结外自然杀伤(NK)/T细胞淋巴瘤(ENKTCL)是起源于T或NK细胞的血液肿瘤，该病在亚洲及南美洲地区发病率较高，病情进展迅速、侵袭性强，晚期患者预后较差。目前，对该病患者的治疗通常根据疾病分期选择不同的治疗方式，但是尚缺乏统一的标准治疗方案，而包含门冬酰胺酶的新型化疗方案，可使患者预后获得改善。随着放化疗联合、新药研发、造血干细胞移植的开展，患者亦可从中受益。笔者拟按照疾病分期，对近年ENKTCL治疗的研究进展进行综述，以期帮助临床医师更好地选择治疗方案。
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原发于耳、鼻、咽喉、头颈部的非霍奇金淋巴瘤中，最常见的病理类型为自然杀伤(natural killer，NK)/T细胞淋巴瘤[1]。由于结外NK/T细胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTCL)好发生于鼻部及其周围，既往被称为面中线恶性组织细胞增生症、中线致死性肉芽肿，病理表现为以血管为中心的组织坏死并伴有血管侵犯，免疫表型为CD2(+)、CD56(+)、cCD3(+)、sCD3(－)、粒酶B(+)及T细胞内抗原(T cell intracellular antigen，TIA)-1(+)，并且与EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)感染高度相关。2001年，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)将此类疾病命名为ENKTCL。ENKTCL在亚洲和南美洲发病率较高，而欧洲和北美洲较低[2]。
ENKTCL的治疗在早期沿用治疗B细胞淋巴瘤的含蒽环类药物的化疗方案，如CHOP(环磷酰胺+柔红霉素+长春新碱+泼尼松)方案等，但患者对治疗反应较差；单独放疗被用于局部受累的患者，并展现出较好疗效，但短时间内易出现肿瘤的系统性复发[3]。此后，放化疗联合的治疗效果被逐渐认可，铂类作为化疗增敏剂，通常被包含于方案中。放化疗联合的治疗模式包括同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)，序贯放化疗(sequential chemoradiotherapy，SCRT)，以及"三明治"式放化疗("sandwich"chemotherapy)等。单独放疗剂量通常为50~54 Gy，放化疗联合方案中的放疗剂量通常为40~54 Gy。随着门冬酰胺酶的应用，经前述方案治疗后复发的患者可再次获得缓解，故以门冬酰胺酶为核心的化疗方案对ENKTCL患者的疗效逐渐被肯定[4]。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推荐应用于ENKTCL治疗的P-GEMOX(吉西他滨+奥沙利铂+培门冬酶)、SMILE(地塞米松+甲氨蝶呤+异环磷酰胺+L-门冬酰胺酶+依托泊苷)和AspaMetDex(L-门冬酰胺酶+甲氨蝶呤+地塞米松)方案中，均包含门冬酰胺酶类药物。目前，对ENKTCL患者进行临床分期，应用最广的仍是Ann Arbor分期，并且对Ann Arbor分期Ⅰ/Ⅱ期的早期患者和Ⅲ/Ⅳ期的晚期患者，在治疗选择上不同。笔者拟就对不同Ann Arbor分期NKTCL患者治疗的研究进展进行综述如下。
目前，临床对Ann Arbor分期为Ⅰ/Ⅱ期的早期NKTCL患者，通常选择化疗与放疗结合的治疗模式，放疗照射局部受累野，化疗预防系统性复发。常见的治疗模式为"三明治"式放化疗和SCRT。部分研究中心在对患者进行放疗的过程中，同步联合包含放疗增敏剂顺铂的化疗方案治疗，即CCRT [5,6]。CCRT可再与化疗方案联合，共同组成"三明治"式放化疗或SCRT。各研究中心在化疗方案选择上，以门冬酰胺酶类或吉西他滨为主，通过放化疗联合的治疗方式，早期ENKTCL患者可获得较好的治疗反应和总体生存。
"三明治"式放化疗，是指对患者先后给予化疗-放疗-再化疗的治疗模式。对Ann Arbor分期为Ⅰ/Ⅱ期的早期ENKTCL患者，通常采用此联合治疗模式。上海瑞金医院一项纳入40例早期ENKTCL患者的Ⅱ期临床试验，对患者采取2个疗程MESA(甲氨蝶呤+依托泊苷+地塞米松+聚乙二醇门冬酰胺酶)方案化疗后，再予50 Gy放疗，随后再行2个疗程MESA方案化疗，其中38例患者完成治疗，其中期总体反应率(overall response rate，ORR)为92.1%(35/38)，完全缓解(complete remission，CR)率为71.1%(27/38)，治疗结束后，ORR仍为92.1%(95%CI：83.1%~100.0%)，CR率提高至89.5%(34/38)，提示延长治疗疗程有助于提高CR率；全部40例患者的2年OS和无进展生存(progression-free survival，PFS)率分别为92.0%和89.1%；常见的化疗相关不良反应为3~4级中性粒细胞减少(21/40)和贫血(5/40)，以及放疗相关黏膜炎(9/40)[7]。四川大学华西医院进行的一项前瞻性Ⅱ期临床试验纳入66例新诊断早期ENKTCL患者，并对其进行"三明治"式放化疗治疗，即2个疗程的LDVP(L-门冬酰胺酶+顺铂+地塞米松+依托泊苷)方案化疗，然后接受包含顺铂的CCRT，放疗剂量为45~56 Gy，放疗结束1个月后再行2个疗程LDVP方案化疗。该研究结果显示，患者的ORR为86.4%(57/66)，CR率为83.3%(55/66)，3年OS和PFS率分别为70.1%和67.4%；不良反应主要为1级中性粒细胞减少(20/66)，以及恶心(32/66)、呕吐(22/66)等胃肠道不良反应[8]。北京协和医院研究者采用2个疗程GDP-ML(吉西他滨+地塞米松+顺铂+甲氨蝶呤+培门冬酶)方案化疗联合45~50 Gy放疗，以及2个疗程GDP-ML方案化疗的"三明治"式放化疗模式治疗44例新诊断Ⅰ/Ⅱ期ENKTCL患者，其中21例患者完成全部治疗，其ORR为100%[疗效达CR患者为20例，部分缓解(partial remission, PR)为1例]，2年OS和PFS率分别为88.1%和80.2% [9]。北京大学肿瘤医院牵头的前瞻性、多中心临床试验，应用CHOP联合培门冬酶(PEG-L-CHOP)方案治疗21例新诊断早期ENKTCL患者的结果显示，患者接受2~4疗程化疗后行50 Gy放疗，再行PEG-L-CHOP化疗2~4个疗程后，CR率达90.5%(19/21)[10]。由此可见，早期ENKTCL患者接受"三明治"式放化疗的治疗模式后，ORR和OS率均较高。上述研究采用的化疗方案MESA、LDVP、GDP-ML、PEG-L-CHOP，均包含了门冬酰胺酶类药物。常见的不良反应为化疗后骨髓抑制或放疗相关黏膜炎，其中LDVP方案化疗后骨髓抑制程度较轻。
韩国一项多中心研究中，28例早期ENKTCL患者接受包含顺铂和L-门冬酰胺酶的化疗联合36~44 Gy放疗的CCRT后，再序贯1~2个疗程MIDLE(甲氨蝶呤+依托泊苷+异环磷酰胺+地塞米松+L-门冬酰胺酶)方案化疗后，其CR率达82.1%(23/28)；3年OS和PFS率分别为81.5%和74.1%；在CCRT后完成MIDLE方案化疗的23例患者中，3~4级中性粒细胞减少发生率为91.3%(21/23)[11]。该研究还发现，在与联合顺铂的CCRT中加用L-门冬酰胺酶，并未使患者额外临床获益。中国医学科学院肿瘤医院进行的一项研究纳入40例早期高危ENKTCL患者，患者先接受50 Gy放疗，并于4~6周后再接受4个疗程的GDP(吉西他滨+地塞米松+顺铂)方案序贯化疗，其ORR和CR率分别为97.5%(39/40)和95%(38/40)，5年OS和PFS率分别为82.1%和79.4%；主要不良反应为放疗相关皮肤不良反应(39/40)和黏膜炎(36/40)，除中性粒细胞减少(5/40)、血小板减少(2/40)外，无其他4级不良事件[12]。中山大学肿瘤中心研究者回顾性比较SCRT和"三明治"式放化疗对ENKTCL患者疗效的差异。该研究纳入155例早期ENKTCL患者，其中99例接受SCRT，56例接受"三明治"式放化疗；完成放化疗的144例患者的ORR为97.2%(140/144)，CR率为86.1%(124/144)；5年OS和PFS率分别为84.7%和78.5%；其中，接受"三明治"式放化疗患者较接受SCRT者的5年PFS率显著升高(91.8%比71.0%，P＝0.011)，并且局部病灶不易复发；所有患者均发生放疗相关黏膜炎和口干，但是未发生3~4级不良事件[13]。该研究结果提示，"三明治"式放化疗可使患者获得较SCRT更高的PFS率，但该研究为回顾性分析，并且患者接受的化疗方案不尽相同，因此"三明治"式放化疗治疗早期ENKTCL患者的疗效是否的确优于SCRT，未来有待前瞻性临床试验验证。
接受SCRT治疗模式的早期ENKTCL患者亦可获得较高的ORR和OS率。MIDLE方案化疗易造成患者严重骨髓抑制，而以吉西他滨为主的GDP方案可使患者骨髓抑制发生率明显降低。患者接受SCRT过程中，放疗相关不良反应常见，以黏膜炎为主。
对Ann Arbor分期为Ⅲ/Ⅳ期的晚期ENKTCL患者，由于全身多处肿瘤累及，通常需要接受系统性、高强度化疗。但是患者对高强度化疗的治疗反应和治疗后生存率，均明显劣于早期患者。
北京协和医院研究者比较26例早期(I/Ⅱ期)和18例晚期(Ⅲ/Ⅳ期)患者疗效的研究结果显示，晚期患者接受4个疗程GDP-ML方案化疗后，ORR为66.7%(12/18)，CR率仅为33.3%(6/18)，疗效劣于接受"三明治"式放化疗的早期患者[ORR：66.7%(12/18)比84.6%(22/26)，CR率：33.3%(6/18)比76.9%(20/26)]；获得CR患者接受自体造血干细胞移植或继续接受2个疗程化疗后，2年OS和PFS率分别为33.2%和35.6%，并且疗效达到CR者的2年OS率显著优于未达CR者(90.8%比24.5%，P<0.001)；所有患者中，3~4级中性粒细胞减少的不良反应发生率为59.1%(26/44)[9]。北京大学肿瘤医院研究者采用PEG-L-CHOP方案治疗12例晚期ENKTCL患者，其中6例疗效达CR。
郑州大学第一附属医院牵头的一项多中心随机对照临床试验，纳入42例晚期ENKTCL患者，并且比较DDGP组[n＝21，接受DDGP(地塞米松+顺铂+吉西他滨+培门冬酶)方案治疗]和SMILE组(n＝21，接受SMILE方案治疗)患者接受6个疗程化疗后疗效的结果显示，DDGP组患者的CR率、ORR和2年OS率均较SMILE组显著升高[CR率：71%(15/21)比29%(6/21)，P＝0.005；ORR：95%(20/21)比67%(14/21)，P＝0.018；2年OS率：74%比45%，P＝0.028]；而中性粒细胞减少和严重变态反应发生率显著降低(P＝0.030、0.015)[14]。该医院另一项评估DDGP方案用于初诊晚期ENKTCL患者疗效和安全性的研究结果显示，24例患者完成全部治疗，其ORR为87.5%(21/24)，CR率为70.8%(17/24)，2年OS和PFS率分别为68.5%和61.8%，其中约50%的患者发生3~4级白细胞减少(14/24)、血小板减少(11/24)及凝血功能异常(12/24)[15]。
对晚期ENKTCL患者而言，治疗仍是以门冬酰胺酶类药物为中心的化疗方案，但由于化疗疗程长、强度大，患者不良反应发生率较高。DDGP方案较SMILE方案治疗晚期ENKTCL患者，ORR较高，并且不良反应发生率较低。
对于缓解后复发或者原发难治的ENKTCL患者而言，治疗较为困难，目前尚无统一意见。患者继续接受单纯化疗的获益可能有限，联合免疫检查点抑制剂等新药，或新型免疫疗法等治疗手段，已成为相关研究的主要方向。
西京医院牵头的一项多中心回顾性临床研究采用MESA(甲氨蝶呤+依托泊苷+地塞米松+聚乙二醇门冬酰胺酶)方案治疗11例复发/难治性ENKTCL患者3个疗程后，9例患者对治疗有反应，但仅1例疗效达CR；2年OS和PFS率分别为81.8%和47.7% [16]。中国香港玛丽医院研究者采用程序性死亡因子(programmed death，PD)-1单抗pembrolizumab治疗含L-门冬酰胺酶方案化疗失败的复发/难治性ENKTCL患者取得一定疗效。该研究纳入7例经SMILE或SMILE样方案化疗缓解后复发的患者(其中2例曾接受自体造血干细胞移植)，对其采用pembrolizumab单药治疗(中位疗程为7个疗程)后，7例患者均有治疗反应，其中5例疗效达CR，2例达PR[17]。郑州大学第一附属医院研究者采用pembrolizumab治疗7例复发/难治性ENKTCL患者的研究结果显示，中位疗程为4个疗程时，2例患者疗效达CR、2例达PR，ORR仅为4/7，但是该药物在改善患者的皮肤受累方面具有良好疗效[18]。此外，肿瘤组织高表达PD-1配体(PD-1 ligand，PD-L1)的复发/难治患者，接受PD-L1单抗治疗后，显示出良好的治疗反应[19]。
Bollard等[20]将靶向EBV潜伏膜蛋白(latent membrane protein，LMP)抗原的细胞毒性T细胞体外扩增后，回输至11例ENKTCL患者体内，结果显示，6例复发/难治性ENKTCL患者中，4例获得CR，并且3例的持续缓解期>4年；另外5例患者接受其他方案治疗缓解后使用该疗法作为巩固治疗，并获得2~6年持续缓解。另一项研究采用同样的方法治疗11例复发/难治性ENKTCL患者的结果显示，10例患者获得CR，9例的生存期>4年[21]。由此推测，靶向LMP抗原的细胞毒性T细胞免疫疗法，对治疗复发/难治性ENKTCL患者具有临床应用前景。目前，对复发/难治性ENKTCL患者的治疗仍在不断实践探索中，化疗可降低患者肿瘤负荷，但极易复发。免疫治疗或新型靶向药是临床试验的主要方向。
对ENKTCL患者的治疗，可根据患者的疾病分期进行分层治疗选择，早期患者可采用放化疗结合的治疗方式，而晚期患者则可选择在系统性高强度化疗的基础上进行放疗[22]。含L-门冬酰胺酶或铂类的化疗方案，可延长患者的OS和PFS期。对早期患者而言，MESA、LDVP、GDP-ML、MIDLE、GDP等化疗方案，均可使患者达到较高的CR率；而对于晚期或复发/难治的患者，DDGP和MESA方案，可能疗效更好。对于含L-门冬酰胺酶的化疗方案治疗失败的患者，推荐进入新药临床试验。
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