自身免疫性溶血性贫血(AIHA)是由于体内产生红细胞自身抗体破坏红细胞的一类免疫性血细胞减少症，该病具有易复发、难治愈的特点。根据自身抗体引起溶血性贫血的特性，AIHA可分为温抗体型AIHA(wAIHA)、冷抗体型AIHA(cAIHA)及温、冷双抗体混合型AIHA 3种类型。近年来，针对复发/难治性AIHA的新药发展迅速。治疗复发/难治性wAIHA的新药主要包括靶向参与AIHA发病过程的浆细胞、B细胞、T细胞和巨噬细胞等免疫细胞的药物，如硼替佐米、依鲁替尼、阿伦单抗、福他替尼等，以及抑制参与溶血过程补体活性的药物，如依库丽珠单抗等。治疗复发/难治性cAIHA的新药主要是抑制补体活性的药物，如依库丽珠单抗、TNT003、苏替莫单抗等。新药对复发/难治性AIHA具有一定疗效，但是需要大样本临床研究进一步验证。为了进一步了解复发/难治性AIHA的药物治疗，尤其是新型靶向药物的应用，笔者拟就新药治疗复发/难治性AIHA的剂量、疗效及不良反应等研究新进展进行阐述。
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自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)是红细胞自身抗体与红细胞结合，联合或不联合补体，导致红细胞破坏加速、寿命缩短引发的获得性溶血性贫血。根据红细胞自身抗体与红细胞的最佳反应温度，AIHA可以分为温抗体型AIHA(warm AIHA，wAIHA)，冷抗体型AIHA(cold AIHA，cAIHA)及温、冷双抗体混合型AIHA。wAIHA占AIHA的60%~70%，其一线治疗药物为糖皮质激素，治疗总反应率(overall response rate，ORR)为60%~80%，复发/难治性患者占20%~40%，需进行二线及其他治疗，常见治疗包括脾切除术、利妥昔单抗(rituximab)、针对补体和蛋白酶体的药物、各种激酶抑制剂等[1]。cAIHA或者冷凝集素病(cold agglutinin disease，CAD)占AIHA的15%~20%，其一线治疗药物为利妥昔单抗，但是大多数患者需要接受二线及其他治疗[2]。温、冷双抗体混合型AIHA占AIHA的8%~10%，同时具有wAIHA和CAD的临床特征。该病患者一般以严重起病为特征，大多需要联合治疗。对于复发/难治性wAIHA患者的治疗，靶向浆细胞的药物包括蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib)及CD38单克隆抗体达雷木单抗(daratumumab)。靶向B细胞的药物包括CD20单克隆抗体利妥昔单抗、ofatumumab和obinutuzumab，酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)依鲁替尼(ibrutinib)及B细胞白血病/细胞瘤(B-cell leukemia/lymphoma，BCL)-2抑制剂维奈托克(venetoclax)。靶向T细胞的药物包括CD52单克隆抗体阿伦单抗(alemtuzumab)，以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制剂雷帕霉素。靶向巨噬细胞的药物包括脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, SYK)抑制剂福他替尼(fostamatinib)。其他靶向药物还包括Fc受体抑制剂rozanolixizumab、nipocalimab、IMVT-1401/RVT-1401、orilanolimab和ABY-039，以及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)家族的B细胞激活因子(B cell activating factor, BAFF)抑制剂贝利木单抗(belimumab)。对于治疗复发/难治性CAD患者，除一线药物利妥昔单抗外，还包括补体抑制剂依库丽珠单抗(eculizumab)、苏替莫单抗(sutimlimab)、ANX005和APL-2。笔者拟就近年来治疗复发/难治性AIHA药物的剂量、疗效及不良反应等方面进行阐释，旨在为复发/难治性AIHA治疗的进一步研究提供参考。
糖皮质激素是治疗wAIHA的一线药物，约80%的患者对泼尼松龙60~100 mg/d有反应，ORR为60%~80%[3]。停药后仅1/3的患者可维持长期疗效，用药时间<6个月的患者复发率显著增加(P<0.01)；糖皮质激素减低剂量越慢，患者复发率越低(P<0.01)[3]。部分复发/难治性wAIHA患者需要二线治疗。
目前，需要接受二线治疗的复发/难治性wAIHA患者包括3类。①标准剂量[1 mg/(kg·d)]糖皮质激素治疗3周无反应的患者；②停用糖皮质激素后复发者；③有糖皮质激素应用禁忌者[4]。复发/难治性wAIHA患者的常用二线治疗包括脾切除术和利妥昔单抗。由于脾切除术为有创治疗，且术后可增加患者感染和血栓的发生风险，因此利妥昔单抗被推荐作为复发/难治性wAIHA的首选二线治疗方案[5]。
利妥昔单抗是一种针对B细胞表面CD20抗原的单克隆抗体，最初被用于治疗B细胞增殖性肿瘤，现已应用于治疗成年人和儿童难治性wAIHA。Reynaud等[6]进行的一项Meta分析，纳入21篇文献共计409例AIHA患者(包括154例wAIHA患者及255例CAD患者)。该研究结果显示，排除失访者后，利妥昔单抗治疗AIHA患者的ORR高达73%(293/402)，完全缓解(complete remission，CR)率为37%(147/397)；wAIHA患者的ORR和CR率分别为70%(108/154)和42%(65/154)[6]。利妥昔单抗治疗wAIHA中位缓解时间为3~6周(范围为2~16周)，3年有效率为60%[1]。
利妥昔单抗治疗wAIHA的最佳剂量尚无定论，标准剂量(375 mg/m2)治疗复发/难治性AIHA的中位反应时间是首次应用利妥昔单抗后4~6周，部分患者在1周内起效，部分患者在3个月后起效，ORR为70%~80%，疗效持续时间为1~2年。AIHA患者的异常B细胞负荷较淋巴增殖性肿瘤低，为减少输液相关不良反应、中性粒细胞减少等不良反应，相关研究者开始探索小剂量利妥昔单抗(100 mg/周，连续应用4周)的疗效[1]。Barcellini等[7]评估小剂量利妥昔单抗对14例原发性wAIHA和9例CAD患者疗效的结果显示，患者在治疗后2、6、12个月时的ORR分别为82.6%(19/23)、91.3%(21/23)和84.2%(16/19)；wAIHA患者接受小剂量利妥昔单抗治疗的有效率(上述3个时间点均为100%)优于CAD患者(约60%)。这提示，对于wAIHA的非重症或者老年患者，为避免药物不良反应，可以尝试应用小剂量利妥昔单抗[1,7]。亦有相关研究者建议，应用大剂量利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗继发于其他自身免疫性疾病的难治性wAIHA患者，即在第1、15天，分别单次应用1 g。与单独应用糖皮质激素的患者相比，应用糖皮质激素联合利妥昔单抗者反应率更高[12个月反应率：75%(12/16)比31%(5/16)，P＝0.032；24个月反应率：63%(10/16)比19%(3/16)，P＝0.011][4]。虽然目前仍不能确定利妥昔单抗治疗wAIHA的最佳剂量，但是对于非重症或者老年患者，为了减少治疗相关不良反应，可以考虑应用小剂量利妥昔单抗。此外，对于复发/难治性wAIHA患者，为了获得更高的反应率，可以考虑应用利妥昔单抗联合糖皮质激素进行治疗。
Reynaud等[6]进行的一项纳入19项研究共计364例wAIHA患者的Meta分析结果显示，患者接受利妥昔单抗治疗后发生38例次不良反应，不良反应发生率为14%(95%CI：9%~21%)。该研究中42%(16/38)不良反应为输液相关不良反应，主要包括寒战和发热；58%(22/38)为严重不良反应，其中4例次为中性粒细胞减少症、18例次为严重感染(包括1例次病毒感染)和1例次为吉罗维氏肺孢子虫肺炎。4.6%(17/369)患者在随访期间死亡[6]。由于利妥昔单抗可导致患者发生迟发性中性粒细胞减少症，低免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)血症等免疫缺陷，以及乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒等病毒感染再激活，部分患者可发生罕见并发症，即多瘤病毒重新激活引发的进行性多灶性脑白质病[8]。目前应用利妥昔单抗治疗wAIHA患者的反应率良好，但是相关研究较少。同时，相关药物不良反应及利妥昔单抗对于免疫抑制作用导致的免疫缺陷或病毒感染再激活，也不能忽视。针对利妥昔单抗治疗wAIHA的安全性，已经有多项研究报道，可为临床诊治提供参考。
Birgens等[9]进行的一项前瞻性随机对照临床研究，共纳入64例wAIHA患者，并按照治疗药物不同将其分为糖皮质激素组(n＝32)与糖皮质激素联合利妥昔单抗组(n＝32)。糖皮质激素组患者前2周糖皮质激素剂量为1.5 mg/(kg·d)，第3周减低剂量至0.75 mg/(kg·d)，第4周为0.5 mg/(kg·d)，后续5~8周糖皮质激素逐渐减至最低有效剂量[可使血红蛋白(hemoglobin，Hb)值稳定在正常参考值范围内]；糖皮质激素联合利妥昔单抗组患者接受糖皮质激素剂量相同，利妥昔单抗剂量为375 mg/(m2·周)，连续应用4周。该研究结果显示，糖皮质激素联合利妥昔单抗组wAIHA患者的12个月有效率(75%比36%，P＝0.003)和无复发生存(relapse-free survival，RFS)率(70%比50%，P＝0.02)，均显著高于糖皮质激素组；36个月后，糖皮质激素联合利妥昔单抗组中，70%(22/32)患者仍处于缓解状态，而糖皮质激素组仅45%(14/32)患者仍处于CR或者部分缓解(partial remission，PR)状态；2组患者的不良反应发生率相比，差异无统计学意义(P>0.05)。在部分样本量较小的临床研究中，亦有研究者采用R-CD(利妥昔单抗+环磷酰胺+地塞米松)和R-CVP(利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+糖皮质激素)方案治疗继发于慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)的wAIHA或者自身免疫性血细胞减少症患者[10,11,12,13]。其中，接受R-CD方案治疗患者的ORR为89.5%(43/48)，CR率为83%(40/48)，复发率为39.6%(19/48)。R-CVP方案治疗后，患者ORR为95%(19/20)，CR为70%(14/20)，但是仅5例患者在15~30个月后不需要再次接受治疗[10,11,12,13]。单独应用利妥昔单抗治疗wAIHA，尤其是对于复发/难治性患者的疗效不佳。对于wAIHA患者，利妥昔单抗联合糖皮质激素相较于糖皮质激素单药治疗，可以使患者获得更高的有效率和RFS率。甚至对于部分继发于CLL的wAIHA患者，R-CD和R-CVP方案治疗有效率较好，但是复发率也较高。
第2代CD20单克隆抗体ofatumumab和obinutuzumab通常应用于治疗滤泡淋巴瘤和CLL，治疗AIHA的文献报道少。ofatumumab是一种人源化Ⅰ型IgG CD20单克隆抗体。Poulet等[14]采用ofatumumab治疗1例继发于系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)的难治性wAIHA患者，分别于第1、13、56、128、184天给药，第1天给药剂量为300 mg/d，此后每次应用剂量为1 000 mg/d；用药期间患者无不良反应，Hb值升高，结合珠蛋白水平和网织红细胞计数正常，末次给药7个月后，未见SLE活动性或者溶血表现[14]。应用第2代CD20单克隆抗体治疗wAIHA患者的相关研究报道较少，主要是用于治疗复发/难治性患者，或者继发于SLE的难治性wAIHA患者，其疗效需要进一步验证。
对于复发/难治性wAIHA患者，利妥昔单抗是常用的二线药物。然而，利妥昔单抗的中位起效时间为3~6周，对于溶血发作患者的起效时间长。目前，应用于治疗复发/难治性wAIHA患者的新型靶向药物主要有靶向浆细胞、B细胞、T细胞、巨噬细胞的药物，以及其他分子靶向药物。
目前靶向复发/难治性wAIHA患者浆细胞的药物主要包括蛋白酶体抑制剂与CD38单克隆抗体。硼替佐米是一种26S蛋白酶体抑制剂，可作用于脾和骨髓中的浆细胞，通过诱导浆细胞凋亡减少IgG的产生。Miao等[15]推测利妥昔单抗联合硼替佐米可能通过快速有效地清除B细胞和浆细胞，减少wAIHA患者自身抗体的产生。Miao等[15]采用单剂量RB(利妥昔单抗联合硼替佐米)方案治疗7例复发/难治性wAIHA患者，具体给药方案为利妥昔单抗500 mg/d静脉输注，d0给药，硼替佐米1.3 mg/(m2·次)皮下注射，d1、4、8、11给药。该研究结果显示，7例患者中，5例在治疗1个月时Hb值恢复至正常参考值范围内，2例在3个月后再次接受1次RB方案治疗，并给予利妥昔单抗维持治疗后，达到长期缓解。这提示，RB方案治疗复发/难治性wAIHA患者见效快，但是对部分患者，1个疗程RB方案的疗效不能维持缓解。
最常见的硼替佐米用药方案为1.3 mg/(m2·d)，d1、4、8、11给药。硼替佐米相关不良反应包括Ⅰ级血小板减少症、发热性中性粒细胞减少症和艰难梭状芽孢杆菌结肠炎[16]。Danchaivijitr等[17]应用BCD(硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松)方案，即硼替佐米1.3 mg/(m2·d)，d1、4、8+环磷酰胺500 mg/(m2·d)，d1、4+地塞米松20 mg/d, d1、4、8，静脉输注，治疗1例伴严重溶血的SLE老年患者，治疗后患者从初始Hb值80 g/L(最低Hb值为60 g/L)上升到后期Hb值稳定为120 g/L，且乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平下降，网织红细胞计数上升，输血量明显减少。该方案为难治性AIHA患者提供了新的治疗思路[16]。由于硼替佐米应用于治疗复发/难治性wAIHA的报道较少，因此对于该药的最佳剂量及疗程仍需要进一步研究探索。
达雷木单抗是一种人源化CD38 IgGκ单克隆抗体，可以清除分泌抗体的浆细胞，可作为难治性wAIHA的潜在治疗选择[18,19,20]。Jain等[20]应用达雷木单抗16 mg/(kg·次)，1次/周，连续应用4周，治疗1例糖皮质激素依赖和利妥昔单抗耐药的wAIHA患者，治疗后患者获得CR，治疗期间停用糖皮质激素20周，并且无治疗相关不良反应，但是该患者由于经济原因未继续接受达雷木单抗治疗[20]。
造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)后继发wAIHA的发生率为2%~6%，多达60%的患者对包括利妥昔单抗在内的一线或者二线治疗效果欠佳，达雷木单抗为此类患者提供了新的治疗思路。Schuetz等[21]采用达雷木单抗治疗3例HSCT后继发wAIHA患者，治疗后2例患者治愈，另一例治疗无效。达雷木单抗的常见不良反应包括鼻塞、咳嗽等，不良反应程度轻，对症支持治疗后可缓解，约5%的患者可能发生更严重的不良反应，包括感染和血细胞减少[22]。达雷木单抗治疗复发/难治性wAIHA的最佳剂量和给药频次目前仍不清楚，有待进一步临床研究探索。
目前靶向复发/难治性wAIHA患者B细胞的药物包括TKI与BCL-2抑制剂。依鲁替尼是一种TKI，可与Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase, BTK)的活性位点共价结合，靶向抑制B细胞活化、增殖，可用于治疗复发/难治性CLL和惰性小B细胞淋巴瘤[23]。对自身免疫疾病小鼠模型的研究结果显示，依鲁替尼可减少小鼠自身抗体的产生[24]。有研究者尝试应用依鲁替尼280~420 mg/d治疗复发/难治性wAIHA患者，患者接受治疗4~6周后起效，溶血症状得到控制，Hb值升高，部分患者甚至可脱离输血，Hb值达到正常参考值范围[23,24,25]。方力维等[23]应用依鲁替尼治疗2例复发/难治性wAIHA患者，这2例患者接受糖皮质激素，利妥昔单抗，静脉注射Ig(intravenous Ig, IVIG)均无效，第1例患者治疗前Hb值为47 g/L，依鲁替尼初始剂量为280 mg/d，7次/周，应用2周后Hb值上升至75 g/L，第3周依鲁替尼增加剂量为420 mg/d，第9周后减低剂量为280 mg/d，随访16周时患者仍处于CR伴血细胞计数未完全恢复(CR with incomplete hemolysis recovery，CRi)；另一例患者依鲁替尼应用剂量始终为280 mg/d，入院时Hb值为66 g/L，应用4周环磷酰胺无效后开始应用依鲁替尼，用药前输注2 U红细胞制剂后Hb值达65 g/L，依鲁替尼治疗2周后Hb值达90 g/L，且保持稳定，获得PR，4周时Hb值达95 g/L，第6周Hb值达118 g/L，并维持疗效至末次随访(第12周)，且达到CRi标准。
CLL患者的常见并发症为wAIHA，发病率为3%~11%[26]，预后不佳的CLL患者更易并发wAIHA，伴不良预后因素包括11q-，17p-，CD38+，糖皮质激素和烷化剂治疗无效者发生wAIHA的风险更高[25]。Molica等[26]纳入466例CLL患者的研究结果显示，15.2%(71/466)患者继发wAIHA，其接受依鲁替尼治疗后，仅2例患者wAIHA复发。依鲁替尼目前不是wAIHA患者的常规治疗用药，仅用于复发/难治性wAIHA患者，可以改善患者溶血状态，稳定、甚至提高Hb值至正常参考值范围内，使患者脱离输血。但是由于相关研究样本量小，依鲁替尼的有效率尚不清楚，药物的不良反应及患者RFS相关数据也较少，依鲁替尼治疗复发/难治性wAIHA的疗效需要进一步证实。
维奈托克是一种针对BCL-2抗凋亡蛋白选择性抑制剂。目前，维奈托克应用于治疗复发/难治性wAIHA存在争议。一方面，相关研究者认为维奈托克可以治疗继发于CLL的wAIHA。Lacerda等[27]应用维奈托克治疗1例伴17p-的CLL继发难治性wAIHA患者，起始治疗剂量为400 mg/d，治疗3个月后，患者症状有所改善，Hb值稳定，中性粒细胞减少，但是无发热及感染，治疗9个月后剂量减低为300 mg/d，随访10个月患者持续处于缓解状态[27]。Evans综合征为一种特殊的AIHA，该类患者同时具有红细胞、血小板或白细胞抗体。Gordon等[28]首次报道应用维奈托克成功治疗1例Evans综合征患者，治疗前患者Hb值为44 g/L，血小板计数为58×109/L，LDH水平为539 U/L。患者相继接受糖皮质激素+obinutuzumab、糖皮质激素+利妥昔单抗方案治疗后，未见明显反应。该患者接受维奈托克的起始剂量为400 mg/次，1次/周，应用4周后患者贫血得到治愈，6个月后获得CR。另一方面，相关研究结果显示，应用维奈托克治疗CLL患者可诱发wAIHA等不良反应。Davids等[29]应用维奈托克400 mg/d治疗350例CLL患者，其中5%(17/350)患者发生wAIHA，2例患者因wAIHA而停用维奈托克治疗。维奈托克治疗复发/难治性wAIHA的文献报道较少，其应用于复发/难治性wAIHA的疗效仍需要进一步验证。
目前靶向复发/难治性wAIHA患者T细胞的药物主要包括CD52单克隆抗体与mTOR抑制剂。阿伦单抗是一种人源化CD52单克隆抗体。McAlister等[30]对2例继发于CLL的wAIHA患者及1例继发于噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的wAIHA患者，采用逐渐增加阿伦单抗给药剂量的方式(3 mg/d，d1~2，10 mg/d，d3~4，此后30 mg/次，3次/周)进行治疗。治疗后，患者症状逐渐得以控制，主要不良反应是感染[29]。目前尚无阿伦单抗治疗复发/难治性wAIHA患者的大样本研究报道。
mTOR是一类进化保守的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶[31]。mTOR抑制剂作用于mTOR信号通路，可以上调调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)数量，下调辅助性T细胞(helper T cell，Th)1，Th2和Th17数量；此外，B细胞葡萄糖摄取和糖酵解过程均依赖于mTOR信号通路，mTOR抑制剂可显著降低B细胞的代谢能力，抑制B细胞产生自身抗体。
mTOR抑制剂首先被应用于实体器官移植后的继发性wAIHA。一项回顾性研究发现，54例接受实体器官移植后继发wAIHA患者中，21例接受雷帕霉素治疗后，80%(18/21)的患者溶血症状得到控制[31]。颜红菊等[32]应用雷帕霉素治疗16例复发/难治性wAIHA患者发现，雷帕霉素血药浓度与不良反应发生风险呈正相关关系。由于患者体内雷帕霉素血药浓度越高，越易出现不良反应，发生不良反应患者的雷帕霉素血药浓度范围为11.0~16.8 ng/mL，因此研究者建议雷帕霉素治疗期间血药浓度维持在8~10 ng/mL。该研究共纳入16例复发/难治性原发性wAIHA患者，患者接受雷帕霉素后中位起效时间为29 d(10~41 d)，达CR的中位时间为90 d；9例患者达CR，3例达PR，ORR为75%(12/16)。治疗前Hb值为72.6 g/L，患者获得最佳反应时Hb值为120.8 g/L，二者相比，差异有统计学意义(P<0.000 1)。16例wAIHA患者中，6例患者出现1~2级药物相关不良反应，经调整西罗莫剂量并给予对症处理后均好转。mTOR抑制剂通过上调Treg数量，间接降低B细胞的代谢能力，减少自身抗体发挥作用。mTOR抑制剂多用于治疗复发/难治性wAIHA患者，并且其不良反应与剂量成正相关，但是相关研究样本量较小，因此mTOR抑制剂治疗复发/难治性wAIHA的最佳剂量及疗程，仍需要进一步研究。
目前靶向复发/难治性wAIHA患者巨噬细胞的药物主要为SYK抑制剂。福他替尼是一种小分子SYK抑制剂，2018年4月被美国食品与药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)首次批准用于治疗成年人难治慢性免疫性血小板减少症。脾巨噬细胞通过SYK依赖性信号通路，吞噬和破坏红细胞。通过抑制SYK可间接抑制脾巨噬细胞对红细胞的破坏，从而改善wAIHA患者的溶血症状。一项开放、多中心Ⅱ期临床研究(NCT02612558)对福他替尼治疗wAIHA患者进行评估，结果显示，44%(11/25)患者Hb值获得显著改善[33]。一项应用福他替尼治疗复发/难治性wAIHA的大样本随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验正在进行中(NCT03764618)。
目前应用于治疗复发/难治性wAIHA患者的其他分子靶向药物主要包括Fc受体抑制剂与TNF家族的BAFF抑制剂。Fc受体抑制剂的主要作用是降低IgG和阻断IgG跨膜转移。目前应用于临床的Fc受体抑制剂包括rozanolixizumab、nipocalimab、IMVT-1401/RVT-1401、orilanolimab和ABY-039，对参与固有或者获得性免疫反应的IgA、IgM、IgE、补体、浆细胞、B细胞及循环中白蛋白无明显影响。新生儿Fc受体(neonatal Fc receptor，FcRN)抑制剂以剂量依赖的方式持续且特异性降低循环中约85%的IgG[34]。FcRN抑制剂的短期治疗并未增加患者感染风险，治疗相关不良反应包括头痛和轻微的胃肠道症状(腹泻、呕吐)[35]。wAIHA患者的致病性抗体多为IgG，而Fc受体抑制剂的主要作用是以剂量依赖的方式持续且特异性降低外周血循环中的部分IgG，并阻断IgG跨膜转移，因此推断FcRN抑制剂可以降低wAIHA患者体内部分致病性IgG抗体，从而发挥治疗作用。但是目前FcRN抑制剂治疗复发/难治性wAIHA的疗效、最佳血药浓度、有效率及相关不良反应等研究十分有限，需要进一步研究完善。
贝利木单抗是一种人源化TNF家族BAFF单克隆抗体，可抑制BAFF的生物活性，从而抑制B细胞的分化。贝利木单抗治疗23例SLE患者的前瞻性研究发现，患者在用药期间B细胞数量下降；浆细胞和转化记忆B细胞保持稳定[36]。目前，关于贝利木单抗治疗复发/难治性wAIHA的研究报道比较少，其确切疗效有待进一步研究证实。
CAD是一种以发生在肝血管外溶血为主的cAIHA，冷凝集素以κ限制性IgM为主，占AIHA的15%~30%，糖皮质激素和脾切除术治疗CAD疗效欠佳。目前，CAD的治疗首选利妥昔单抗，利妥昔单抗联合用药方案与部分补体抑制剂在复发/难治性CAD的治疗中亦逐步受到重视。
利妥昔单抗为CAD的一线治疗药物，但是单药应用的效果仍不理想。Berentsen等[37]采用利妥昔单抗治疗27例CAD患者的前瞻性临床试验结果显示，患者ORR为54%(20/37)，CR率仅为3%(1/27)。Schöllkopf等[38]进行的另一项前瞻性临床研究亦发现，20例CAD患者接受利妥昔单抗治疗后，ORR和CR率分别为50%(10/20)和5%(1/20)。研究结果显示，利妥昔单抗联合氟达拉滨治疗29例CAD患者的有效率为76%(22/29)，CR率为21%(6/29)，疗效可维持66个月，41%(12/29)患者发生3~4级中性粒细胞减少及反复感染[39]。一项多中心观察性研究结果显示，接受利妥昔单抗联合苯达莫司汀治疗CAD患者的ORR[78%(35/45)比62%(18/29)]和CR率[53%(24/45)比38%(11/29)]均高于接受利妥昔单抗联合氟达拉滨者；获得5年反应持续时间的患者比例更高[77%(34/44)比71%(20/28)][40]。由于目前利妥昔单抗单药治疗CAD的疗效有待于进一步提高，尤其是CR率。部分研究者开始探索利妥昔单抗联合其他药物治疗复发/难治性CAD患者的疗效，其中与苯达莫斯汀/氟达拉滨联合疗效显著，具有较高的ORR和CR率，并且疗效持续时间均较长，但是相关的药物不良反应的发生风险也不容忽略，需要就药物剂量、给药时间等方面继续探索，以寻找最优的治疗方案。
依库丽珠单抗是人源化补体C5单克隆抗体，阻断补体活化导致的细胞溶解破坏和炎症效应，改善CAD患者溶血症状[40]。由于应用依库丽珠单抗治疗后CAD患者Hb值增加有限(<1 g/L)，目前阻断经典补体途径中、上游补体C1为复发/难治性CAD的治疗提供了新思路[41]。TNT003是一种针对经典补体途径特异性丝氨酸蛋白酶C1的小鼠单克隆抗体，TNT003可以阻止红细胞被巨噬细胞吞噬。一项补体C1抑制剂治疗10例CAD患者的临床研究结果显示，C1单克隆抗体苏替莫单抗可以改善患者溶血症状，10例CAD患者中7例Hb值升高>2 g/L[41]。苏替莫单抗治疗第1周Hb值增加中位数为1.6 g/L，第6周为3.9 g/L(95%CI：2.1~4.5 g/L)(P＝0.005)。10例患者中9例在24 h内胆红素水平恢复至正常参考值范围，4例在1周内结合珠蛋白水平恢复至正常参考值范围。6例输血依赖患者均不再需要输血。苏替莫单抗治疗CAD患者耐受性良好，迅速阻止C1补体介导的溶血，显著提高Hb值且不再依赖输血。但由于相关研究样本量比较少，补体抑制剂治疗复发/难治性CAD患者的疗效需要进一步研究验证。
CAD患者的自身抗体IgM有2个C1q结合位点，IgM结合C1q，启动补体级联反应，引起严重的血管内溶血。ANX005与C1q结合可以抑制其与C反应蛋白、DNA、细菌脂多糖等多种底物的相互作用，从而阻止经典补体级联的激活，同时保持凝集素和替代补体途径的完整[42]。目前，美国FAD已批准该药用于格林巴利综合征患者，关于ANX005应用于CAD治疗有待研究探索。
APL-2抑制补体C3中心的补体级联反应，阻止补体过度激活，可应用于治疗CAD。CAD患者接受APL-2治疗耐受良好，未发生感染[40,41]。根据APL-2的免疫作用机制，其可用于治疗CAD，但是是否适宜治疗CAD及其疗效有待进一步研究。
复发/难治性AIHA的新药主要包括2类。一类是针对参与AIHA发病的免疫细胞，另一类是针对参与溶血的补体。大部分新药治疗复发/难治性AIHA的相关临床研究样本量小或是个案报道，缺乏大样本量随机对照临床试验进一步验证。尽管针对复发/难治性AIHA的新药层出不穷，仍有部分复发/难治性AIHA患者不能获得缓解。目前，AIHA的免疫发病机制尚未完全阐明，需要深入研究发病机制，寻找更精准的治疗靶点。
所有作者均声明不存在利益冲突
