淋巴瘤起源于淋巴组织，其发生大多与免疫应答过程中淋巴细胞增殖、分化产生的细胞恶变有关，是免疫系统恶性肿瘤。近年，淋巴瘤发病率呈逐年上升趋势，目前已居于我国常见恶性肿瘤第8位^[1]。按组织病理学改变不同，淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)和非HL(non-HL，NHL)。其中，NHL占淋巴瘤的85%~90%^[1]。而弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是一组具有高度异质性的侵袭性NHL，占全部NHL的30%~40%，其自然病程短，恶性程度高，临床表现、疗效及预后在不同个体间差异大^[2]。DLBCL的病因目前尚未明确，但是其危险因素多，主要与相关基因突变、环境污染及病毒感染等有关，其中病毒感染是诱发DLBCL的重要因素之一。

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是全球性健康问题，我国是慢性HBV感染人数最多的国家，约占全球感染者的1/3。根据2006年全国HBV血清学流行病学调查研究报道，在我国1~59岁的人群中，HBV感染率约为7.18%^[3]。血清中未检测出乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)并不能排除HBV感染。血清中未检测出HBsAg，但可检测到低水平HBV DNA称为隐匿性HBV感染。这可能与HBV复制水平较低有关，或者HBV与丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)合并感染，病毒间的相互干扰作用降低HBV基因表达水平，导致HBsAg检查结果呈阴性。HBV感染，若未能及时接受治疗，不仅可以导致肝功能受损，HBV再激活，亦可能使患者化疗中断，增加化疗药物耐药的发生风险。另一方面，HBV感染亦与淋巴瘤的发生密切相关。多项国内、外研究结果显示，HBV感染与B细胞淋巴瘤，尤其是DLBCL具有相关性，即HBV感染群体中DLBCL发病率(19.2%)高于一般人群(2.7%)，同时DLBCL患者的HBV感染率(38.5%)亦高于其他实体瘤患者(30%~35%)^[4]。近年，研究结果证实，HBV可增强DLBCL的侵袭性，使治疗药物的敏感性下降，患者预后更差。DLBCL合并HBV感染患者(n＝26)化疗有效率为34.62%，显著低于不合并HBV感染者(n＝658)的68.54%(P＝0.004)^[5]。这提示，HBV感染可能与DLBCL的发生、发展存在潜在联系。为深入了解DLBCL合并HBV感染后疾病的发生、发展及转归，笔者拟就DLBCL合并HBV感染的临床表现、发病机制、治疗及预后进行阐述如下，旨在进一步探究HBV与DLBCL关联的临床意义。

目前，淋巴瘤的病因和发病机制尚未完全阐明。大部分研究者认为，病毒感染，如EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)，人类免疫缺陷病毒(human immune deficiency virus，HIV)，人类疱疹病毒(human herpes virus，HHV)-8，HCV，HBV感染等，均与DLBCL发病关系密切^[6]。HBV是嗜肝DNA病毒科正类嗜肝病毒属，其DNA由不完全的环状双链DNA组成，长链为负链，短链为正链。HBV感染与B细胞NHL的相关性强于T细胞NHL，并且在侵袭性NHL发病中作用显著，尤其是DLBCL^{[5,7,8,9,10,11]}。多项前瞻性队列研究结果亦显示，HBV感染是DLBCL发病的危险因素(aOR＝1.24，95%CI：1.06~1.46)^[12]。HBV的嗜肝细胞性影响肝细胞的代谢等相关功能，白蛋白可反映肝细胞的合成功能及机体的营养状态。曹雯君等^[13]研究结果显示，与健康个体比较，不同阶段的慢性HBV感染患者的白蛋白相关指标均降低(P<0.001)。HBV感染宿主细胞后，可通过共价闭合环状DNA与宿主肝细胞DNA整合，避免被免疫系统清除，并能在宿主体内存活数年^[14]。而在化疗和应用免疫抑制剂治疗的过程中，患者的免疫功能受到抑制，病毒复制和机体免疫反应之间的平衡被打破，HBV在体内大量复制并感染更多的肝细胞，引起HBV再激活。患者血清HBV DNA拷贝数升高，通常伴肝炎活动期、转氨酶水平升高，发生急性肝炎，严重者可导致急性肝功能衰竭，甚至死亡。而肝受累，又进一步增加HBV再激活风险。研究结果显示，DLBCL合并HBV感染患者的中位发病年龄小于不合并HBV感染者(58岁比47岁，P<0.01)，脾和肝受累较骨髓多见，且化疗相关性肝损害发生率较高[26.4%(42/159)比47.4%(36/76)，P＝0.001]^[2]。而二者在性别，美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)体能评分，临床分期，结外受累数目，骨髓受累，乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平，国际预后指数，B症状，病理分型，化疗方案，联合放疗及近期疗效等方面分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)^[2]。我国人群中HBV感染率高，且DLBCL为常见肿瘤之一，HBV感染与DLBCL之间的关系越来越受相关研究者重视。HBV感染可能在DLBCL的发病中发挥一定的作用，而具体的联系及作用尚未阐明，仍需要进一步探究。

HBV DNA分别由4个片段S、P、C和X组成，其中HBV DNA X片段在细胞的增殖、生长、凋亡等方面均发挥重要作用。进一步研究结果显示，X片段编码的HBV X蛋白(HBV X protein，HBX)可以减轻化疗药物甲氨蝶呤及阿糖胞苷对肿瘤细胞S期增殖的抑制作用，但是对表柔比星和长春地辛的细胞增殖抑制无明显减弱。DNA损伤应答信号通路与肿瘤耐药有关，HBX能够特异性抑制DLBCL的细胞周期检查点激酶(checkpoint kinase，CHK)2途径，而非通过CHK1的磷酸化增强肿瘤细胞对S期诱导阻滞化疗药物的耐药性，使肿瘤细胞大量增殖，进而导致患者对化疗反应不佳^[15]。HBX抑制肿瘤抑制基因P53的功能，可能导致淋巴细胞恶变；HBX亦可以促使血管内皮细胞表皮生长因子(epidermal growth factor，DGF)α受体表达水平上调，后者与转录生长因子作用，促进淋巴瘤细胞生长^[16,17]。免疫组织化学检测结果发现，在DLBCL合并HBV感染患者中，HBX抗原的检出率为48.9%(47/96)，Pre-S2抗原的表达率为57.2%(55/96)。HBX表达与c-Myc高水平表达相关(P＝0.030 2)，而Pre-S2抗原与c-Myc高水平表达无关^[18]。HBX抗原可能参与c-Myc信号通路，并诱导HBV感染患者继发淋巴瘤。HBsAg被证实由3种成分组成：Pre-S1、Pre-S2和S蛋白。Pre-S1与Pre-S2和S蛋白抗原复合物形成Dane颗粒包膜，在HBV附着于宿主细胞发挥关键作用^[19,20]。Pre-S2可附着在人工聚合的人血清白蛋白上，有研究推测修饰后的白蛋白可能桥接HBV与宿主细胞的结合，并且Pre-S2可能作为初始感染步骤，特异性附着于B细胞^[18]。在的DLBCL合并HBV感染患者中，HBX的检出率高，且HBX可以作为一种不良预后因素，影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，促使肿瘤细胞恶变，加速疾病发展。

此外，Zeste增强子同源物(enhancer of Zeste homolog，EZH)2的异常表达及突变也可发生在淋巴瘤中，并发挥致癌和抑癌的双重作用^[21]。EZH2通过催化蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化沉默靶基因，从而影响肿瘤的发生、发展，是表观遗传学的调控机制之一。EZH2抑制剂不仅能够抑制EZH2突变型DLBCL细胞，而且对EZH2野生型DLBCL细胞也有抑制作用。DLBCL合并HBV感染患者的EZH2呈高表达，因此EZH2抑制剂有望成为该类患者理想的靶向治疗药物。研究结果显示，EZH2与B细胞淋巴瘤/白血病(B cell lymphoma/leukemia，BCL)-6的表达存在相关性(r＝0.549，P<0.001)，即EZH2高表达的同时伴BCL-6高表达，尤其是在DLBCL患者^[22]。作为可以导致B细胞淋巴瘤发生的原癌基因，BCL-6通过编码生发中心所需要的转录抑制因子调控细胞周期、分化及凋亡，控制生发中心的形成，在调节免疫应答中具有重要作用，并且DLBCL合并HBV感染患者的BCL-6基因突变更加频繁^[23]。Lin等^[24]研究结果显示，BCL-6可以结合并作为HBV启动子转录的抑制因子，促进肝内HBV清除，降低HBV RNA和蛋白水平，抑制HBV基因表达。BCL-6亦可作为一种免疫调节剂，增强免疫细胞对肝的浸润。多种细胞因子，尤其是肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α可刺激BCL-6的表达；反之，TNF-α信号产生的趋化因子，如CXC基序趋化因子配体(CXC motif chemokine ligand，CXCL)9，CXCL10能够促进免疫细胞渗透至肝，并清除HBV^[24]。相关队列研究结果显示，在DLBCL合并HBV感染患者中，接近50%的BCL-6突变是位于热点位置的剪接突变，该位点可影响非编码外显子之间的剪接，从而导致内含子保留，而后者可能与HBV RNA的稳定性或者负性调控的破坏有关^[23,25,26]。EZH2与BCL-6具有相关性，且在DLBCL合并HBV感染患者中存在高表达，二者可能在肿瘤的发展中发挥主导作用。

遗传图谱显示，DLBCL合并HBV感染患者，全基因组的整体突变负荷增强，可观察到更多的非沉默基因，部分原因可能与载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽样蛋白(apolipoprotein B mRNA editing enzyme catalytic polypeptide，APOBEC)酶活性有关^[23]。相关突变基因包括胸腺素B4X(thymosin beta 4 X-linked，TMSB4X)，BCL-6，FAS，泛素结合酶E2A(ubiquitin conjugating enzyme E2A，UBE2A)，DEAD盒解螺旋酶3X连锁(DEAD-box helicase 3 X-linked，DDX3X)，CXC基序趋化因子受体(CXC motif chemokine receptor，CXCR)4，Kruppel样转录因子(Kruppel like factor，KLF)2等，其中包括激活诱导胞苷脱氨酶的潜在脱靶基因。DLBCL合并HBV感染患者的脾更易被累及，且发现独特的遗传改变和基因表达谱。这可能是由于HBV直接感染B细胞导致基因改变，促进淋巴瘤发展；或者与HBV DNA整合至B细胞基因组中，直接激活癌基因或者抑制肿瘤抑制因子有关^[23]。基于DLBCL合并HBV感染的发病机制尚未阐明，而基因图谱显示的突变基因，对机制研究方向具有一定提示作用。

近年，随着分子靶向药物的临床应用，淋巴瘤患者的疗效得到进一步提高。目前针对DLBCL合并HBV感染如何治疗尚无统一指南，但是对于此类患者建议在治疗DLBCL的基础上进行抗HBV治疗。2009年，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推荐将R-CHOP(利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)方案联合或不联合放疗作为初治DLBCL患者的一线治疗方案，一线治疗方案可使75%~80%的患者可以达完全缓解(complete remission，CR)。相关研究者基于R-CHOP方案也进行多种调整，其中在标准方案的基础上联合新型靶向药物(伊布替尼、来那度胺、硼替佐米、venetoclax等)是近来的研究热点，但是其疗效尚需临床研究进一步证实^[27]。

虽然R-CHOP方案是初诊DLBCL患者的首选方案，但是仍有30%~40%的患者化疗后出现耐药或者复发，针对这类病例治疗方案有限且患者预后差。如何有效控制此类疾病进展，延长患者生存期，并改善患者预后已经成为重要的研究方向，但是目前仍没有统一的治疗方案^[28]。若患者具备造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)条件且化疗后达缓解，则于化疗后行HSCT，若患者不具备HSCT条件或者化疗后未达缓解，则推荐进入临床试验或者行最佳支持治疗^[29]。然而，由于挽救性治疗的有限性，临床上部分患者不符合HSCT条件，又或者接受HSCT后会出现复发^[30]。这些不适合HSCT的患者只能考虑新的疗法或药物以提高生存率。作为一种新的治疗手段，嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell，CAR-T)免疫疗法目前被认为是免疫治疗的前沿，在复发/难治性淋巴瘤患者中已取得显著疗效，并为复发/难治性淋巴瘤治疗的未来探索提供了强有力的理论依据。但是CAR-T免疫疗法存在潜在的致命不良反应，包括细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome，CRS)和神经系统不良反应。其大多数不良反应发生在治疗最初的几周内，与其他免疫疗法(检查点抑制剂)的延迟性和不可预知的不良反应不同，CAR-T的不良反应多为急性，最常见的是CRS，一般为输注后1周内发生，发热症状在输注后数小时即可出现，急性肾损伤则在数周内发生^[31]。这种革命性疗法具有改善复发/难治性DLBCL患者预后的潜力，并且最终有可能成为新的治疗标准^[32]。关于DLBCL的治疗方案，尚未统一，首选R-CHOP方案，可供选择的治疗方案还包括HSCT及CAR-T免疫疗法，上述治疗方案均有利弊，有效且不良反应少的治疗方案，仍需要进一步研究、探索。

在DLBCL治疗期间预防HBV再激活至关重要。在抗B和T细胞的单克隆抗体中，阿伦抗体及利妥昔单抗广泛应用治疗DLBCL。但是单克隆抗体存在引起机体抗HBV免疫失调，继而HBV再激活的风险^[33]。Chen等^[34]研究发现，DLBCL合并HBV感染患者，联合应用利妥昔单抗化疗后发生HBV再激活率为20%~55%。分析原因可能是利妥昔单抗使B细胞数量减少，引发机体针对HBV感染的免疫失衡，导致HBV再激活。Kusumoto等^[35]研究发现，单克隆抗体和包含利妥昔单抗的化疗方案，是活动性或者非活动性HBsAg携带者HBV再激活的危险因素(aHR＝0.4，95%CI：0.2~1.2，P＝0.025)。此外，蒽环类和类固醇类也是引起HBV再激活的主要药物。对HBV再激活患者的治疗，应注意支持治疗和及时终止细胞毒性化疗。但是化疗期间由于HBV再激活通常发生在肝炎临床表现前，因此推荐对患者血清HBV DNA拷贝数进行密切监测，在化疗前对HBsAg呈阳性的DLBCL患者进行预防性抗HBV治疗尤为重要。拉米夫定因其安全性、有效性且可与化疗药物同时使用，而作为首选抗HBV药物。但是近年，拉米夫定的耐药发生率逐渐升高^[36]。恩替卡韦以其强效的抗HBV作用和极低的耐药率，成为预防性抗HBV药物的新选择^[37]。研究结果显示，8例患者在HBV再激活后开始抗HBV治疗，均发生急性肝炎^[38]。在抗HBV治疗的停药时机方面，目前尚无统一指南。相关文献报道，抗HBV治疗应该在化疗结束后持续>6个月。但是对于高危人群，包括接受免疫治疗、HSCT等治疗，以及合并肝硬化等基础疾病的患者，其抗HBV治疗应持续≥12个月^[2,39]。2017年意大利共识指南(Italian Consensus Guide)中强烈推荐所有HBsAg呈阴性血液肿瘤患者应接种HBV疫苗^[40]。文献报道，HBV疫苗高剂量接种组淋巴瘤患者的HBsAb转阳率为81.4%(96/118)，高于低剂量接种组的68.6%(81/118)，并且差异有统计学意义(χ²＝5.09，P<0.05)^[41]。目前，在化疗前接种HBV疫苗也被认为是血液肿瘤患者及接受HSCT患者预防HBV感染的有效免疫保护措施。研究结果显示，在完成HBV疫苗接种计划的患儿中，实体瘤患儿HBsAb呈阳性率为94%(17/18)，白血病患儿为90%(28/31)，淋巴瘤患儿为74%(17/23)，且在3年的随访中，均无再发生HBV感染。而在26例未接种HBV疫苗的患儿中，10例感染HBV^[42]。在DLBCL患者接受治疗期间，HBV再激活的可能性大幅增加，对其进行预防性抗HBV治疗已成为共识。化疗药物的选择，抗HBV药物的筛选，及HBV疫苗的接种，均对患者的预后有极大的影响。

CAR-T免疫疗法不同于传统治疗方法，其为基于细胞免疫治疗的一种方法，可以有效杀伤血液恶性肿瘤细胞。CAR-T免疫疗法也是一种安全有效的晚期B细胞恶性肿瘤治疗方法^[43]。Wang等^[44]研究结果显示，在41例慢性HBV感染或者既往感染HBV的晚期B细胞肿瘤患者中，3例患者出现HBV再激活，但是无相关肝炎发生。该研究结果证实，CAR-T免疫疗法对合并慢性HBV感染或者既往感染HBV的晚期B细胞肿瘤患者安全有效的，无HBV相关肝炎的发生，且HBV再激活率极低。尽管HBV再激活发生率不高，但是仍建议DLBCL合并HBV感染患者在接受CAR-T免疫疗法后，密切监测HBV感染相关血清学标志物、HBV DNA和转氨酶等相关指标^[44]。然而，Wei等^[45]研究结果显示，在CAR-T免疫疗法治疗非活动性HBsAg DLBCL患者时，早期可出现HBV再激活。相关研究者建议，HBsAg呈阳性DLBCL患者在CAR-T免疫疗法前应预防性抗HBV治疗，至少在B细胞计数完全恢复6个月后，才可以停止预防性抗HBV治疗。但是由于HBV DNA拷贝数与HBV再激活风险的增加密切相关，定期监测HBV再激活的相关指标在治疗阶段至关重要^[45]。也有相关研究者认为，CD19 CAR-T免疫疗法清除B细胞可能增加HBV再激活的风险，3例复发/难治性DLBCL患者接受CD19 CAR-T免疫疗法后，1例患者发生HBV再激活^[46]。接受CD19 CAR-T免疫疗法的淋巴瘤患者由于化疗、正常B细胞的耗竭和利妥昔单抗治疗导致的低免疫球蛋白血症，而使患者免疫功能明显受到抑制，因此较易发生HBV感染^[47]。Yang等^[48]报道，在15例DLBCL合并HBV慢性感染患者中，3例(20%)发生HBV再激活。这提示，CD19 CAR-T免疫疗法是HBV再激活的高风险因素。但是预防性抗HBV治疗可以潜在阻止HBV再激活的风险，患者在接受CD19 CAR-T疗法第16个月后停止抗HBV治疗，转氨酶水平升高，5个月后继续抗HBV治疗，转氨酶水平即刻下降^[48]。相关研究结果表明，13例复发/难治性DLBCL合并HBV感染患者接受人源化CD19 CAR-T免疫疗法，在未进行预防性抗HBV治疗的情况下，无HBV再激活现象^[49]。此外，HBV感染不影响人源化CD19 CAR-T的体内扩增(P＝0.203)，也不增加发生CRS的风险，感染与未感染HBV患者的2~5级CRS发生率分别为46.7%和40.0%，且0~1级与2~5级CRS患者的HBV抗体滴度比较，差异无统计学意义(P＝0.239)^[49]。总之，人源化CAR-T免疫疗法对DLBCL合并HBV感染患者在适当的预防性抗HBV治疗下是安全有效的，即使是对在人源化CAR-T免疫疗法后进行异基因HSCT(allogeneic HSCT, allo-HSCT)的患者。迄今为止，虽有文献报道指出CAR-T免疫疗法安全有效，对于CAR-T免疫疗法治疗期间或治疗后HBV再激活的治疗尚无标准指南。也有相关研究者认为，CAR-T免疫疗法可增加HBV再激活风险，因此推荐采用人源化CAR-T免疫疗法对DLBCL合并HBV感染患者进行治疗^[48,49]。因此，未来还需要进一步的研究，以探索DLBCL合并HBV感染患者更安全有效的治疗方案。

近年，探讨DLBCL与HBV感染相关性的研究较多，但是HBV感染与疾病预后的关系仍然存在争议。Law等^[50]进行的临床研究结果显示，DLBCL合并HBV感染患者(n＝16)和不合并HBV感染者(n＝65)的OS率比较，差异无统计学意义(68%比58%，P＝0.23)。而Mubarak等^[51]研究结果却相反，DLBCL合并HBV感染患者(n＝53)和不合并HBV感染者(n＝119)的生存情况比较，差异均有统计学意义[3年无进展生存(progression free survival，PFS)率：52%比76%，P＝0.009；3年OS率：93%比77%，P＝0.012]。Zhao等^[15]研究结果显示，DLBCL合并HBV感染患者(n＝93)的OS和PFS期明显差于不合并HBV感染者(n＝335)(P＝0.004、0.024)，尤其是生发中心样B细胞(germinal center B-cell-like，GCB)亚型DLBCL患者；此外，15.1%(14/93)患者发生HBV感染引起的肝功能损害，但是HBV感染引起的肝功能损害对患者的OS和PFS期均无显著影响(P＝0.130、0.142)。相关文献报道，在接受以R-CHOP方案为主的化疗后，64例GCB亚型DLBCL患者的5年OS率，显著高于88例非GCB亚型患者(76%比34%，P<0.01)^[52]。DLBCL合并HBV感染患者易出现Ⅲ~Ⅳ度严重肝损伤，发生率达21.7%(5/23)，因此HBV感染是影响DLBCL的不良预后因素，而肝功能异常能否作为患者在化疗期间的预后因素，仍然存在争议，有待进一步研究证实^[2,53]。

近年，我国DLBCL发病率呈逐年上升趋势，而我国是HBV感染的高流行地区，HBV与DLBCL互为促进因素。而对于DLBCL合并HBV感染的发病机制尚未完全阐明，相关基础研究鲜有报道。DLBCL合并HBV感染发病机制的进一步探究，可为这类患者的防治提供新的方向。对于DLBCL合并HBV感染患者，R-CHOP方案虽是首选的一线方案，但是对于复发/难治性患者可以选择HSCT或者CAR-T免疫疗法等治疗方案。DLBCL合并HBV感染患者在化疗期间发生HBV再激活，已成为临床常见的并发症之一，因此对于HBV再激活的预防至关重要。目前，CAR-T免疫疗法虽尚未成熟，但是疗效显著的病例持续增多，因此这种新型的治疗方法对改善复发/难治性DLBCL合并HBV感染患者预后具有潜力和应用前景。