HVEM，亦称为疱疹病毒进入介质(herpesvirus entry mediator A，HVEA)或TNF受体超家族(receptor super family，TNFRSF)14，是由283个氨基酸残基组成的Ⅱ型跨膜蛋白，具有胞外结构域、TM结构域和胞内结构域^[4]。HVEM在T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞，以及内皮细胞等多种免疫细胞表面均有表达^[4,9]。HVEM能够与CD160和B、T细胞衰减因子(B- and T-lymphocyte attenuator，BTLA)等IgSF结合，向T细胞提供抑制信号^[5,10]。同时，HVEM也能够与TNFSF成员淋巴毒素(lymphotoxin，LT)α或与单纯疱疹病毒的糖蛋白D竞争结合HVEM的淋巴毒素类似物(homologous to lymphotoxins，exhibits inducible expression，and competes with herpesvirus glycoprotein D for HVEM, an acceptor expressed by T lymphocytes, LIGHT)结合，向T细胞提供激活信号^[4,10]。信号分子相互作用的一般规律是IgSF、TNFSF配体分别与相应受体结合，而作为TNFSF成员的HVEM，能够通过不同的结合位点，分别与2种IgSF配体均产生相互作用^[10]。因此，CD160-HVEM和BTLA-HVEM复合体是2种不同超家族直接相互作用的特例^[9]。

CD160可通过富半胱氨酸结构域(cysteine rich domain，CRD)1与HVEM蛋白结合，形成CD160-HVEM复合体^[11]。既往研究结果表明，CRD1结构域对HVEM与CD160蛋白或BTLA蛋白的结合均为必须结构，这2种蛋白与HVEM的结合位点可能存在一定程度上的相互重叠，因此CD160与BTLA可能竞争性结合HVEM^[5,9,10]。CD160的4种异构体中，CD160-GPI, CD160-TM能够被HVEM蛋白识别，也就是说Ig结构域对形成CD160-HVEM复合体具有必需性。HVEM蛋白能够与这2种异构体结合，但与CD160-TM异构体的结合相对较弱。

CD160-HVEM复合体在不同类型细胞上的功能不同。在T淋巴细胞中，HVEM和CD160形成反式接触，传递共抑制信号，能够抑制CD4⁺ T细胞的增殖和γ干扰素的产生^[5](图1，B₂途径)。相反，在NK细胞中，HVEM与CD160相互作用可通过磷酸化Akt和ERK1/2传递共刺激信号，发挥促进CD69分化、炎性细胞因子表达、NK细胞脱颗粒(可通过CD107α表达衡量)，以及溶细胞作用^[12](图1，B₁途径)。在黏膜系统中，上皮内淋巴细胞上的CD160与上皮细胞表面的HVEM相互作用，激活STAT3/Reg3信号通路，从而增强黏膜固有免疫应答，为宿主抵御病原微生物感染提供防御功能^[13]。

HVEM是一个双向分子开关，能够传递正向或负向信号，与不同配体相互作用，形成信号通路网，即HVEM网络。HVEM作为TNF超家族成员，可与TNF超家族配体LIGHT结合。HVEM上与LIGHT的结合位点不同于该分子与CD160和BTLA的结合位点，其为CRD2和CRD3结构域。细胞膜表面的LIGHT可与T细胞上的HVEM结合，通过HVEM传递共刺激信号，进一步促进T细胞存活^[10,14](图1，E途径)。

BTLA属于IgSF受体超家族，在大多数淋巴系造血细胞的细胞膜上均有不同程度的表达。其中，BTLA在B细胞中表达水平较高，在CD4⁺ T细胞中较低，在CD8⁺ T细胞中更低；在NK细胞、NKT细胞和髓系细胞中亦有少量表达。BTLA的胞内结构域含有免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs, ITIM)，其磷酸化后可招募含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶(Src homology domain 2 containing protein tyrosine phosphatases, SHP)-1和-2，从而抑制抗原受体信号转导(图1，D途径)。由于BTLA与CD160可竞争性结合HVEM，在稳态(非炎症)条件下，HVEM和BTLA的顺式相互作用可产生对T细胞活化的抑制信号^[14]。

在HVEM网络中，IgSF与TNFSF分子之间发生相互作用，在免疫相关疾病或癌症免疫治疗中为增强或减弱免疫反应提供多个靶向分子。虽然HVEM同时具有共刺激和共抑制功能，但共抑制信号的传递可能比促炎信号显得更重要。通过LIGHT刺激免疫细胞、CD160刺激NK细胞，或解除HVEM和BTLA的抑制作用，可能对增强免疫细胞抗肿瘤作用具有重要意义。

虽然目前恶性肿瘤的治疗进展日新月异，但是仍需不断探寻能够影响该类患者预后的生物标志物和治疗靶点。CD160可在T细胞和B细胞上表达，并可参与CLL^[2,15]、结直肠癌^[16]和胰腺癌^[17]等多种恶性肿瘤的发生、发展，因此CD160可能是具有临床前景的靶标之一。

研究结果显示，在人类结肠癌病变组织中的新生血管内皮细胞上表达CD160蛋白，而在健康组织血管中未观察到上述现象，这提示CD160在肿瘤新生血管形成中发挥作用^[18]。在结直肠癌肿瘤组织中CD160与程序性死亡因子(programmed cell death，PD)-1、CTLA-4等mRNA水平同时升高，提示CD160及其他蛋白可能参与结直肠癌的发生、发展^[16]。CD160可在人恶性B细胞中表达。Farren等^[1]研究结果显示，811例B细胞增生性疾病患者中，100%HCL患者(32/32)、98%CLL患者(590/600)、15%套细胞性淋巴瘤患者(5/34)和16%其他B细胞增殖性疾病患者(23/145)的B细胞均存在CD160表达；而CD160在健康对照者(n＝30)的B细胞中未见表达。与正常B细胞相比，CD160在恶性B细胞中的限制性表达，提示其是恶性B细胞肿瘤的特异性标志物。CLL属于淋巴增生性疾病，以外周血、骨髓、淋巴结和脾中有特异性免疫表型的未成熟B细胞聚集为特征。CLL细胞可发生自发性凋亡，而CD160可增加其存活率及活性。这是由于CD160招募PI3K并诱导Akt磷酸化，而Akt的激活则增加抗凋亡蛋白的表达，因此CLL细胞能持续存活。此外，CLL细胞可通过CD160，明显增强IL-6和IL-8的分泌^[2]。Bozorgmehr等^[15]发现，CLL患者的CD8⁺和CD4⁺T细胞表面也可检测到CD160表达，CD160表达的上调可能与耗竭T细胞表型相关。

目前，一项关于采用CD160-TM单克隆抗体治疗人黑素瘤的临床试验(NCT04477876)正在受试者招募中。该临床试验可从证明CD160应用于肿瘤治疗的重要性。

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)^[20]，丙型肝炎病毒^[6]，EB病毒和巨细胞病毒等慢性病毒感染中，CD8⁺T细胞上CD160受体表达增加^[30]。在乙型肝炎病毒感染中，CD160长链非编码RNA表达减少^[31]。

目前，对于CD160在慢性HIV感染中的作用仍存争议。在慢性HIV感染刺激下，CD160与PD-1受体的共表达，可引起CD8⁺T细胞耗竭，导致机体对持续感染的正确免疫反应受到抑制^[20]。若阻断CD160与HVEM的相互作用，可增加HIV特异性CD8⁺T细胞增殖和γ干扰素、IL-4、IL-10的产生。近期亦有研究表明，CD160在慢性HIV感染中具有保护作用：触发CD8⁺T细胞表面的CD160，可通过其胞内结构域激活MAPK/ERK和PI3K/Akt信号通路正向调节CD8⁺T细胞，从而增强特定表位CD8⁺T细胞发生脱颗粒，以诱发免疫应答^[21]。

CD160在人类嗜T细胞淋巴病毒(human T lymphotropic virus，HTLV)-1慢性感染中也有重要作用。HTLV-1属逆转录病毒科，主要感染CD4⁺T细胞，2%~6%携带者可发展为成年人T细胞淋巴瘤/白血病(adult T-cell lymphoma/leukemia, ATL)。ATL是一种预后很差、侵袭性很强的T细胞肿瘤，急性ATL患者的中位生存时间仅为数月。ATL的主要特点是恶性细胞单克隆转化导致CD8⁺T细胞功能缺陷。CD160和其他共抑制分子的表达会导致CD8⁺T细胞耗竭及T细胞功能受损，从而导致HTLV-1感染持续存在。因此，CD160受体可以作为反映CD8⁺T细胞耗竭程度的标志物^[19]。此外，在HTLV-1感染T细胞中，阻断CD160-HVEM复合体的形成，能够增加CD107α脱颗粒水平和穿孔素的产生，从而增加CD8⁺T细胞的效应功能，发挥正确免疫应答^[19]。因此，HTLV-1特异性的CD8⁺T细胞是通过CD160-HVEM复合体的抑制宿主反应，从而导致HTLV-1感染的持续存在。

自身免疫性疾病是一组因免疫系统功能受损而导致机体自身细胞和组织受损和破坏的复杂疾病。信号分子在调节T细胞介导的免疫反应中发挥重要作用，刺激和抑制途径之间的平衡至关重要。目前，CD160信号分子在自身免疫性疾病中的作用尚未完全确定。

He等^[22]研究结果显示，CD160表达是自身免疫疾病的重要特征，CD160信号通路的功能障碍在自身免疫性疾病的发生、发展中起重要作用。该研究还提示，CD160的表达存在疾病特异性差异，这有助于系统性红斑狼疮、炎症性肠病、幼年特发性关节炎、Graves病等自身免疫性疾病的诊断。但是，由于CD160并不能作为上述自身免疫疾病的唯一诊断标志物。因此，将CD160表达与其他自身免疫性疾病诊断相结合的策略，仍在探索中。

在获得性再生障碍性贫血患者的CD8⁺记忆T祖细胞^[32]、类风湿性关节炎患者的CD8⁺T细胞及NK细胞中，均可观察到CD160异常表达。CD160的rs744877位点与Graved病存在显著相关性(OR＝0.79，95%CI：0.66~0.95，P＝0.013)^[33]。5例克罗恩病患者在应用巯基嘌呤治疗后，可观察到其中4例喊着外周血中CD160表达较治疗前降低^[34]。上述研究结果提示，在自身免疫性疾病中，CD160可能是不正确表达的重要信号基因。

实体器官移植后宿主抗移植物反应是导致移植物损伤、功能丧失的重要原因，有效的免疫抑制是决定移植物能否长期存活的关键因素。针对T细胞活化和向效应T细胞分化过程的新治疗策略，可能在未来有助于补充目前实体器官移植中宿主抗移植物反应的治疗方案。CD160能够与MHC-Ⅰ直接结合，产生共刺激信号，触发T细胞受体诱导的细胞增殖、细胞因子释放及细胞毒效应，在移植后的免疫调节中可能发挥一定作用。

对敲除CD4^-/-、CD8^-/-、CD28^-/-及C57BL/6野生型的小鼠进行不相合同种异体心脏移植的研究结果显示，应用抗鼠CD160单抗能够延长CD4^-/-、CD28^-/-及应用CTLA4抗体治疗的野生型小鼠心脏移植物的存活时间；心脏移植物存活的延长与同种异体CD8⁺ T细胞增殖、γ干扰素产生的减少有关^[8]。在MHC-Ⅰ不相合小鼠皮肤移植模型中，联合应用抗鼠CD160抗体及抗鼠CD40L抗体能够显著抑制CD4⁺辅助T细胞介导的细胞毒性反应，同时可以显著延长移植物生存^[24]。

关于同种异体移植过程中CD160基因缺失的影响的研究结果显示，将野生型和CD160基因敲除小鼠的T细胞移植到未接受过辐照的小鼠中，可以观察到CD160基因敲除小鼠的CD4⁺T细胞及CD8⁺T细胞相较于野生型增殖减弱。对CD160基因敲除小鼠和野生小鼠进行同种异体MHC-Ⅰ类分子不相合的皮肤移植，虽然没有发现二者皮肤移植物存活率出现显著差异；但当应用CTLA4抗体后，与野生型相比，CD160基因敲除小鼠皮肤移植物的生存趋势增强。CD160蛋白在某种程度而言可替代共刺激分子CD28，调节异体CD8⁺T细胞的反应，从而阻断宿主抗移植物反应过程中的共刺激作用。

由于正常免疫机制情况下，CD160几乎不表达于正常B细胞，对在肾移植后发生抗体介导的宿主抗移植物反应者进行CD160单核苷酸多态性分析，亦未发现单核苷酸多态性与肾移植后宿主抗移植物反应的发病机制间存在显著联系^[35]。因此，CD160可作为预防T细胞介导的实体器官移植中宿主抗移植物反应、延长移植物生存的新治疗方向。