李倩; 赵艾琳; 牛挺

doi:10.3760/cma.j.cn511693-20211027-00212

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基于SEER数据库的慢性髓细胞白血病患者预后分析

国际输血及血液学杂志, 2021,44(6) : 496-504. DOI: 10.3760/cma.j.cn511693-20211027-00212

摘要

目的

基于美国国立癌症研究所的监测、流行病学和结果(SEER)数据库中慢性髓细胞白血病(CML)患者的资料，探讨影响CML患者的生存预后因素及全因死亡差异。

方法

选择SEER数据库收录中于2000-2017年诊断的18 505例CML患者为研究对象。将其按照诊断时间，分为2000-2005年组(n＝5 255)、2006-2011年组(n＝6 031)和2012-2017年组(n＝7 219)；按照患者的诊断年龄，分为15~44岁组(n＝4 733)、45~64岁组(n＝7 237)、65~74岁组(n＝3 572)和75~84岁组(n＝2 963)。采用SEER*Stat 8.3.9软件提取患者的诊断时间、性别、种族、年龄、生存结局、死亡原因、生存时间、调整后的家庭年中位收入、居住地等基本信息。患者性别、诊断年龄、人种构成比等计数资料的组间比较，采用χ²检验。采用Kaplan-Meier法分别绘制不同年龄组及不同诊断时间组患者的总体生存(OS)曲线，各组总体比较采用log-rank检验，组间两两比较采用Bonferroni法对P值进行校正。采用Cox比例风险回归模型对影响患者OS率的因素进行单因素及多因素分析。本研究遵循的程序符合2013年修订版《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。

结果

①本研究3组不同诊断时间组CML患者的一般资料比较结果显示，其诊断年龄、人种、调整后家庭中位年收入及居住地构成比分别比较，差异均有统计学意义(χ²＝108.035、38.721、274.437、28.377，P<0.001、<0.001、<0.001、＝0.002)；仅性别构成比比较，差异无统计学差异(P>0.05)。②对本研究18 505例CML患者的中位随访时间为7.1年(3.3~11.7年)，中位OS期为13.4年(未达到~3.8年)，5年OS率为70.9%。随着CML患者诊断年龄的增加，其OS率降低，并且差异有统计学意义(4组总体比较：χ²＝4765.639，P<0.001；任意2组比较，P<0.008)。随着患者诊断时间的推后，其OS率升高，并且差异亦有统计学意义(3组总体比较：χ²＝273.461，P<0.001；任意2组比较：P<0.017)。③对可能影响本研究CML患者OS率的因素进行的单因素及多因素Cox比例风险回归模型分析结果显示，男性(女性患者比男性患者：HR＝0.801，95%CI：0.761~0.842，P<0.001)，年龄≥45岁(45~64、65~74、75~84岁组患者分别比15~44岁组：HR＝1.756，95%CI：1.611~1.914，P<0.001；HR＝4.349，95%CI：3.985~4.747，P<0.001；HR＝9.147，95%CI：8.396~9.964，P<0.001)，诊断时间在2005年之前(2006-2011年组、2012-2017年组患者分别比2000-2005年组患者：HR＝0.730，95%CI：0.689~0.773，P<0.001；HR＝0.579，95%CI：0.538~0.623，P<0.001)，调整后家庭中位年收入<55 000 USD(调整后家庭中位年收入为55 000~74 999 USD、≥75 000 USD的患者分别比<55 000 USD者：HR＝0.905，95%CI：0.852~0.962，P＝0.001；HR＝0.786，95%CI：0.733~0.843，P<0.001)及黑色人种(黑色人种患者比白色人种患者：HR＝1.334，95%CI：1.236~1.439，P<0.001)是影响CML患者OS率的独立危险因素。④截至随访结束，本研究CML患者中，死亡患者为6 310例，全因死亡率为34.1%(6 310/18 505)。其中，1 921例(30.4%)因CML死亡，1 812例(28.7%)因并发其他肿瘤疾病死亡，2 486例(39.4%)因非肿瘤原因死亡，91例(1.4%)死亡原因不明。不同年龄组及不同时间组CML患者的死亡原因构成比分别比较，差异均有统计学意义(χ²＝309.933、24.787，P<0.001、0.001)。

结论

在真实世界中，随着新型TKI参与CML治疗，CML患者预后逐渐改善，同时因CML死亡的患者占比逐渐降低。患者性别、诊断年龄、家庭收入，以及TKI可及性是CML患者生存预后的独立影响因素。

引用本文: 李倩, 赵艾琳, 牛挺. 基于SEER数据库的慢性髓细胞白血病患者预后分析 [J] . 国际输血及血液学杂志, 2021, 44(6) : 496-504. DOI: 10.3760/cma.j.cn511693-20211027-00212.

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慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一种起源于骨髓造血干细胞的骨髓增殖性肿瘤，以第9和22号染色体易位形成含BCR-ABL1融合基因的Ph染色体为特征^[1,2]。继2001年美国食品与药物监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准首个酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)伊马替尼用于CML临床治疗后，达沙替尼、尼洛替尼、博苏替尼和普纳替尼等第2代TKI，亦相继获得美国FDA批准，用于CML患者的临床治疗，并且疗效显著。临床试验研究结果显示，采用伊马替尼治疗553例CML慢性期(chronic phase，CML-CP)患者的10年总体生存(overall survival，OS)率为83.3%^[3]。与伊马替尼比较，第2代TKI可使CML-CP患者更快地获得细胞遗传学缓解和分子学缓解，同时降低进展至CML加速期(accelerated phase，CML-AP)或CML急变期(blast crisis，CML-BC)患者的比例，但是OS情况相当^[4,5,6,7]。真实世界中，随着应用于CML治疗的TKI种类增加，不同TKI可及性时CML患者的生存获益情况有待进一步探讨。因此，本研究将利用美国国家卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)下属的肿瘤类疾病临床数据库，即监测、流行病学和结果(Surveillance，Epidemiology, and End Results，SEER)数据库平台，收集、整理2000-2017年诊断的CML患者资料，探讨影响CML患者的预后因素及全因死亡差异。现将研究结果报道如下。

1　资料与方法

1.1　研究对象及分组

选择SEER数据库中于2000-2017年被诊断的18 505例CML患者为研究对象。患者年龄为15~84岁；男性患者为10 653例，女性为7 852例。对所有CML患者的随访截至2017年12月31日。研究对象纳入标准：① ICD-O-3 Hist/behav编码为9863/3: Chronic myeloid leukemia, NOS或者9875/3: Chronic myelogenous leukemia, BCR-ABL1 positive；②诊断时间为2000-2017年；③诊断年龄为15~84岁。排除标准：病例来源仅为尸检或者仅有死亡证明。按照CML患者的诊断时间，将其分为2000-2005年组(n＝5 255)、2006-2011年组(n＝6 031)和2012-2017年组(n＝7 219)；按照诊断年龄，将其分为15~44岁组(n＝4 733)、45~64岁组(n＝7 237)、65~74岁组(n＝3 572)和75~84岁组(n＝2 963)。本研究遵循的程序符合2013年修订版《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。

1.2　患者信息提取

采用SEER*Stat 8.3.9软件提取纳入患者的基本信息。基本信息包括诊断时间、性别、种族、年龄、生存结局、死亡原因、生存时间、调整后的家庭中位年收入、居住地区等。

1.3　统计学处理方法

本研究所得数据采用SPSS 26.0统计学软件进行统计分析。患者性别、诊断年龄、人种构成比等计数资料，采用百分数(%)表示，组间比较采用χ²检验。采用Kaplan-Meier法分别绘制不同诊断年龄组及不同诊断时间组患者的OS曲线；各组总体比较采用log-rank检验；组间两两比较，采用Bonferroni法对P值进行校正。采用Cox比例风险回归模型对影响患者OS率的因素进行单因素及多因素分析。本研究所有检验采用双侧检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2　结果

2.1　不同诊断时间组CML患者的一般资料比较

本研究3组不同诊断时间组患者的一般资料比较结果显示，患者的诊断年龄、人种、调整后家庭中位年收入及居住地构成比分别比较，差异均有统计学意义(χ²＝108.035、38.721、274.437、28.377，P<0.001、<0.001、<0.001、＝0.002)；仅性别构成比比较，差异无统计学差异(χ²＝0.448，P＝0.799)。本研究3组不同诊断时间组CML患者的一般资料比较，见表1。

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表1

SEER数据库中于2000-2017年被诊断的18 505例CML患者不同诊断时间组的一般资料比较[例数(%)]

表1

SEER数据库中于2000-2017年被诊断的18 505例CML患者不同诊断时间组的一般资料比较[例数(%)]

特征		2000-2005年组(n＝5 255)	2006-2011年组(n＝6 031)	2012-2017年组(n＝7 219)	χ²值	P值
性别					0.448	0.799
	男	3 025(57.6)	3 491(57.9)	4 137(57.3)
	女	2 230(42.4)	2 540(42.1)	3 082(42.7)
CML诊断年龄(岁)					108.035	<0.001
	15~44	1 402(26.7)	1 546(25.6)	1 785(24.7)
	45~64	1 831(34.8)	2 493(41.3)	2 913(40.4)
	65~74	996(19.0)	1 090(18.1)	1 486(20.6)
	75~84	1 026(19.5)	902(15.0)	1 035(14.3)
人种					38.721	<0.001
	白种人	4 207(80.1)	4 763(79.0)	5 617(77.8)
	黑种人	596(11.3)	699(11.6)	854(11.8)
	美国印第安人/阿拉斯加原住民	38(0.7)	50(0.8)	61(0.8)
	亚洲或太平洋群岛人种	356(6.8)	414(6.9)	502(7.0)
	不详	58(1.1)	105(1.7)	185(2.6)
调整后家庭中位年收入(×10³，USD)					274.437	<0.001
	<55	948(18.0)	1 635(27.1)	2 131(29.5)
	55~74	2 549(48.5)	2 823(46.8)	3 283(45.5)
	≥75	1 755(33.4)	1 565(25.9)	1 804(25.0)
	不详	3(0.1)	8(0.1)	1(0)
居住地					28.377	0.002
	>100万人口城区下属县	3 189(60.7)	3 594(59.6)	4 306(59.6)
	25万~100万人口城区下属县	923(17.6)	1 196(19.8)	1 468(20.3)
	<25万人口城区下属县	459(8.7)	512(8.5)	589(8.2)
	临近城区的非城区下属县	401(7.6)	425(7.0)	450(6.2)
	非临近城区的非城区下属县	271(5.2)	293(4.9)	397(5.5)
	不详	12(0.2)	11(0.2)	9(0.1)

注：SEER为监测、流行病学和结果，CML为慢性髓细胞白血病

2.2　CML患者的生存分析

本研究对18 505例CML患者的随访时间截至2017年12月31日，中位随访时间为7.1年(3.3~11.7年)。18 505例CML患者中位OS期为13.4年(未达到~3.8年)，5年OS率为70.9%。截至随访结束，15~44、45~64、65~74、75~84岁组CML患者的中位OS期分别为未达到(未达到~14.5年)、未达到(未达到~7.3年)、7.8年(13.8~2.3年)和2.8年(6.8~0.8年)，5年OS率分别为87.0%、80.5%、61.0%和34.3%(表2、图1)。随着CML患者诊断年龄的增加，其OS率降低，并且差异有统计学意义(4组总体比较：χ²＝4765.639，P<0.001；任意2组比较：P<0.008)。

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图1

本研究SEER数据库中2000-2017年诊断的18 505例CML患者不同诊断年龄组OS曲线

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注：SEER为监测、流行病学和结果，CML为慢性髓细胞白血病，OS为总体生存

图1

本研究SEER数据库中2000-2017年诊断的18 505例CML患者不同诊断年龄组OS曲线

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表2

本研究SEER数据库中于2000-2017年被诊断的18 505例CML患者的5年OS率(%)

表2

本研究SEER数据库中于2000-2017年被诊断的18 505例CML患者的5年OS率(%)

组别	例数	2000-2005年(n＝5 255)	2006-2011年(n＝6 031)	2012-2017年(n＝7 219)	2000-2017年(n＝18 505)
15~44岁组	4 733	81.9	89.1	90.6	87.0
45~64岁组	7 237	74.7	82.1	83.7	80.5
65~74岁组	3 572	48.8	65.1	68.9	61.0
75~84岁组	2 963	29.0	34.9	38.8	34.3

注：SEER为监测、流行病学和结果，CML为慢性髓细胞白血病，OS为总体生存

截至随访结束，2000-2005、2006-2011、2012-2017年组CML患者的中位OS期分别为10.2年(未达到~2.2年)、未达到(未达到~4.6年)、未达到(未达到~5.5年)，5年OS率分别为62.7%、73.7%和75.6%(表2、图2)。随着患者诊断时间的推后，其OS率逐渐升高，并且差异均有统计学意义(3组总体比较：χ²＝273.461, P<0.001；任意2组比较：P<0.017)。

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图2

本研究SEER数据库中2000-2017年诊断的18 505例CML患者不同诊断时间组OS曲线

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注：SEER为监测、流行病学和结果，CML为慢性髓细胞白血病，OS为总体生存

图2

本研究SEER数据库中2000-2017年诊断的18 505例CML患者不同诊断时间组OS曲线

对不同年龄组患者进行诊断时间分层生存分析的结果显示，15~44岁组和45~64岁组CML患者中，2006-2011年者(n＝1 546、2 493)的OS率均显著高于2000-2005年者(n＝1 402、1 831)(χ²＝24.727、35.008，P<0.001、0.001)；2012-2017年者(n＝1 785、2 913)的OS率，亦均显著高于2000-2005年者(n＝1 402、1 831)(χ²＝41.189、56.553，P<0.001、0.001)；但2006-2011年与2012-2017年者的OS分别比较，差异均无统计学意义(χ²＝0.749、3.749，P＝0.387、0.053)(图3A~B)。65~74岁和75~84岁组的CML患者中，2006-2011年者(n＝1 090、902)的OS率均显著高于2000-2005年者(n＝996、1 026)(χ²＝45.041、11.456，P<0.001、＝0.001)，2012-2017年者(n＝1 486、1 035)的OS率，亦均显著高于2006-2011年者(n＝1 090、902)(χ²＝6.000、10.228，P＝0.014、0.001)(图3C~D)。

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图3

不同诊断年龄组中不同诊断时间CML患者的OS曲线[图3A：15~44岁组4 733例不同诊断时间CML患者的OS曲线(2012-2017年者比2006-2011年者：χ²＝0.749, P＝0.387；2006-2011年者比2000-2005年者：χ²＝24.727, P<0.001；2012-2017年者比2000-2005年者：χ²＝41.189, P<0.001)；图3B：7 237例45~64岁组中不同诊断时间CML患者的OS曲线(2012-2017年者比2006-2011年者：χ²＝3.749, P＝0.053; 2006-2011年者比2000-2005年者：χ²＝35.008, P<0.001; 2012-2017年者比2000-2005年者：χ²＝56.553, P<0.001)；图3C：3 572例65~74岁组中不同诊断时间CML患者的OS曲线(2012-2017年者比2006-2011年者：χ²＝6.000, P＝0.014；2006-2011年者比2000-2005年者：χ²＝45.041，P<0.001；2012-2017年者比2000-2005年者：χ²＝92.384，P<0.001)；图3D：2 963例75~84岁组中不同诊断时间CML患者的OS曲线(2012-2017年者比2006-2011年者：χ²＝10.228, P＝0.001；2006-2011年者比2000-2005年者：χ²＝11.456，P＝0.001；2012-2017年者比2000-2005年者：χ²＝52.642，P<0.001)]

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注：SEER为监测、流行病学和结果，CML为慢性髓细胞白血病，OS为总体生存

图3

2.3　CML患者OS的影响因素

对可能影响本研究18 505例CML患者OS率的因素进行的单因素及多因素Cox比例风险模型分析结果显示，男性(女性患者比男性患者：HR＝0.801，95%CI：0.761~0.842，P<0.001)，年龄≥45岁(45~64、65~74、75~84岁组患者分别比15~44岁组：HR＝1.756，95%CI：1.611~1.914，P<0.001；HR＝4.349，95%CI：3.985~4.747，P<0.001；HR＝9.147，95%CI：8.396~9.964，P<0.001)，诊断时间在2005年之前(2006-2011年组、2012-2017年组患者分别比2000-2005年组患者：HR＝0.730，95%CI：0.689~0.773，P<0.001；HR＝0.579，95%CI：0.538~0.623，P<0.001)，调整后家庭中位年收入<55 000 USD(调整后家庭中位年收入为55 000~74 999、≥75 000 USD患者分别比<55 000者：HR＝0.905，95%CI：0.852~0.962，P＝0.001；HR＝0.786，95%CI：0.733~0.843，P<0.001)及黑色人种(黑色人种患者比白色人种患者：HR＝1.334，95%CI：1.236~1.439，P<0.001)为CML患者OS率的独立危险因素。本研究18 505例CML患者OS率影响因素的Cox风险比例回归模型的单因素及多因素分析，见表3。

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表3

本研究SEER数据库中于2000-2017年被诊断的18 505例CML患者OS率影响因素的Cox风险比例回归模型的单因素及多因素分析

表3

本研究SEER数据库中于2000-2017年被诊断的18 505例CML患者OS率影响因素的Cox风险比例回归模型的单因素及多因素分析

影响因素		单因素分析				多因素分析
影响因素		Wald值	HR值	HR值95%CI	P值	Wald值	HR值	HR值95%CI	P值
性别(以男性为对照)
	女	24.855	0.880	0.837~0.925	<0.001	74.033	0.801	0.761~0.842	<0.001
诊断年龄(岁，以15~44岁为对照)
	45~64	150.080	1.707	1.567~1.860	<0.001	164.982	1.756	1.611~1.914	<0.001
	65~74	1 048.957	4.199	3.850~4.580	<0.001	1 086.194	4.349	3.985~4.747	<0.001
	75~84	2 557.286	8.876	8.156~9.660	<0.001	2 567.100	9.147	8.396~9.964	<0.001
诊断时间(年，以2000-2005年为对照)
	2006-2011	143.16	0.706	0.667~0.747	<0.001	114.716	0.730	0.689~0.773	<0.001
	2012-2017	217.353	0.579	0.538~0.622	<0.001	214.044	0.579	0.538~0.623	<0.001
人种(以白种人为对照)
	黑种人	1.853	1.054	0.977~1.136	0.173	55.139	1.334	1.236~1.439	<0.001
	美国印第安人/阿拉斯加原住民	0.173	0.941	0.709~1.251	0.677	4.913	1.417	1.041~1.928	0.027
	亚洲或太平洋群岛人种	36.298	0.712	0.637~0.795	<0.001	0.955	0.946	0.846~1.058	0.328
调整后家庭中位年收入(×10³ USD，以<55×10³ USD为对照)
	55~75	15.260	0.887	0.835~0.942	<0.001	10.299	0.905	0.852~0.962	0.001
	≥75	41.216	0.800	0.748~0.857	<0.001	45.789	0.786	0.733~0.843	<0.001
居住地(以>100万人口的城区下属县为对照)
	25万~100万人口的城区下属县	6.223	1.086	1.018~1.159	0.013	-	-	-	-
	<25万人口的城区下属县	9.792	1.151	1.054~1.257	0.002	-	-	-	-
	临近城区的非都市下属县	19.111	1.231	1.122~1.352	<0.001	-	-	-	-
	非临近城区的非城区下属县	28.927	1.333	1.200~1.480	<0.001	-	-	-	-

注："-"表示未纳入多因素回归方程，故无统计学结果。SEER为监测、流行病学和结果，CML为慢性髓细胞白血病，OS为总体生存

2.4　CML患者的全因死亡分析

截至随访2017年12月31日，本研究18 505例CML患者中，死亡患者为6 310例，全因死亡率为34.1%。其中，1 921例(30.4%)因CML死亡，1 812例(28.7%)因并发其他肿瘤疾病死亡，2 486例(39.4%)因非肿瘤原因死亡，91例(1.4%)死亡原因不明。不同年龄组CML患者中，15~44岁组的死亡患者为747人，主要死亡原因为CML，占54.1%(404/747)；45~64、65~74和75~84岁组的死亡患者分别为1 768、1 660和2 135例，主要死亡原因均为非肿瘤原因，占比分别为37.4%(661/1 768)、44.4%(737/1 660)和43.8%(936/2 135)(表4)。随着CML患者诊断年龄的增加，因非肿瘤和非CML的其他肿瘤原因死亡患者占比逐渐增加，因CML死亡患者占比逐渐减少。不同年龄组CML患者的死亡原因构成比比较，差异有统计学意义(χ²＝309.933，P<0.001)。不同诊断时间组CML患者中，2000-2005年、2006-2011年和2012-2017年组的死亡患者分别为3 024、2 159和1 127例，3组患者的主要死亡原因均为非肿瘤原因，占比分别为36.9%(1 116/3 024)、41.0%(886/2 159)和42.9%(484/1 127)(表5)。随着CML患者诊断时间的推后，非肿瘤原因死亡患者占比逐渐增加，因CML死亡患者占比逐渐减少。不同诊断时间组CML患者的死亡原因构成比比较，差异有统计学意义(χ²＝24.787，P<0.001)。

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表4

本研究6 310例死亡CML患者不同年龄组的死亡原因构成比比较[例数(%)]

表4

本研究6 310例死亡CML患者不同年龄组的死亡原因构成比比较[例数(%)]

组别	例数	CML	非CML的其他肿瘤	非肿瘤原因	死亡原因不明
15~44岁组	747	404(54.1)	170(22.8)	152(20.3)	21(2.8)
45~64岁组	1 768	587(33.2)	488(27.6)	661(37.4)	32(1.8)
65~74岁组	1 660	412(24.8)	490(29.5)	737(44.4)	21(1.3)
75~84岁组	2 135	518(24.3)	664(31.1)	936(43.8)	17(0.8)
合计	6 310	1 921(30.4)	1 812(28.7)	2 486(39.4)	91(1.4)
χ²值		309.933
P值		<0.001

注：CML为慢性髓细胞白血病

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表5

本研究6 310例死亡CML患者不同诊断时间组的死亡原因构成比比较[例数(%)]

表5

本研究6 310例死亡CML患者不同诊断时间组的死亡原因构成比比较[例数(%)]

组别	例数	CML	非CML的其他肿瘤	非肿瘤原因	死亡原因不明
2000-2005年组	3 024	986(32.6)	883(29.2)	1 116(36.9)	39(1.3)
2006-2011年组	2 159	643(29.8)	597(27.7)	886(41.0)	33(1.5)
2012-2017年组	1 127	292(25.9)	332(29.5)	484(42.9)	19(1.7)
合计	6 310	1 921(30.4)	1 812(28.7)	2 486(39.4)	91(1.4)
χ²值		24.787
P值		<0.001

注：CML为慢性髓细胞白血病

3　讨论

CML是一种发病率较高的骨髓增殖性肿瘤，SEER数据库在线网站2014-2018年数据显示，CML发病率占白血病的13.3%，1975-2018年CML全球年发病率为(1.6~2.1)/10万。在TKI前时代，CML患者生存极差，20~44、45~64和≥65岁CML患者的5年OS率分别为40.1%、46.4%和20.0%^[8]。既往研究发现，BCR-ABL1融合基因编码能自发活化的、具有酪氨酸激酶活性的BCR-ABL1癌蛋白，在CML的发生、发展中发挥重要作用^[9,10]。靶向抑制酪氨酸激酶的伊马替尼的问世，可显著改善CML患者预后^[3]。国外多项基于CML患者人群的大样临床本研究结果均显示，伊马替尼在CML治疗中的普及可显著改善CML患者的预后^[11,12]。在临床试验中，后续问世的各类TKI相较于第1代TKI伊马替尼使CML患者生存获益不显著^[4,5,6,7]，但是在临床实践中发现，随着TKI种类的增加，CML患者生存获益似有增加。目前暂无针对不同TKI可及性的CML特大样本的预后研究。

因此，本研究基于美国SEER数据库中较完整的资料，分析2000-2017年新诊断的18 505例CML患者的预后。本研究发现，随着CML患者诊断年龄的增加，其OS率逐渐降低，与既往研究结果一致^[8,13,14,15]，这提示诊断年龄依然是影响CML患者生存的重要因素。本研究3组不同诊断时间患者的诊断时间分别对应不同的TKI时代：2000-2005年仅有伊马替尼1种TKI用于CML临床治疗，2006-2011年CML患者可获得伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼3种TKI治疗，而2012-2017年CML患者可获的伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、博苏替尼和普纳替尼5种TKI治疗。本研究还发现，随着CML患者诊断时间的推后，即应用于CML治疗的TKI种类增加，患者的OS率增加，但这与既往临床试验的结果不同^[4,5,6,7]。虽然既往临床试验显示，接受第2代TKI与伊马替尼治疗CML患者的生存率比较，差异无统计学意义(P>0.05)^[4,5,6,7]，但是在真实世界中，2006年后达沙替尼和尼洛替尼应用于CML治疗，CML患者OS率较前确有显著提高(图2)，并且2012年后随着博苏替尼和普纳替尼应用于CML治疗，CML患者OS率又进一步较前显著提高(图2)。本研究进一步比较不同年龄组CML患者不同诊断时间分层的生存获益情况，发现2006-2011年达沙替尼和尼洛替尼应用于CML治疗后，15~84岁CML患者均有明显的生存获益(图3)；2012-2017年博苏替尼和普纳替尼应用于CML治疗后，年龄≥65岁患者获得显著的生存获益(图3)，而年龄<65岁患者生存获益暂不明显(图3)。

本研究单因素及多因素Cox比例风险回归模型分析结果显示，男性、年龄≥45岁、TKI可及性差(2000-2005年诊断)、家庭年收入低是CML患者OS的独立危险因素(表3)。因此，在临床实践中，建议当对CML患者病情控制不佳时，可与患者及家属积极沟通更换TKI治疗；年龄大、男性及家庭收入低的CML患者预后相对较差，建议与这些患者及家属积极沟通，在条件允许的情况下尽可能采取更积极的监测和治疗措施，如新一代TKI的替换，以期使患者获得最佳的生存获益。

本研究中涉及的CML患者人种最多的是白种人，占比78.8%；黑种人CML患者占比11.6%，预后差于白种人患者；亚洲或太平洋群岛人种CML患者占比6.9%，与白种人患者预后相当。笔者对本研究18 505例CML患者笔者进行亚洲或太平洋群岛人种分层发现，不同诊断时间组及年龄组患者中，各分层人群与总人群生存结局一致(待发表)。因此，推测本研究的主要结论对国内CML患者的治疗及预后评估，有一定的提示和借鉴意义。

本研究亦存在一定的局限性。首先，因为SEER数据库中CML-CP、CML-AP和CML-BC使用同一套疾病编码，因此本研究无法单独分析不同CML阶段患者具体的生存及死亡原因差异，只能获得CML患者的总体生存及预后结果。其次，因为美国以外地区研究者无法获取SEER数据库中CML患者医保相关数据，所以笔者仅能获取最基本的生存相关信息和人口学资料，更详细的临床信息，如具体治疗、疗效评价及疾病进展情况等无法获取，难以进行更深入的研究。

本研究结果提示，在真实世界中，随着应用于治疗CML的新型TKI种类的增加，CML患者的预后逐渐改善，同时因CML死亡的患者占比逐渐减少；性别、诊断年龄、家庭收入，以及TKI可及性是影响CML患者生存预后的独立因素。以上结论对国内CML患者的治疗及临床医疗实践，有借鉴意义和临床价值。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

4　参考文献

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贡献者信息

李倩

四川大学华西医院血液内科，成都　610041

赵艾琳

四川大学华西医院血液内科，成都　610041

牛挺

四川大学华西医院血液内科，成都　610041

通信作者

牛挺

四川大学华西医院血液内科，成都　610041

Email：tingniu@sina.com

关键词

白血病，髓系，慢性，BCR-ABL阳性; 蛋白酪氨酸激酶类; 预后; 死亡原因; 酪氨酸激酶抑制剂; SEER数据库;

基金项目

四川大学华西医院临床研究孵化项目（19HXFH030）

四川大学华西医院学科卓越发展1.3.5工程项目（ZYJC21007）

国家血液系统疾病临床医学研究中心转化研究课题（2021WWB03）

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

历史

出版日期：2021-11-20

收稿日期：2021-10-27

Original Article

Prognosis analysis of patients with chronic myeloid leukemia based on SEER database

Li Qian, Zhao Ailin, Niu Ting

Published 2021-11-20

Cite as Int J Blood Transfus Hematol, 2021, 44(6): 496-504. DOI: 10.3760/cma.j.cn511693-20211027-00212

Abstract

Objective

To explore factors affecting prognosis of patients with chronic myeloid leukemia (CML) and differences in all-cause deaths based on case data of the surveillance, epidemiology, and end results (SEER) database.

Methods

A total of 18 505 CML patients who were diagnosed from 2000 to 2017 and included in the SEER database were selected as research subjects. They were divided into 3 groups according to their diagnosis time: 2000-2005 group (n=5 255), 2006-2011 group (n=6 031) and 2012-2017 group (n=7 219). Mereover, according to their diagnosis age, they were also divided into: 15-44 years old group (n=4 733), 45-64 years old group (n=7 237), 65-74 years old group (n=3 572) and 75-84 years old group (n=2 963). Patients′ basic data, such as diagnosis time, gender, race, age, survival outcome, cause of death, survival time, adjusted median annual household income and living region were extracted with SEER*Stat 8.3.9 software. Enumeration data such as composition ratios of gender, diagnosis age and race of patients among groups were compared with the Chi-square test. The Kaplan-Meier method was used to draw overall survival (OS) curves of patients among different age groups and different diagnosis year groups. The log-rank test was used for overall comparisons, and the Bonferroni method was used to adjust the P value for pairwise comparisons among groups. Univariate and multivariate analysis of factors influencing OS rate of patients were performed by Cox proportional hazards regression model. This study was in line with World Medical Association Declaration of Helsinki revised in 2013 and informed contents were obtained from the subjects.

Results

① Comparing general data of patients among 3 different diagnosis years groups, there was no statistical difference in gender composition ratio (P>0.005), but the differences in composition ratios of diagnosis age, race, adjusted median annual household income and living region were statistically significant (χ²=108.035, 38.721, 274.437, 28.377; P<0.001, <0.001, <0.001, =0.002). ② The median follow-up time of 18 505 CML patients was 7.1 years (3.3-11.7 years), median OS time was 13.4 years (not reached-3.8 years), and 5-year OS rate was 70.9%. With the increase of diagnosis age of CML patients, the OS rate of patients decreased and the differences were statistically significant (overall comparison of 4 groups: χ²=4765.639, P<0.001; pairwise comparison between any two groups: P<0.008). As the diagnosis time went on, patients′ OS rate gradually increased and the differences were statistically significant ( overall comparison of 3 groups: χ²=273.461, P<0.001; pairwise comparison between any two groups: P<0.017). ③ The univariate and multivariate Cox proportional hazards regression model of factors that might influence OS rate of 18 505 CML patients in this study showed that male (female patients vs male patients: HR=0.801, 95%CI: 0.761-0.842, P<0.001), age ≥ 45 years old (45-64, 65-74, 75-84 years old groups vs 15-44 years old group: HR=1.756, 95%CI: 1.611-1.914, P<0.001; HR=4.349, 95%CI: 3.985-4.747, P<0.001; HR=9.147, 95%CI: 8.396-9.964, P<0.001), diagnosed before 2005 (2006-2011 and 2012-2017 diagnosis groups vs 2000-2005 diagnosis group: HR=0.730, 95%CI: 0.689-0.773, P<0.001; HR=0.579, 95%CI: 0.538-0.623, P<0.001), adjusted median annual household income <55 000 USD (patients whose adjusted median annual household income were 55 000-74 999 USD and ≥75 000 USD vs <55 000 USD: HR=0.905, 95%CI: 0.852-0.962, P=0.001; HR=0.786, 95%CI: 0.733-0.843, P<0.001) and black race (black race patients vs white race patients: HR=1.334, 95%CI: 1.236-1.439, P<0.001) were independent risk factors influencing OS rate of CML patients. ④ By the end of the follow-up, 6 310 patients had died among 18 505 CML patients in this study and the all-cause mortality rate was 34.1%(6 310/18 505). Among them, 1 921 cases (30.4%) died due to CML, 1 812 cases (28.7%) died due to other tumor diseases, 2 486 cases (39.4%) died due to non-tumor causes, and 91 cases (1.4%) died due to unknown causes. There were statistically significant differences in composition ratio of death causes of CML patients among different diagnosis age groups (χ²=309.933, P<0.001) and different diagnosis time groups (χ²=24.787, P<0.001).

Conclusions

In real-world practice, as new tyrosine kinase inhibitor (TKI) continue to be approved for CML treatment, the prognosis of CML patients gradually improves and percentage of CML patients who died due to CML itself gradually decreased. Gender, diagnosis age, family income and TKI accessibility were independent factors influencing the prognosis of CML patients.

Key words:

Leukemia, myelogenous, chronic, BCR-ABL positive; Protein-tyrosine kinases; Prognosis; Cause of death; Tyrosine kinase inhibitor; SEER database

Contributor Information

Li Qian

Department of Hematology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan Province, China

Zhao Ailin

Department of Hematology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan Province, China

Niu Ting

Department of Hematology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan Province, China

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