急性髓细胞白血病(acute myelogenous leukemia，AML)是一种髓系恶性肿瘤，以外周血和骨髓中髓系前体细胞克隆性增殖为特征，导致造血组织破坏，从而导致贫血，以及严重出血和感染^[1]。随着新型药物的研发，尤其是靶向药物不断涌现，使得AML患者的预后不断改善，并且造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)技术的进步和完善，使得越来越多的患者被治愈。但是，进一步提高AML患者的长期存活率，仍然是AML治疗的主要挑战。

血清铁蛋白(serum ferritin，SF)是一种铁结合蛋白，通常能够直接反映人体内的铁储备情况，同时其亦为一个非特异性炎症标志物，机体的炎症状态和感染，均可使SF水平升高。由于AML患者骨髓无效造血、输血等因素影响，SF水平通常显著升高。目前研究发现，初诊时SF水平升高与AML患者的总体生存(overall survival，OS)率，无病生存(disease-free survival，DFS)率，无事件生存(event-free survival，EFS)率下降，以及复发风险升高显著相关，并且HSCT前SF水平已被认为是预测HSCT患者预后的生物标志物之一^[2,3,4,5,6]。笔者拟就铁蛋白的分子基础及其在AML中的作用机制，SF水平对AML患者的影响，以及铁稳态相关的AML治疗新策略等方面的研究进展进行综述，旨在总结SF水平与AML的相关性，从而为AML患者的临床诊疗提供参考。

铁蛋白是机体内一种储存铁的可溶性组织蛋白，由铁蛋白重链(ferritin heavy chain，FTH)1和铁蛋白轻链(ferritin light chain，FTL)基因编码的24个H-铁蛋白和L-铁蛋白亚单位组成，相对分子量约为4.5×10⁵。H-铁蛋白和L-铁蛋白亚单位分别具有不同的功能，前者通过双核铁结合位点具有铁氧化酶活性，而后者缺乏该位点，因此不具有铁氧化酶活性，其主要功能被认为是铁蛋白多聚体核心内的铁储存和矿化^[7]。铁蛋白亚单位的分布随器官类型的不同而存在较大差异，心和肾中主要富含H-铁蛋白亚单位，而肝和脾中则富含L-铁蛋白亚单位。铁蛋白能够调节多个生物学过程，包括细胞增殖、免疫抑制、血管生成、化疗耐药和铁死亡等^[8]。

Broxmeyer等^[9,10]通过将重组人铁蛋白注射入小鼠体内研究铁蛋白对小鼠造血功能影响的结果显示，H-铁蛋白亚单位可显著降低小鼠的粒-巨噬细胞、红系细胞和造血祖细胞的增殖和数量。H-铁蛋白亚单位的骨髓抑制活性与铁氧化酶活性有关，当H-铁蛋白基因突变使铁氧化酶活性失活时，其对骨髓的抑制作用也丧失。铁蛋白亦被证明可以抑制机体免疫反应。Harada等^[11]通过小鼠实验发现，铁蛋白可以选择性地抑制迟发型超敏反应，但铁蛋白参与免疫反应的研究目前主要集中于实体瘤^[12]，血液肿瘤中铁蛋白抑制免疫反应的确切机制仍不清楚。血管生成是从原有血管生成新血管的过程，受多种促血管生成因子和抗血管生成因子的平衡调节。高分子量激肽原(high molecular weight kininogen，HK)是一种与铁蛋白相互作用的蛋白，经酶解作用后产生缓激肽和双链高分子量激肽原(two-chain high molecular weight kininogen，Hka)^[13]。缓激肽是一种促血管生成肽，而Hka具有抗血管生成的作用，铁蛋白可以与HK轻链直接相互作用，降低血浆激肽释放酶和炎性蛋白酶对HK的裂解，从而减少缓激肽和Hka这2种血管生成调节因子的产生^{[14,15,16,17]}。此外，铁蛋白对Hka的亲和力是HK的10倍，其与Hka的抗血管生成域结合，从而拮抗Hka的抗血管生成作用，导致血管生成增加。由此可见，铁蛋白水平在炎症和某些恶性肿瘤中显著升高，以发挥血管生成调节剂的作用，从而促进血管生成，这可能是炎症和伤口愈合过程中的生理反应，也可能是肿瘤生长过程中的病理反应^[18]。

铁蛋白还参与化疗药物耐药。AML细胞对阿糖胞苷的敏感性与FTH1蛋白表达水平呈负相关关系，但机制尚不明确^[8]。铁蛋白还可降低蒽环类药物的疗效，多柔比星通过氧化还原活化产生的活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)诱导细胞凋亡，铁蛋白的抗氧化活性可减少ROS生成，从而减少多柔比星诱导的细胞死亡^[19]。

导致AML患者SF水平升高的机制目前尚未明确，可能与红细胞输注、炎症、化疗药物、肿瘤负荷等有关^[20,21]。尽管SF水平的影响因素较多，但是越来越多的研究证据表明，初诊时SF水平升高是影响AML患者的长期存活率的危险因素，并且HSCT前SF水平已被认为是预测HSCT患者预后的生物标志物之一^[2,3,4,5,6]。

Lebon等^[2]对162例伴中危细胞遗传学风险的新诊断AML年轻患者的研究结果显示，诊断时高SF水平是影响患者OS率(HR＝4.12，95%CI：2.29~7.42，P<0.000 1)和DFS率(HR＝3.45，95%CI：2.29~7.42，P<0.000 1)的不良预后因素。Tachibana等^[3]对305例接受标准诱导化疗的新诊断AML患者的多中心回顾性研究结果显示，患者初诊时SF水平中位数为512 ng/mL(8~9 475 ng/mL)，SF水平与乳酸脱氢酶水平、C反应蛋白水平、白细胞计数和原始细胞计数相关；中位随访58个月(4~187个月)时，与低SF水平组(SF水平<400 ng/mL，n＝127)相比，高SF水平组(SF水平≥400 ng/mL，n＝178)患者的5年EFS率(40%比30%，P＝0.033)显著降低；在103例伴高危细胞遗传学风险的患者中，高SF水平(SF≥400 ng/mL)是影响患者EFS的危险因素(HR＝2.07，95%CI：1.28~3.37，P＝0.003)，因此AML患者确诊时SF水平升高，可能提示高肿瘤负荷，并且可能是肿瘤相关炎症和高危核型患者EFS下降的生物标志物之一。此外，Park等^[4]评估17例新诊断AML老年患者接受地西他滨一线治疗疗效的研究结果显示，对地西他滨有反应者(n＝6)的中位SF水平低于无应答者(n＝11)[337.7 ng/mL(71.4~362.0 ng/mL)比933.3 ng/mL(273.7~15 000.0 ng/mL)，P＝0.036]，这表明铁蛋白可能与AML患者对去甲基化药物的耐药性有关。Ihlow等^[5]对137例接受高强度化疗的AML患者的回顾性研究结果显示，高SF水平(SF>750 μg/L)与复发风险之间有显著的相关性(CS-HR＝1.85，P＝0.042)，这也提示铁蛋白可能参与AML患者对化疗药物耐药。

SF水平与HSCT患者的预后显著相关。Yan等^[6]对4 545例患者临床资料的Meta分析结果显示，移植前高SF水平与患者的OS率(HR＝1.82，95%CI：1.47~2.26，P<0.001)和无进展生存(progression-free survival，PFS)率(HR＝1.72，95%CI：1.27~2.33，P<0.001)下降，以及无复发死亡率(non-relapse mortality，NRM)(HR＝2.28，95%CI：1.79~2.89，P<0.001)升高显著相关；此外，移植前高SF水平患者的慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease，cGVHD)发生率显著下降(OR＝0.74，95%CI：0.58~0.96，P<0.05)，但与急性移植物抗宿主病(acute graft versus host disease，aGVHD)无显著相关性(OR＝1.08，95%CI：0.72~1.62，P＝0.70)。在接受异基因HSCT的患者中，移植前高SF水平与侵袭性真菌性肺炎^[22,23]和肝、脾念珠菌病^[24]的风险增加相关。

综上所述，初诊时高SF水平是影响AML患者OS、DFS、EFS率和疾病复发的不良预后因素，并且可能影响患者的化疗疗效；同时移植前高SF水平与接受HSCT患者的低OS和PFS、高NRM和复发风险显著相关。SF已被认为是HSCT患者的潜在预后因素，未来或许可将移植前SF水平作为常规预后指标为临床决策提供参考，同时降低移植前SF水平可能是改善患者预后的有效策略。但是目前相关机制尚未完全阐明，并且现有文献数据多来源于回顾性研究，未来需要更多的前瞻性研究进一步证实。

血液肿瘤患者的SF水平通常上调，铁超载可增加这部分患者的感染风险^[23,25,26]，铁螯合治疗可能预防或限制感染风险，因此减轻铁负荷可能是降低AML患者感染风险的有效治疗策略之一。然而在一项采用地拉罗司预防16例AML患者接受诱导/巩固化疗期间医源性铁负荷的前瞻性Ⅱ期随机对照临床研究结果显示，患者对地拉罗司耐受性差，中位起始剂量为6.4 mg/(kg·d)，中位最大耐受剂量为13.82 mg/(kg·d)，治疗过程中4例患者因胃肠道不良反应无法继续地拉罗司治疗、3例患者发生感染相关死亡，最终导致该项研究提前终止^[27]。由于此项研究的样本量较小，研究结果的参考意义有限，AML患者是否应该预接受防性铁螯合治疗还需进一步研究。

铁死亡是一种依赖铁的程序性细胞死亡。当依赖谷胱甘肽(glutathione，GSH)的脂质过氧化修复系统受损时，细胞内ROS大量堆积，导致脂质过氧化，在铁协同作用下诱发细胞铁死亡^[28,29,30]。这提示，诱导铁死亡可能对AML患者具有潜在的治疗作用。Chen等^[31]研究发现，双氢青蒿素(dihydroartemisinin，DAT)可以不依赖于自噬以诱导溶酶体降解铁蛋白，提高细胞内游离铁水平，使细胞对GSH缺乏诱导的铁死亡敏感。此外，DAT可通过与细胞内游离铁结合，从而刺激铁调节蛋白(iron-regulatory protein，IRP)与铁反应元件(iron-responsive element，IRE)结合，影响IRP/IRE控制的铁稳态，进一步增加细胞内游离铁，从而诱导细胞发生铁死亡。尽管诱导铁死亡在肿瘤治疗中显示出巨大潜力，但目前相关研究仍处于起步阶段，并且由于增加肿瘤细胞内游离铁可能增加肿瘤的致瘤性，并引起全身不良反应，因此向肿瘤细胞内增加游离铁与诱导铁死亡相互矛盾，期待未来会有更多的研究验证铁死亡的具体机制，从而为肿瘤患者提供新的治疗选择。

近年来主动靶向纳米粒子药物递送系统得到广泛发展，铁蛋白由于其体积适中、空腔结构、可生物降解，以及可以直接进入细胞等特性，得以成为理想的药物递送载体。目前，相关研究者正致力于开发以铁蛋白为载体的药物递送系统，如利用铁蛋白纳米笼将包裹的细胞毒药物递送至肿瘤细胞，以发挥抗肿瘤作用^[32,33]。

AML患者的SF水平通常显著升高，但具体机制尚不明确。值得肯定的是，SF作为是独立预后因素之一，与AML患者的早期死亡、诱导治疗失败、疾病复发等显著相关，监测SF水平变化有助于判断患者的病情和预后。将来应该设计更多的前瞻性临床试验探索初诊时SF水平升高对AML疾病进展、化疗疗效及不良反应的影响。此外，探索铁稳态靶向药物功能的前瞻性研究也具有较大的价值，铁稳态靶向药物有望成为AML患者的一种新的治疗模式，特别是铁稳态靶向药物与抗白血病药物的组合是否可产生潜在的协同效应，值得进一步探究。