多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞来源的恶性增殖性疾病，具有高度异质性。伴髓外病变(EMD)MM，是MM的超高危亚型之一，患者生存期短，预后极差。随着近年来相关研究的深入，伴EMD MM的治疗方法从传统的联合化疗发展至单克隆抗体、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法及造血干细胞移植(HSCT)等。上述治疗手段可显著改善伴EMD MM患者的生存期。但是目前对伴EMD MM尚无统一的治疗方案。笔者拟就放射治疗(RT)、蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫调节剂(IMiD)、HSCT、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B(BRAF)-丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂、单克隆抗体及CAR-T免疫疗法等，对伴EMD MM的治疗进展进行综述，旨在为伴EMD MM患者的治疗提供参考。
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多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种浆细胞来源的恶性增殖性疾病，在血液系统恶性肿瘤中发病率居第2位[1]，目前仍无法治愈。MM细胞通常局限于骨髓内，然而MM细胞可以逃离骨髓微环境，迁移和渗透至其他髓外器官，甚至进入血液循环，这类髓外浆细胞病变被称为髓外病变(extramedullary disease，EMD)[2]。依据所侵袭部位的不同，EMD分为2种，其一是突破骨皮质仅侵犯周围软组织，被称为骨相关EMD，另一种是由血源性播散引起远离骨的解剖部位(皮肤软组织、胸膜、内脏器官、淋巴结等)发生的软组织肿瘤，被称为骨外EMD[3]，后者是一种更为严格意义上的EMD(strict EMD，sEMD)，指仅累及骨外的EMD。笔者主要对骨外EMD进行阐述，并且排除浆细胞白血病和孤立性浆细胞瘤[4,5]。7%~20%的MM患者初诊时伴EMD，而复发MM患者中的比例高达28%，且男性发病率明显高于女性，中位发病年龄约为59岁[6,7]。伴EMD是MM的一种特殊亚型，为超高危疾病预后的标志，患者通常生存期短[8]，治疗策略独特。目前伴EMD MM尚无统一的治疗方案。有研究者建议先行药物联合诱导治疗，随后进行大剂量美法仑/自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT)，以及药物联合巩固治疗和至少包含来那度胺的维持治疗[9]。笔者拟就放射治疗(radiotherapy，RT)，蛋白酶体抑制剂(protease inhibitor，PI)，免疫调节剂(immunomodulatory drug，IMiD)，造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)，v-Raf鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B(v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF)-丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MEK)抑制剂，单克隆抗体，嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T)免疫疗法治疗伴EMD MM的研究进展进行综述如下，旨在为伴EMD MM患者的治疗提供参考。
RT是局部控制EMD的主要治疗选择之一，可对髓外病灶进行RT辅助治疗。RT具有较高的局部病灶控制率和镇痛效果。在一项纳入54例伴EMD MM患者的研究中，对36例患者进行局部RT后，全部患者对RT有反应，并获得部分缓解(partial remission，PR)及更好的疗效[10]。Oertel等[11]对接受RT的27例伴EMD MM患者进行分析发现，高剂量(≥45 Gy)方案与低剂量(<45 Gy)方案治疗伴EMD MM患者的总反应率(overall response rate，ORR)分别为87%和67%(P＝0.2)，完全缓解(complete remission，CR)率分别为53%和33%(P＝0.3)。一项纳入315例EMD MM患者的研究发现，与单纯手术治疗(n＝60)相比，RT(n＝164)有助于提高伴EMD MM患者5年无进展生存(progression-free survival，PFS)期(HR＝0.796，95%CI：0.708~0.860，P＝0.013)；接受RT联合手术治疗患者(n＝74)的5年总体生存(overall survival，OS)率为92.3%，而仅接受手术者(n＝60)的5年OS率为83.7%(HR＝0.923，95%CI：0.764~0.976，P＝0.097)[12]。近期一项研究发现，伴EMD MM患者伴程序性死亡因子配体(programmed death ligand，PD-L)1的表达[13]。因此，Kazandjian等[14]提出将RT与PD-L1抑制剂联合应用于伴EMD MM患者的治疗，尽管该联合疗法的疗效有限，但是患者可获益，临床ORR为75.0%(95%CI：19.4%~99.4%)。上述研究结果表明，RT在伴EMD MM的治疗中具有显著的优越性，对于伴EMD MM患者，可选择该治疗方案。但是由于缺乏相关指南和临床试验证据，还需要进一步的研究以确定伴EMD MM患者接受RT的适应证和治疗剂量。
来那度胺是第2代IMiD，其主要作用机制包括减少肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α，白细胞介素(interleukin，IL)-6、-12的产生，并增加γ干扰素的合成，增强具有抗原呈递功能的树突状细胞对肿瘤抗原的摄取，从而抑制调节性T细胞功能，并增强自然杀伤T细胞的活性[21]。Avivi等[22]进行的一项回顾性研究，共纳入127例伴EMD MM患者，对患者采取的首次治疗药物包括PI(50%，64/127)，IMiD(39%，50/127)，单克隆抗体(不包括免疫检查点抑制剂)(10%，13/127)及化疗药物(53%，67/127)。该研究结果显示，与其他治疗药物相比，接受IMiD治疗患者的有效率更高(OR＝2.20，95%CI：1.02~4.70，P＝0.04)。一项纳入2 332例MM患者的Meta分析(包括267例伴EMD MM患者)结果显示，经来那度胺治疗伴EMD MM患者的PFS期为23.4个月(95%CI：19.1~30.1个月)与不伴EMD的MM患者的23.5个月(95%CI：21.8~25.7个月)相近(P＝0.30)[23]。该研究结果证实，来那度胺在伴EMD MM患者的治疗中具有良好疗效，是伴EMD MM治疗的重要药物之一。上述研究结果证实，对于伴EMD MM患者，可采取来那度胺为基础的联合治疗。
泊马度胺是新一代口服IMiD，具有抑制细胞因子产生，抗MM细胞增殖和促凋亡作用，较来那度胺更有效，并且具有治疗相关不良反应少等特点[24]。一项纳入13例伴EMD MM患者的队列研究结果显示，其对泊马度胺的反应较好，有效率达31%(4/13)，其中2例患者达CR，2例达PR[25]。文献报道，1例经卡非佐米、来那度胺和地塞米松治疗后获得严格意义CR(stringent CR，sCR)的MM患者，在造血干细胞动员和采集完成后，auto-HSCT前出现髓外复发，随即予包含泊马度胺联合硼替佐米的化疗方案，治疗3个周期后再次达sCR，在后续的3年治疗过程中无疾病进展[26]。该研究结果表明，泊马度胺治疗伴EMD MM患者具有一定疗效。目前，大部分研究采用IMiD联合PI治疗伴EMD MM患者的临床疗效尚可，进一步深入探索IMiD和PI在EMD中的作用对于伴EMD MM患者的治疗具有重要意义。
HSCT作为年龄<65岁MM患者的一线治疗，可逆转EMD对MM患者预后的不良影响。有研究结果显示，与标准剂量美法仑相比，标准剂量美法仑联合auto-HSCT未能显著提高MM患者的CR率(OR＝1.27，95%CI：0.97~1.65，P＝0.07)，但可显著提高其PFS率(HR＝0.55，95%CI：0.41~0.74，P＝0.004)，从而在一定程度上改善患者的生活质量[27]。Gagelmann等[28]对HSCT后的3 744例MM患者进行了一项回顾性研究发现，接受双次auto-HSCT与单次auto-HSCT患者的PFS率(59.0%比53.0%，P＝0.43)和OS率(77.0%比76.9%，P＝0.91)相比，差异无统计学意义。Gagelmann等[7]进一步对488例伴EMD MM患者HSCT疗效进行分析，包含接受单次auto-HSCT者373例，双次auto-HSCT者84例，异基因HSCT(allogeneic HSCT，allo-HSCT)31例，其中41%(202/488)患者至少伴1种高危细胞遗传学异常，其余286例伴标危细胞遗传学患者不伴细胞遗传学异常或者伴非高危遗传学异常。该研究结果显示，与伴标危细胞遗传学异常患者相比，伴高危细胞遗传学异常者接受单次auto-HSCT后，PFS率(HR＝1.69，95%CI：1.23~2.33，P＝0.003)和OS率(HR＝2.00，95%CI：1.28~3.15，P＝0.003)较差；而双次auto-HSCT可以改善高危细胞遗传学因素所致的不良OS和PFS，并延长总体患者的PFS期(HR＝0.64，95%CI：0.42~0.96，P＝0.03)和OS期(HR＝0.46，95%CI：0.24~0.89，P＝0.02)，并且与接受单次auto-HSCT患者相比，接受双次auto-HSCT者的PFS率(52%比43%，P＝0.30)和OS率(83%比70%，P＝0.06)亦较高[7]。该研究结果表明，伴EMD MM患者接受双次auto-HSCT的疗效较好。上述研究结果表明，HSCT在伴EMD MM患者的治疗中具有明显的优势。对于符合接受HSCT的伴EMD MM患者，建议先行诱导治疗，再予auto-HSCT，随后决定是否进一步行双次auto-HSCT；存在高危细胞遗传学因素的伴EMD MM患者，可优先考虑接受双次auto-HSCT，以期改善患者的不良预后。
4%~10%确诊MM患者伴BRAF基因突变，并且复发MM患者中伴BRAF基因突变者比例上升至近20%[29,30]。BRAF基因突变可发生在EMD中，并且存在BRAF基因突变伴EMD MM患者OS期短于不伴BRAF基因突变者(45个月比105个月，P＝0.04)[31]。Baptiste等[32]报道1例难治性MM患者，经活组织检查结果证实，EMD存在BRAF基因突变，经联合口服BRAF抑制剂达拉非尼与MEK抑制剂曲美替尼后，EMD完全消失。这表明，BRAF-MEK抑制剂在治疗存在BRAF基因突变伴EMD MM患者中具有非常好的临床价值。因此，对于常规治疗无效且存在BRAF基因突变的伴EMD MM患者，可采用BRAF-MEK抑制剂进行治疗。
Elotuzumab是一种靶向CS1的人源化免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G1单克隆抗体，通过靶向作用于信号淋巴细胞激活分子家族成员(signaling lymphocytic activation molecule family member，SLAMF)7激活自然杀伤细胞，达到杀伤MM细胞的作用[33]。文献报道，1例经硼替佐米、泊马度胺和地塞米松等药物治疗后的MM患者，疗效达非常好的PR(very good PR, VGPR)，但在随后的治疗中，出现髓外复发，在上述药物治疗无效的情况下，接受elotuzumab联合来那度胺治疗后，再次达到并维持VGPR[34]。Danhof等[35]进行的一项研究，纳入15例复发/难治性伴EMD MM患者，在患者对PI和IMiD一线药物治疗无效的情况下，改用以elotuzumab为基础的联合治疗，治疗周期中位数为3个(范围：1~17个)。结果显示，根据患者最佳血清学反应的进行评估，ORR为40%(6/15)，其中1例患者获得VGPR，5例患者获得PR。此外，5例患者病情暂时稳定，另4例对elotuzumab为基础的治疗方案无效。患者1年PFS率为21%，1年OS率为57%，中位PFS期和OS期分别为3.8和12.9个月。该研究结果表明，以elotuzumab为基础的治疗方案对伴EMD MM患者具有一定疗效。
CAR-T免疫疗法作为一种新型细胞免疫疗法，可用于治疗多种血液系统恶性肿瘤。Tian等[36]报道了1例经多药治疗和auto-HSCT后达到CR的MM患者，在后续的治疗中出现髓外复发，遂予RVD (来那度胺+硼替佐米+地塞米松)方案治疗后，骨髓中未发现异常浆细胞。然而，3个月后，PET/CT检查结果示广泛的髓外受累，髓外活组织检查结果提示浆细胞CD38和CD138呈阳性，予总剂量为1.5×108 CD138 CAR-T治疗后，达PR。该研究结果表明，在伴EMD MM的治疗中，CD138 CAR-T具有一定的临床价值，其疗效有待进一步深入探究。
近年来，随着新型药物及治疗策略在临床中的应用，伴EMD MM患者的治疗反应率、PFS和OS得到了一定改善，但是患者仍无法摆脱疾病进展或者复发。因此，需要进一步扩大样本量进行前瞻性临床试验，评估PI、IMiD、BRAF-MEK抑制剂、单克隆抗体及CAR-T免疫疗法治疗伴EMD MM患者的疗效和安全性。随着新型药物及治疗策略，如selinexor、免疫检查点抑制剂、细胞免疫疗法等在临床中的成熟应用，有望给伴EMD MM患者带来新的治疗希望。
所有作者均声明不存在利益冲突
