多发性骨髓瘤(MM)是一种以骨髓微环境中恶性浆细胞克隆性增殖、外周血和(或)尿中出现单克隆蛋白及相关器官功能障碍为特征的肿瘤性浆细胞疾病，患者病死率约为2%。虽然蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等新型药物及造血干细胞移植(HSCT)等新治疗方法，改善了MM患者的生存。但是，MM目前仍无法治愈。2014年，国际骨髓瘤工作组(IMWG)将细胞遗传学改变纳入MM的诊断标准中，并将伴del(17p)、t(4；14)及t(14；16)者归为高危组，但即便是同一危险度分层的MM患者预后仍存在差异。因此，更加准确的危险度分层指标有助于更好地指导MM患者的个体化及精准化治疗。笔者拟就MM患者原发性及继发性细胞遗传学改变临床意义的研究进展进行综述。
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2014年，国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group，IMWG)将细胞遗传学改变纳入多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的诊断标准，同时也将细胞遗传学改变应用于指导疾病的危险度分层。针对相关细胞遗传学改变的药物，可明显改善MM患者预后。目前认为MM主要有二类细胞遗传学改变，即原发性与继发性细胞遗传学改变。其中，原发性细胞遗传学改变包括奇数染色体的超二倍体和涉及14号染色体的免疫球蛋白重链(immunoglobulin heavy chain, IGH)易位；继发性细胞遗传学改变主要表现为染色体的缺失和扩增，如del(13q)、del(17p)、del(1p)及amp(1q)等。原发性细胞遗传学改变产生的主要原因是超二倍体和IGH易位，主要影响MM患者的癌前状态，如意义未明单克隆免疫球蛋白血症(monoclonal gammaopathy of undetermined significance, MGUS)和冒烟型MM(smouldering MM, SMM)。继发性细胞遗传学改变主要是由恶性浆细胞亚克隆所导致，影响MM细胞的生长、增殖[1,2]。为了更好地指导MM患者的个体化及精准化治疗，笔者拟就MM患者原发性和继发性细胞遗传学改变临床意义的研究进展进行综述如下。
在MM患者的超二倍体发生率>40%，一般涉及3、5、9、11、15、19、21号染色体，其中伴9、11、15号染色体三倍体核型的MM患者(n＝14)预后较好，总体生存(overall survival, OS)期约为62个月，显著优于其他三倍体核型者(n＝12)的39个月(P＝0.021 8)[3]。一项回顾性研究结果表明，IgG型MM患者更易产生超二倍体核型，与伴三倍体核型MM患者相比，超二倍体核型MM患者在使用免疫调节剂后，总体缓解率(overall remission rate, ORR)显著升高(87%比75%，P<0.001)[4]。国内研究发现，当MM患者同时发生超二倍体核型和高危细胞遗传学改变，如del(17p)、t(4；14)及t(14；16)时，超二倍体核型能缓解高危细胞遗传学改变对疾病所产生的不良影响，进而改善患者的无进展生存(progression-free survival，PFS)期(35个月比15个月，P＝0.01)[5]。伴超二倍体核型MM患者通常预后较好，但是包含21号染色体的超二倍体者的预后较差[6]。总之，超二倍体核型在MM患者中发生率较高，并且能够改善细胞遗传学高危组MM患者预后。
t(4；14)在MM患者中的发生率约为15%，此类患者易发生骨折。这是由于伴t(4；14)MM患者的MM细胞产生过量的dickkopf-1(DKK1)，DKK1可以通过与Wnt共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白(low density lipoprotein receptor related protein, LRP)5/6结合，掩盖LRP5/6活性位点并激活其内吞作用，进而抑制成骨细胞中Wnt信号的激活，从而引起破骨细胞活性增加、成骨细胞活性下降，导致骨代谢平衡失调[7]。t(4；14)可引起酪氨酸激酶受体成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)3和多发性骨髓瘤SET结构域蛋白(multiple myeloma SET domain-containing protein，MMSET)/核受体结合SET结构域(nuclear receptor-binding SET domain，NSD)2基因同时过表达，伴t(4；14) MM患者FGFR3过表达与患者预后无关，MMSET过表达可能是影响伴t(4；14) MM患者预后的关键因素。MMSET过表达可引起转录因子Twist-1表达水平上调，进而激活上皮-间充质转化相关基因，引发MM细胞的扩散，但是不影响MM细胞的生长、增殖[8]。t(4；14)是影响MM患者预后的危险因素。Sato等[9]进行的研究纳入17例伴t(4；14) MM患者及76例不伴t(4；14) MM患者，结果显示，与不伴t(4；14)患者相比，伴t(4；14)者的3年PFS率和OS率显著下降(3年PFS率：42.5%比67.0%，P＝0.02；3年OS率：66.7%比81.2%，P＝0.04)。然而，伴或不伴t(4；14) MM患者接受自体造血干细胞移植(autologous hematological stem cell transplantation，auto-HSCT)后，二者的ORR比较，差异无统计学意义(P>0.05)[9]。Joseph等[10]研究结果显示，他汀类药物具有诱导伴t(4；14) MM细胞凋亡的作用，他汀类药物不仅能直接抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(hydroxymethylglutaryl-CoA reductase，HMGCR)，导致MM细胞凋亡，也能诱导综合应激反应(integrated stress response, ISR)，引起真核翻译启动因子(eukaryotic translation initiation factor, eIF)2α磷酸化而使MM细胞凋亡。也有研究发现，硼替佐米可导致未折叠蛋白在细胞内聚集，从而诱导ISR和细胞凋亡[11]。上述研究结果提示，伴t(4；14) MM患者预后较差，auto-HSCT和他汀类药物联合硼替佐米可能成为此类患者的治疗选择，但是需要进一步临床试验验证。
伴t(6；14) MM发生率极低(<1%)，患者主要表现为肾功能的损害[4]。t(6；14)可上调细胞周期蛋白(cyclin, CCN)D3表达水平，阻遏CCND的表达，以及细胞周期G1/S转换，从而引起MM细胞不易凋亡[12]。伴t(6；14) MM患者发病率低，因此关于伴t(6；14) MM的研究较少，有待进一步临床研究，改善这类患者的预后。
t(11；14)是最常见的IGH易位，在MM患者中发生率约为20%，在非洲裔美国人群中的发病率是欧洲裔美国人群的2~3倍[13]。t(11；14)可诱导抗凋亡蛋白，如B细胞淋巴瘤/白血病(B cell lymphoma/leukemia, BCL)-2，BCL-xL，髓样细胞白血病(myeloid cell leukemia, MCL)-1等高表达，而促凋亡蛋白，如BCL-2关联X蛋白(BCL-2-associated X protein, BAX)，BCL-2拮抗杀伤蛋白(BCL-2-antagonist-killer protein, BAK)，BCL-2关联蛋白(BCL-2 binding protein, BIM)，BCL-2关联细胞凋亡拮抗蛋白(BCL-2-associated agonist of cell death protein, BAD)等低表达，进而导致MM细胞生长、增殖[13,14]。在新型药物应用于MM的治疗前，伴t(11；14) MM患者一直被认为是标危组[15]。而部分回顾性研究结果显示，接受新型药物(来那度胺、硼替佐米)治疗的伴t(11；14) MM患者(n＝365)预后并未获得改善，甚至低于不伴t(11；14) MM患者(n＝132)和其他标危组MM患者(n＝598)，三者中位PFS期分别为23.0、19.0及28.3个月(P<0.01)，中位OS期分别为74.4、49.8及103.6个月(P<0.01)[15]。研究结果显示，接受造血干细胞移植(hematological stem cell transplantation，HSCT)的伴t(11；14) MM患者(n＝80)和细胞遗传学正常者(n＝80)完全缓解(complete remission, CR)率，4年PFS率和OS率分别比较，差异均无统计学意义[CR率：35%(28/80)比45%(36/80)，P＝0.26；PFS率：40.8%比51.5%，P＝0.14；OS率：74.9%比88.3%，P＝0.17)[16]。该研究结果证实，伴t(11；14) MM患者接受HSCT治疗后，预后得到显著改善，与正常细胞遗传学者预后相当。在伴t(11；14) MM患者的治疗方面，可以使用BCL-2抑制剂，如venetoclax促使抗凋亡蛋白BCL-2的表达水平下降，进而延缓甚至抑制MM细胞的生长、增殖，改善伴t(11；14) MM患者预后。研究结果表明，venetoclax联合地塞米松治疗后，复发/难治性伴t(11；14) MM患者的ORR可达60%(12/20)[17]。也有研究发现，在复发/难治性MM患者中，对venetoclax耐药的患者可能对BCL-2和BCL-xL联合抑制剂navitoclax敏感[18]。这为未来治疗复发/难治性MM患者提供了新的思路，但是需要进一步临床研究探索。总之，t(11；14)在MM中常见，伴t(11；14) MM患者预后不佳，但是对于复发/难治性伴t(11；14) MM患者，目前可以应用BCL-2抑制剂，疗效尚可。
t(14；16)在MM患者中的发生率约为5%，其主要涉及IGH位点和肌肉腱膜性纤维肉瘤(musculoaponeurotic fibrosarcoma，MAF)癌基因位点[19]。一般认为，t(14；16)是影响MM患者预后的危险因素。近期一项大型、多中心的回顾性研究结果表明，53例伴t(14；16) MM患者最初以肾功能损害起病，其中位PFS期为2.1年，中位OS期为4.1年，并且年龄>60岁的该类MM患者OS率更低(HR＝1.65，95%CI：1.05~2.58，P＝0.028)[20]。在治疗方面，伴t(14；16) MM患者对蛋白酶体抑制剂不敏感甚至耐药，这是由于MAF介导对蛋白酶体抑制的固有抵抗(intrinsic resistance)[21]，而当伴t(14；16) MM患者伴MAF缺失时，也不会改善其预后。该研究共纳入200例初治MM患者，MAF缺失MM患者为30例，MAF缺失MM患者伴del(13q)比例高于MAF缺失MM患者不伴del(13q)比例[70.0%(21/30)比48.2%(14/30)，P＝0.028]。这可能是MAF缺失MM患者预后不佳的原因[22,23]。综上所述，伴t(14；16) MM患者预后不佳，现有治疗手段的疗效也不佳。
在MM患者中，del(13q)是最常见的细胞遗传学异常，其发生率约为50%[1]。del(13q)和monosomy13在MM中的临床意义一直存在争议，一般认为二者均为MM患者的危险因素。但是一项纳入2 924例MM患者的多中心研究结果表明，伴monosomy13和del(13q) MM患者的中位OS期分别为23.1和71.9个月，高于伴del(17p) MM患者的39.2个月(P<0.01)[27]。总之，monosomy13是MM的危险因素，而del(13q)在MM患者中的临床意义仍存在争议。
del(17p)在MM患者中的发生率为15%~20%[28]，其主要是与抑癌基因TP53双等位基因失活及肿瘤克隆分数(cancer clonal fraction, CCF)相关。一般认为CCF>0.55提示MM患者预后不佳[29,30]。在修订的国际分期体系(revised-international staging system, R-ISS)中，伴del(17p) MM被归入高危组[31]，与其他高危组MM患者相比，伴del(17p) MM患者预后更差。一项纳入650例MM患者的回顾性研究结果显示，伴del(17p) MM患者(n＝7)的中位PFS期和中位OS期均显著短于其他高危组患者(n＝8)(中位PFS期：1.5个月比8.9个月，HR＝18.5，95%CI：3.1~109.5，P＝0.001；中位OS期：0.5年比2.4年，HR＝41.6，95%CI：5.9~292.7，P<0.01)[32]。然而，一项纳入930例MM患者的研究结果表明，伴del(17p)与其他高危组MM患者PFS期相比，差异无统计学意义(P>0.05)[33]。该研究比较伴del(17p) MM患者(n＝310)、其他高危组患者(n＝79)和标危组患者(n＝541)预后的结果显示，伴del(17p)与其他高危组患者的中位PFS期分别为21.1、22.0个月(P＝0.437)，二者中位OS期分别为43.7、79.1个月(P＝0.07)。这提示，伴del(17p)与其他高危MM患者在复发和对药物耐药方面相近，但有待大样本研究进一步证实。该研究结果亦显示，早期进行HSCT不会影响伴del(17p) MM患者的OS期，未接受HSCT患者(n＝153)与接受HSCT者(n＝187)的中位OS期比较，差异无统计学意义(54.9个月比77.2个月，P＝0.589)。一项纳入432例初治MM患者[包括55例伴del(17p)患者]，其中158例MM患者接受以硼替佐米为基础的治疗的研究结果证实，硼替佐米不能缓解或消除del(17p)所导致的不良预后[34]。综上所述，伴del(17p) MM患者预后不佳，甚至比其他高危组MM患者预后差，且硼替佐米的治疗效果差。
MM患者中del(1p)发生率约为40%[12]，其主要与细胞周期蛋白依赖性激酶调节亚基(cyclin-dependent kinases regulatory subunit, CKS)1B过表达有关。CKS1B过表达导致抑癌基因细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂(cyclin-dependent kinase 4 inhibitor，CDKN2C)缺失，进而引起细胞周期GI到S转换的紊乱，而产生大量MM细胞[35]。一项纳入230例MM患者的研究发现，与不伴del(1p) MM患者相比，伴del(1p)者预后更差(中位PFS期：25.4个月比14.2个月，P<0.01；中位OS期：82.3个月比39.4个月，P＝0.01)[36]。由此可见，伴del(1p) MM患者预后差。
1q gain在MM患者中发生率为35%~40%[12]，其机制主要为染色体1q的不稳定性，也涉及CKS1B过表达。CKS1B主要功能为调控p27kip1的泛素化和蛋白水解，而p27kip1是细胞周期蛋白激酶的抑制剂，主要调节肿瘤细胞的生长、增殖。当CKS1B过度表达时，引起p27kip1的降解可导致MM细胞生长失控，从而导致染色体1q不稳定[37]。伴1q gain MM患者的PFS及OS差。研究结果显示，伴1q gain MM患者(n＝294)的中位PFS和OS期较不伴1q gain者(n＝373)均显著缩短(中位PFS期：23.1个月比37.5个月，P<0.001；中位OS期：40.0个月比89.4个月，P<0.001)；并且伴1q gain MM患者中，接受硼替佐米治疗时间<6个周期(n＝190)及≥6个周期(n＝176)患者的中位OS期比较，差异无统计学意义(41.4个月比66.2个月，P＝0.91)[38]。这提示，伴1q gain MM患者的预后较差，并且延长硼替佐米治疗时间，并不能使患者进一步获益。也有研究指出，仅伴1q gain MM患者(n＝137)和不伴1q gain或无高危细胞遗传学改变者(n＝175)相比，二者中位PFS期分别为52.0、52.8个月(P＝0.810)，二者的中位OS期均未达到(P＝0.833)[39]。由于1q gain通常与其他高危细胞遗传学改变同时出现，并且仅伴18q gain患者与无高危细胞遗传学改变者PFS及OS相近。这提示，在仅伴1q gain改变的MM患者中，1q gain不再是患者预后危险因素，并且1q gain的作用可能依赖于其他高危细胞遗传学改变。
在三倍体核型与高危细胞遗传因素共存的MM患者中，三倍体核型能够改善伴高危细胞遗传因素MM患者的预后。一项纳入491例MM患者的研究结果显示，与仅伴高危细胞遗传因素MM患者(n＝76)比较，仅伴三倍体核型者(n＝93)的3年PFS率和OS率分别显著提高(PFS率：68%比13%，P<0.01；OS率：91%比49%，P<0.01)；同时伴三倍体核型与高危细胞遗传因素者(n＝55)的3年PFS率和OS率亦显著提高(PFS率：43%比13%，P＝0.02；OS率：89%比49%，P＝0.006)[40]。但是有研究发现，伴多个高危细胞遗传因素MM患者的预后大幅下降[41]。一项纳入1 181例MM患者的研究结果显示，与不伴高危细胞遗传因素MM患者(n＝884)相比，伴1个(n＝262)、2个(n＝35)高危细胞遗传因素者的中位OS、PFS期均显著较短(OS期：8.3年比4.9、2.7年，P<0.001；PFS期：2.1年比1.5、1.2年，P<0.001、＝0.007)，并且差异均有统计学意义[41]。因此，MM中多个细胞遗传学改变共存的机制复杂，对患者预后影响亦复杂，需要临床研究进一步探索个体化治疗，以期改善这类患者的预后。
随着对MM发病机制研究的不断深入，MM诊断标准、预后评价指标的不断更新，以及新型药物的问世，MM患者的预后得到了显著的改善。但是即便MM患者的生存时间获得延长，大部分患者仍会复发，生存质量得不到保障，同时家庭及社会负担加重。因此，有必要进一步探究MM的发病机制。在未来的临床研究工作中，细胞遗传学异常在MM的诊断及预后中会占据越来越重要的位置，更多的细胞遗传学异常指标被应用到临床实践中，更好地为临床工作服务。除目前常用的del(17p)、t(4；14)及t(14；16)外，t(11；14)、del13等预后标志物，对未来MM患者的个体化、精准化治疗，为延长患者生存期及提高生存质量奠定坚实的基础。
所有作者声明无利益冲突
