移植物抗宿主病(GVHD)是患者接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗的严重并发症，也是影响患者预后的关键因素之一。糖皮质激素是GVHD患者的一线治疗药物，但总体反应率(ORR)仅约为50%。既往有较多研究表明，应用芦可替尼作为二线治疗对糖皮质激素耐药(SR)-GVHD成年患者具有较好疗效，而近期亦有多篇文献报道芦可替尼治疗儿童SR-GVHD有效。笔者就芦可替尼的作用机制及药代动力学研究，以及在SR-GVHD患儿中的应用及安全性等方面的研究进展进行阐述，旨在为改善接受allo-HSCT患儿预后提供参考。
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移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)是患者接受异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)过程中重要的并发症，也是影响其疗效的主要原因之一[1]。GVHD的标准一线治疗药物是糖皮质激素，但对于Ⅲ~Ⅳ度急性GVHD(acute GVHD，aGVHD)患者，其应答率仅为50%[2]；而对糖皮质激素耐药(steroid-refractory，SR)-GVHD患者，尚无明确的治疗方案推荐。芦可替尼作为GVHD的二线药物选择之一，已于2021年被欧洲骨髓移植协作组(European Cooperative Group for Bone Marrow Transplantation，EBMT)强调其在SR-aGVHD中的治疗地位，并成为SR-GVHD的最常见推荐方案[3]。目前芦可替尼在年龄<12岁GVHD患儿治疗中的应用尚未达成共识。笔者拟就芦可替尼的作用机制及药代动力学研究，以及在GVHD患儿中的应用及安全性方面，对芦可替尼在GVHD患儿中的应用进行阐述。
Janus激酶(Janus kinase，JAK)作为细胞内传递信号的酪氨酸激酶，是JAK/STAT信号通路的关键组成，与多种炎症细胞因子的激活相关，可调节细胞增殖、分化和凋亡过程[4]。芦可替尼作为JAK1/2选择性抑制剂，可通过抑制JAK/STAT信号通路，从而迅速、有效地降低肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor，TNF)-α，γ-干扰素，白细胞介素(interleukin，IL)-6和IL-12等细胞因子水平，而这些细胞因子被认为是GVHD的标志物，与炎症和组织损伤相关，而有效抑制炎症细胞因子可能与改善GVHD症状相关[5]。此外，芦可替尼的药物暴露可导致效应T细胞增殖减少，CD4+叉头框蛋白(forkhead box protein，FoxP)3+调节性T细胞(regulatory cells，Treg)增殖[6]；而Treg与免疫耐受相关，可能在减少GVHD发生中发挥重要作用[7]。多项采用芦可替尼治疗aGVHD小鼠模型的研究结果显示，芦可替尼可以显著降低小鼠TNF-α等炎症细胞因子的产生，并促进Treg增殖，从而有效减轻小鼠aGVHD严重程度[8,9]。同时还有研究发现，芦可替尼可以抑制中性粒细胞激活，影响树突状细胞发育、成熟、激活和迁移[10]，从而抑制抗原提呈细胞功能，减轻aGVHD严重程度[11]。更重要的是，多项研究证实芦可替尼在通过不同信号通路发挥减轻GVHD严重程度的同时，还可以保留其移植物抗白血病(graft-versus-leukemia，GVL)作用[6,9]。
芦可替尼的口服吸收率>95%，其血药浓度在给药后1 ~ 3 h达到峰值，此后迅速下降，半衰期为2 ~ 3 h，并且血药浓度呈剂量依赖性线性增加。芦可替尼主要通过细胞色素(cytochrome，CY)P450 3A4酶(简称CYP3A4)代谢，由尿液和粪便排出。但是由于大部分SR-aGVHD患者需要应用三唑类药物进行抗真菌预防，而这些药物对CYP3A4有中度抑制作用，故芦可替尼与三唑类药物联用时，应注意减量。另外，芦可替尼不建议与葡萄柚一起服用，这是因为后者可增加芦可替尼暴露，因此口服芦可替尼的GVHD患者可据此合理选择与芦可替尼搭配的饮食[12,13]。芦可替尼药物代谢还受患者年龄、性别等多方面影响，目前尚缺乏可靠的儿童群体药代学的研究。
2019年5月，芦可替尼依据在Reach1临床试验[14]中对SR-aGVHD治疗的有效性，被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准应用于临床。此后的Reach2、Reach3临床试验[15,16]分别比较芦可替尼组(n＝154、165)和采用不含芦可替尼常用方案的对照组(n＝155、164)治疗≥12岁SR-aGVHD和SR-慢性GVHD(chronic GVHD，cGVHD)患者的疗效和安全性，结果显示，与对照组相比，芦可替尼组患者的总体缓解率(SR-aGVHD组与对照组比较：62%比39%，OR＝2.64，95%CI：1.65~4.22，P<0.001; SR-cGVHD组与对照组比较：49.7%比25.6%，OR＝2.99，95%CI：1.86~4.80，P<0.001)显著提高和无失败生存期显著延长(SR-aGVHD组与对照组比较：5个月比1个月，HR＝0.46，95%CI：0.35~0.60，P<0.001；SR-cGVHD组与对照组比较：>18.6个月比5.7个月，HR＝0.37，95%CI：0.27~0.51，P<0.001)。
芦可替尼可以改善SR-aGVHD患儿，尤其是肠道SR-aGVHD患儿的总体反应率(overall response rate，ORR)，同时可减少糖皮质激素的应用剂量。法国一项多中心回顾性研究结果显示，15个儿童中心共计29例Ⅱ~Ⅳ度0~15岁SR-aGVHD患儿中，芦可替尼治疗后ORR为72.4%(21/29)；其中6例患儿在治疗开始后的第28天达到完全缓解(complete remission，CR)，最终19例患儿(65.5%)在平均治疗69 d后达到CR，2例达到部分缓解(partial remission，PR)，8例治疗失败；16例≤6岁患儿的ORR达到81.3%(13/16)[17]。此外，Mozo等[18]研究结果同样证实，芦可替尼治疗消化道SR-aGVHD反应良好，85.7%(6/7)的患儿对芦可替尼有治疗反应，并且芦可替尼可减少所有对治疗有反应患者的糖皮质激素剂量。由于儿童患者具有特殊性，目前芦可替尼治疗SR-aGVHD患儿的推荐剂量仍未明确。上述研究使用芦可替尼最低起始剂量为5 mg/d，中位初始剂量为12.6 mg/(m2·d)[6.3 ~28.7 mg/(m2·d)]，而起始剂量根据各中心和患儿耐受性不同而有所差异，并且目前尚无研究证明药物剂量与效应之间的关系[17]。
对于具有皮肤和肝表现的SR-aGVHD患儿的治疗，芦可替尼也有良好的疗效。González等[19]对12例皮肤SR-aGVHD患儿(Ⅲ~Ⅳ度aGVHD为9例)采用芦可替尼治疗的研究结果显示，患儿CR率为33%(4/12)，PR率为42%(5/12)，ORR为75%(9/12)；该研究对11例肝SR-aGVHD患儿(Ⅳ度aGVHD为4例)采用芦可替尼治疗的ORR为73%(8/11，包括2例CR和6例PR患者)，对13例胃肠道Ⅲ~Ⅳ度SR-aGVHD患儿的ORR为77%(10/13，包括4例CR和6例PR患者)。因此，芦可替尼的总体疗效令人欣喜。Uygun等[20]也报道1例重叠综合征GVHD(高级别胃肠道SR-aGVHD伴皮肤GVHD)患儿经过芦可替尼治疗后，达到PR。González等[19]研究中，对年龄>12岁患儿芦可替尼的药物剂量与成年患者相同，为10 mg/次×2次/d；对年龄≤12岁且体重≥25 kg患儿，其药物剂量为5 mg/次×2次/d；对年龄≤12岁且体重<25 kg患儿，药物剂量为2.5 mg/次×2次/d；对婴儿，则为2.5 mg/次×1次/d。因此，芦可替尼是儿童SR-aGVHD治疗中很有前景的药物选择。
闭塞性细支气管炎综合征(bronchiolitis obliterans syndrome，BOS)是儿童cGVHD肺部受累的表现之一，该类患儿通常预后较差。芦可替尼为大剂量糖皮质激素治疗无效的BOS患儿提供了二线治疗的新选择。Schoettler等[21]报道5例主要伴有BOS的SR-cGVHD患者(包括4例儿童和1例年轻患者，平均年龄为10岁)，应用芦可替尼治疗后，3例患者的多脏器GVHD及BOS有一定程度减轻，在4例可评估缓解患者中，50%(2/4)患者接受芦可替尼治疗后达到PR[第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second, FEV1)占预计值百分比分别改善10%、24%]，另外1例患者FEV1占预计值百分比改善9%，所有患者均能停止使用或至少减少50%激素用量。该研究表明，芦可替尼治疗可改善患者肺功能并减少糖皮质激素使用剂量，但是其有效性和安全性仍需进一步的前瞻性研究评估。Uygun等[20]报道也显示，7例BOS患者(包括2例确诊和5例影像学诊断患者)中，5例患者在芦可替尼治疗后出现血氧饱和度降低、喘息发作、步行距离、肺功能试验结果等评价指标的部分改善。目前，芦可替尼对BOS的作用机制尚未明确，对BOS模型小鼠的研究结果显示，辅助性T细胞(helper T cell，Th)17谱系在组织炎症和组织破坏的诱导中发挥关键作用，这也是许多免疫炎症性疾病的共同特征，而芦可替尼可能通过抑制JAK/STAT5信号通路，抑制Th17的生存，从而达到减轻小鼠气道炎症目标[22]。在未来进一步研究下，充分发挥芦可替尼治疗作用可能对BOS患者产生较好疗效，为该类患者的临床治疗带来新的希望。
皮肤cGVHD是影响SR-cGVHD患儿生活质量的一大挑战，芦可替尼在该方面也表现出较好疗效。Uygun等[20]报道显示，8例cGVHD皮肤硬化症患儿中，3例浅表受累患儿皮肤症状获得完全康复，5例深部受累患儿中，3例局部症状获得部分改善。Mozo等[18]研究结果显示，使用芦可替尼后，中、重度皮肤SR-cGVHD患儿的CR率为37.5%(3/8)，ORR为100%(8/8)。Moiseev等[23]研究结果显示，皮肤SR-cGVHD患儿接受芦可替尼治疗后，皮肤症状严重程度较治疗前显著减轻(P<0.001)，这与Uygun等[20]报道的结果相符。由于尚无针对皮肤SR-cGVHD发病机制的靶向治疗方法，所以芦可替尼的临床应用已成为许多难治性皮肤SR-cGVHD患儿有临床应用前景的治疗选择。目前该方面已有多项Ⅱ期临床试验(NCT03395340、NCT03616184等)正在进行中，未来可为皮肤SR-cGVHD患者的治疗带来希望。
在SR-GVHD患儿中，由于芦可替尼的使用剂量尚无统一标准，因此各医疗中心报道的芦可替尼不良反应发生率也有所差异。根据药物说明书，芦可替尼常见不良反应为血小板减少，贫血和中性粒细胞减少等血液学不良反应和感染。
在血液学不良反应方面，Louise等[17]对29例采用芦可替尼治疗的SR-GVHD患儿的研究结果显示，无一例患儿因中性粒细胞减少或贫血需要调整芦可替尼剂量，3例患儿(10.3%)因血小板减少对芦可替尼进行减量，但是减量后仍有2例获得CR。Mozo等[18]对19例接受芦可替尼治疗的SR-GVHD患儿的研究结果显示，26%(5/19)患儿出现血液学不良反应，21%(4/19)患儿因血液学不良反应而中断芦可替尼治疗。由于血细胞计数下降常是一种可逆性症状，可以通过输血治疗、停药等手段缓解，因此在芦可替尼应用期间，监测血细胞计数是提高用药安全性的根本保障。
在感染相关不良反应方面，Laisne等[17]研究显示，41.4% (12/29)采用芦可替尼治疗的SR-GVHD患儿发现病毒激活，包括巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)(17.2%，5/29)，EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)(10.3%，3/29)，腺病毒(6.9%，2/29)和复合感染(6.9%，2/29)，51.7%(15/29)患儿未发生任何病毒感染，其余2例患儿相关临床资料无法获得；除1例患儿死于腺病毒感染外，其余感染者均经恰当抗感染药物治疗成功，并且抗感染同时未停用芦可替尼。因此，在应用芦可替尼治疗SR-GVHD患儿时，建议定期监测病毒，及时发现病毒激活，并进行对应抗病毒抢先治疗，使其不良反应处于可控范围内。
此外，在应用芦可替尼的SR-aGVHD和SR-cGVHD患儿中，不良反应发生率并不相同。Yang等[24]研究结果显示，SR-aGVHD组(n＝17)患儿中，94.1% (16/17 )患儿出现肝、肾和血液学不良反应，包括丙氨酸转氨酶水平升高(n＝4)和血细胞计数下降(n＝12)，64.7%(11/17)患儿发生感染，包括2例EBV感染，6例CMV感染，2例BK病毒(BK virus，BKV)感染和1例肺结核患儿；SR-cGVHD组(n＝36)患儿中，30.6%(11/36)患儿出现丙氨酸转氨酶水平升高和血细胞计数下降，13.9(5/36)患儿发生感染，主要包括2例细菌感染、2例CMV感染和1例卡氏肺孢子虫肺炎患儿；SR-aGVHD组患儿不良反应发生率(94.1%)显著高于SR-cGVHD组(30.6%)(χ2＝18.668; P<0.001)。该研究结果还显示，同一移植中心内SR-GVHD患儿接受芦可替尼的用药剂量标准一致，但是SR-cGVHD组不良反应发生率却更低。Abedin等[25]的前期报道亦获得相似结果。总体而言，芦可替尼作为二线药物治疗儿童SR-GVHD耐受性良好。
临床上，对于SR-GVHD患者的二线治疗选择众多，而芦可替尼的应用在接受allo-HSCT的儿童群体中具有一定治疗反应率及可控的不良反应，Mohty等[26]甚至提出芦可替尼难治性GVHD的新概念，这显示出芦可替尼在该类患者中的治疗地位。笔者总结了目前JAK1/2抑制剂芦可替尼在儿童SR-GVHD群体中的疗效和安全性的研究现状，以期为该类患儿的临床治疗选择提供依据。但是芦可替尼治疗SR-GVHD患儿的相关研究数量仍较少，有待多中心随机、对照临床试验进一步证实，以保障儿童用药的疗效和安全性。
所有作者声明无利益冲突
