患者的亚组分析结果显示，随着伊布替尼治疗时间的延长，治疗反应深度亦增加。但是该研究未纳入伴del17p的CLL患者，存在一定局限性。同时，伊布替尼组因不良反应停药的发生率随着治疗时间的延长而降低，随访1、2、3、4、5年时，因不良反应停药的发生率分别为7%、6%、5%、6%、1%[16]。这说明，CLL患者在持续使用伊布替尼过程中对其耐受性也逐渐提高。Byrd等[17]进行的临床研究PCYC-1102(NCT01105247)随访8年的结果显示，随着伊布替尼治疗时间的延长，CLL患者获得持续反应和长期耐受性，31例年龄≥65岁的初治CLL患者，中位随访22.1个月时，其ORR为71%(22/31)，CR率为13%(4/31)；随访5年时，二者分别为87%(27/31)和29%(9/31)；随访8年时，二者分别为87%(27/31)和35%(11/31)。国内一项对比伊布替尼单药(n＝18)与FC方案(n＝18)治疗CLL患者疗效的临床随机对照研究结果显示，伊布替尼组获得CR及PR的患者例数分别为4、13例，分别多于FC组的1、8例，并且差异均有统计学意义(P<0.05)；12个月OS和PFS率亦显著高于FC方案组(12个月OS率：88.89%比50.00%，P<0.05；12个月PFS率：77.78%比38.89%，P<0.05)；治疗后伊布替尼组患者的体能状态评分亦高于FC方案组，并且差异有统计学意义(P<0.05)[18]。该研究结果表明，伊布替尼可以提高CLL患者的生存质量，但是该研究未对不同危险度分层患者进行亚组分析，还需进一步研究分析。
Byrd等[19]进行的临床研究RESONATE，将伊布替尼(n＝195)和奥法木单抗(n＝196)随机应用于既往接受过1种治疗方案的复发/难治性CLL患者，结果显示，与奥法木单抗组患者相比，伊布替尼组患者的死亡风险降低57%(HR＝0.43，95%CI：0.24~0.79，P＝0.005)；同时，伊布替尼组中伴del17p患者的中位PFS期显著高于奥法木单抗组(未达到比5.8个月，HR＝0.25，95%CI：0.14~0.45，P<0.001)。在治疗安全性方面，伊布替尼组患者常见的不良反应包括腹泻、疲劳、发热及恶心等，奥法木单抗组则包括疲劳、输液相关不良反应及咳嗽等。在伊布替尼组患者≥3级不良反应中，腹泻和房颤发生率较高[4%(8/195)比2%(3/191)、3%(6/195)比0]。对该研究患者进行随访6年的结果显示，与奥法木单抗相比，伊布替尼不仅在正常核型患者，亦在伴高危遗传学因素患者中有较好的疗效和安全性，2组患者及2组患者中伴高危遗传学因素者(伊布替尼组为168例，奥法木单抗组为154例)的中位PFS期均存在明显差异(2组患者：44.1个月比8.1个月，HR＝0.148，95%CI：0.113~0.196，P<0.001；2组患者中伴高危因素者：44.1个月比8.0个月，HR＝0.110，95%CI：0.08~0.15，P<0.001)[20]。安全性方面与既往研究相近，此外伊布替尼组仅16%(32/195)的患者因不良反应而中断治疗[20]。另一项临床试验RESONATE-17纳入伴del17p的144例复发/难治性CLL患者，中位随访27.6个月，其ORR达83%(95%CI：76%~89%)[21]。基于上述研究结果，美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)于2014年批准伊布替尼用于治疗伴del17p的CLL患者。临床研究PCYC-1102纳入101例CLL患者，中位随访82个月的结果显示，患者接受伊布替尼治疗后ORR达89%(90/101)，其中伴del17p患者ORR为79%(27/34)[17]。相关长期研究结果均证实，伊布替尼对于复发/难治性CLL患者的疗效显著，并且对伴del17p患者也有明显疗效。Iskierka-Jażdżewska等[22]进行的一项真实世界研究纳入165例既往接受过1次伊布替尼治疗的复发/难治性CLL患者，中位随访9.5个月的结果显示，再次采用伊布替尼治疗后，123例患者(75.9%)有效，其中达CR者为20例(12.4%)，达PR者为66例(40.7%)，1年PFS和OS率分别为79.7%和81.8%。常见不良反应包括感染、皮疹及腹泻等，仅16例(9.7%)患者因不良反应而中断治疗。上述研究结果表明，不论是临床研究还是真实世界的应用，对于复发/难治性CLL患者，伊布替尼均显示出良好疗效和较轻微的不良反应，伊布替尼常见的不良反应为低级别的非血液学不良反应，这使得部分患者对药物的耐受性好。
对于伊布替尼治疗CLL患者安全性的综合分析研究结果表明，伊布替尼单药治疗CLL患者时，其3/4级不良反应发生率较低，不良反应主要是1/2级并且可控；虽然部分患者在接受伊布替尼治疗后发生一过性淋巴细胞增多，但是并不需要特殊处理[23]。综上所述，伊布替尼单药治疗CLL的有效性及安全性均较高。
随着伊布替尼的广泛应用，CLL患者对伊布替尼的耐药也逐渐受到相关研究者的重视。伊布替尼的耐药可能与BTK活性部位附近半胱氨酸突变为丝氨酸(Cys481Ser)和磷脂酶Cγ2突变有关[24]。此外，部分CLL患者存在del17p、del13q、del11q、TP53基因突变等。多项研究结果表明，CLL一线治疗应用伊布替尼时，del17p的存在可导致患者PFS和OS期缩短[8、25]。为减少耐药并进一步提高伊布替尼疗效，使用伊布替尼联合其他药物共同治疗CLL的临床试验取得初步结果。
对比伊布替尼单药组(n＝182)、IR(伊布替尼+利妥昔单抗)方案组(n＝182)和BR(苯达莫司汀+利妥昔单抗)方案组(n＝183)治疗初治CLL老年患者(年龄≥65岁)疗效的临床研究结果显示，治疗后3组患者2年PFS率分别为87%、88%、74%(P<0.001)；安全性方面，伊布替尼单药和IR方案组患者3~5级血液学不良反应发生率低于BR方案组(41%比39%比61%，P<0.001)，而3~5级非血液学不良反应在伊布替尼单药组及IR方案组常见(54%比55%比43%，P＝0.04)[26]。虽然该研究结果表明，伊布替尼单药或者IR方案的疗效均高于化学免疫疗法，但是伊布替尼单药和IR方案的疗效并无明显差异。然而另一项研究对比伊布替尼单药和IR方案治疗CLL患者的研究结果显示，2组患者36个月PFS率比较，差异无统计学意义(86%比86.9%，HR＝1.04，95%CI：0.49~2.22，P＝0.912)，并且ORR均为92%；IR方案组的CR率高于伊布替尼单药组[26%(27/104)比20%(21/104)]，但差异却无统计学意义(P＝0.32)；随访24个月时微小病灶残留(minimal residual disease，MRD)水平低于伊布替尼单药组[12%(8/64)比20%(15/75)]，并且差异有统计学意义(P<0.05)。因此，在伊布替尼单药的基础上联合应用利妥昔单抗可以使CLL患者更快达到疾病缓解，并且缓解程度更深[27]。Shanafelt等[28]纳入年龄≤70岁的初治CLL患者的临床试验E1912，对比IR与FCR方案疗效的研究结果显示，中位随访33.6个月，IR方案组(n＝354)患者3年PFS和OS率均显著优于FCR方案组(n＝175)(3年PFS率：89.4%比72.9%，HR＝0.35，95%CI：0.22~0.56，P<0.001；3年OS率：99.8%比91.5%，HR＝0.17，95%CI：0.05~0.54，P<0.001)。分层分析结果显示，不伴IGHV基因突变患者中，接受IR方案治疗者的3年PFS率显著优于接受FCR方案者(90.7%比62.5%，HR＝0.26，95%CI：0.14~0.50，P<0.001)，而在伴IGHV基因突变患者中，接受IR方案与FCR方案者3年PFS率相比，差异无统计学意义(87.7%比88.0%，HR＝0.44，95%CI：0.14~0.36，P>0.05)。治疗后，IR方案组与FCR方案组≥3级不良反应发生率相比，差异无统计学意义[80.1%(282/352)比79.7%(126/158)，P＝0.91]；但是IR方案组患者感染发生率低于FCR方案组(10.5%比20.3%，P<0.001)。该研究结果提示，不伴IGHV基因突变患者接受IR方案治疗效果优于FCR方案，而伴IGHV基因突变者仍可优先采用FCR方案治疗。对于不伴IGHV基因突变高危因素的患者，优先选择伊布替尼为基础的联合治疗方案可提高其生存率，但是对于伴IGHV基因突变者，选择伊布替尼联合治疗是否可延长其生存期还需要大样本研究进一步证实。基于上述研究结果，美国FDA将IR方案批准用于CLL患者的初始治疗。综上所述，在伊布替尼的基础上联合应用利妥昔单抗方案治疗CLL患者的疗效优于伊布替尼单药或者传统的化学免疫疗法，患者对整体不良反应可耐受，并且伴高危遗传学因素的CLL患者接受IR方案亦可以提高其生存率。因此，IR方案可成为CLL患者治疗的新选择。
Moreno等[29]进行的临床试验iLLUMINATE将CLL患者随机分配至伊布替尼联合新型CD20单克隆抗体GA101组(n＝113)和苯丁酸氮芥联合GA101组(n＝116)。纳入患者年龄为≥65岁或者<65岁且伴≥1种以下情况的初治CLL患者：①累积疾病评定量表(cumulative illness rating scale，CIRS)得分>6分；②内生肌酐清除率<70 mL/min；③伴del17p和(或)TP53基因突变。2组均有65%(73/113、75/116)患者存在≥1种高危因素(del17p、del11q、TP53基因突变、IGHV基因未突变)。中位随访31.3个月，伊布替尼联合GA101组患者中位PFS期显著长于苯丁酸氮芥联合GA101组(未达到比19个月，HR＝0.23，95%CI：0.15~0.37，P<0.000 1)。此外，在对纳入的CLL患者进行del17p、del11q、IGHV基因未突变的高危因素分层分析发现，伊布替尼联合GA101组患者中位PFS期均显著长于苯丁酸氮芥联合GA101组伴(del17p患者：未达到比11.3个月，HR＝0.14，95%CI：0.04~0.51，P<0.000 1；伴del11q者：未达到比15.2个月，HR＝0.13，95%CI：0.03~0.57，P<0.000 1；IGHV基因未突变者：未达到比14.6个月，HR＝0.15，95%CI：0.08~0.27，P<0.000 1)。不良反应方面，伊布替尼联合GA101组患者常见不良反应包括腹泻、咳嗽等，苯丁酸氮芥联合GA101组常见不良反应包括中性粒细胞减少和恶心。相关研究结果表明，GA101可对抗部分伊布替尼对自然杀伤(natural killer，NK)细胞介导的细胞毒效应的抑制作用以增强疗效，因此不论是伴或者不伴高危遗传学因素的CLL患者，在伊布替尼的基础上联合GA101可显著提高疗效，同时可显著降低肿瘤溶解综合征的发生风险。目前，伊布替尼联合GA101方案已经成为初治CLL的新治疗选择。
临床研究HELIOS纳入578例复发/难治性CLL患者，并将其随机分为IBR(伊布替尼+苯达莫司汀+利妥昔单抗)方案组(n＝289)和安慰剂联合BR方案组(n＝289)，中位随访34.8个月，IBR方案组和安慰剂联合BR方案组患者的中位PFS期为未达到比14.3个月(HR＝0.206，95%CI：0.159~0.265，P<0.000 1)，2组中位OS期均未达到，但IBR方案组的中位OS期较BR方案组显著延长(HR＝0.652，95%CI：0.454~0.935，P<0.000 1)；2组骨髓MRD阴性率分别为26.3%(76/289)和6.2%(18/289)(P<0.000 1)，IBR方案组常见的不良反应为中性粒细胞减少和腹泻[30]。一项Ⅱ期临床试验CLARITY采用伊布替尼联合维奈托克治疗53例复发CLL患者，治疗12个月后，其ORR为89%(47/53)，CR率达51%(27/53)，并且分别有53%(28/53)和36%(19/53)的患者获得外周血和骨髓MRD阴性[31]。这提示，伊布替尼联合维奈托克方案可以发挥强效协同作用，诱导MRD呈阴性，并且不良反应可控，该研究结果对使用MRD阴性指标指导CLL患者的下一步治疗至关重要。此外，更多的伊布替尼联合用药方案均显示出良好的临床效果，如伊布替尼+来那度胺+利妥昔单抗方案(Ⅰ期临床试验)等，但是这些研究大部分为前期临床试验，尚缺少大样本Ⅲ期临床试验和真实世界数据支持。综上所述，对于复发/难治性CLL患者的治疗，应用伊布替尼联合化学免疫药物或者不同类型小分子靶向药可以提高CLL患者生存率，但是目前仍未有关于这些药物联合方案与伊布替尼单药治疗CLL的随机对照研究，因此尚不清楚药物联合方案与伊布替尼单药相比，是否可使CLL临床获益，尚需要进一步研究。
综上所述，伊布替尼作为第1代BTK抑制剂，单药应用能够改善CLL患者的PFS期、OS期及ORR，并且安全性较好，但是治疗后患者的缓解程度不够。相关研究者正在不断探索低不良反应、高效的最佳药物联合方案，伊布替尼联合其他药物，尤其是新型靶向药物的新疗法已显现初步疗效，药物联合方案显著提高了CLL患者的缓解程度，CLL治疗逐渐不再依赖于化疗。对于CLL患者，需结合患者自身基础条件、疾病的严重程度、既往治疗效果，高危遗传学因素等，选择最佳的治疗方案。
所有作者均声明不存在利益冲突
