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核小体重塑与去乙酰化酶复合物在γ珠蛋白调控中作用的研究进展
国际输血及血液学杂志, 2022,45(5) : 449-454. DOI: 10.3760/cma.j.cn511693-20210904-0017
摘要

核小体重塑与去乙酰化酶(NuRD)复合物是同时具有组蛋白去乙酰化和染色质重塑活性的独特复合物，在转录调节和DNA损伤修复过程中发挥重要功能。近年研究发现，NuRD复合物在γ珠蛋白的调控中，亦发挥重要作用。NuRD复合物中的多个亚基，如染色质螺旋酶DNA结合蛋白(CHD)、甲基化CpG结合蛋白(MBD)、GATA锌指结合域蛋白(GATAD)2、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)1/2，以及转移相关蛋白(MTA)亚基等，通过不同机制参与沉默γ珠蛋白表达，并且NuRD复合物与其他调控γ珠蛋白表达的转录因子之间亦有相互作用。基于提升γ珠蛋白的表达是治疗β血红蛋白病的策略之一，笔者拟就NuRD复合物及其亚基在γ珠蛋白表达调控中的具体机制的研究进展进行综述，旨在为治疗β血红蛋白病寻找新的分子调控靶点提供参考。

引用本文: 李静, 赖永榕. 核小体重塑与去乙酰化酶复合物在γ珠蛋白调控中作用的研究进展 [J] . 国际输血及血液学杂志, 2022, 45(5) : 449-454. DOI: 10.3760/cma.j.cn511693-20210904-0017.
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核小体重塑与去乙酰化酶(nucleosome remodeling and deacetylase，NuRD)复合物广泛存在于多种细胞与组织中，在转录调节和DNA损伤修复过程中发挥组蛋白去乙酰化和染色质重塑的生物学活性[1]。NuRD复合物由6种不同蛋白家族的亚基组成：具有酶活性的催化亚基染色质螺旋酶DNA结合蛋白(chromodomain helicase DNA-binding protein，CHD)3/4和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)1/2，甲基化CpG结合蛋白(methyl-CpG binding protein，MBD)2/3，转移相关蛋白(metastasis associated protein，MTA)1/2/3，GATA锌指结合域蛋白(GATA zinc finger domain containing protein，GATAD)2A/B和视网膜母细胞瘤相关蛋白(retinoblastoma associated protein，RBBP)4/7[2]。

人ε、Gγ与Aγ、δ、β珠蛋白基因从5′~3′端依次排列于11号染色体β珠蛋白基因座上(5′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′)，与转录增强/染色质重塑相关的核心基因座控制区(locus control region，LCR)序列位于ε珠蛋白基因上游6~22 kb处，包含5个脱氧核糖核酸酶(deoxyribonuclease，DNase )Ⅰ的高敏感位点(hypersensitive site, HSS)1~5[3,4]。ε、γ、β珠蛋白的表达具有时空特异性，在胚胎早期、造血发生在卵黄囊时，以ε珠蛋白表达为主，合成α2ε2胚胎血红蛋白(embryonic hemoglobin，HbE)；胚胎中晚期、造血过程转移至胎肝时，以γ珠蛋白表达为主，合成α2γ2胎儿血红蛋白(fetal hemoglobin，HbF)；在胎儿出生后，造血过程转移至骨髓，γ珠蛋白逐渐被β珠蛋白取代，合成α2β2成年人血红蛋白(adult hemoglobin，HbA)。上述过程被称为血红蛋白转化。

β血红蛋白病，包括镰状细胞贫血，β地中海贫血等。既往临床研究表明，提高HbF的表达水平，可以减轻β血红蛋白病患者的临床症状[5,6]，该结果引起相关研究者对血红蛋白转化，以及重新激活γ珠蛋白表达机制的关注。目前，多项研究结果已经揭示，B细胞淋巴瘤/白血病(B-cell lymphoma/leukemia，BCL)11A，Krüppel样因子(Krüppel-like factor，KLF)1，白血病/淋巴瘤相关因子(leukaemia/lymphoma-related Factor，LRF)，赖氨酸特异性去甲基化酶(lysine-specific demethylase，LSD)1，LIM结构域结合蛋白(LIM-domain binding protein，LDB)1，GATA结合因子(GATA binding factor，GATA)1-FOG(friend of GATA)1等[7]多种转录因子参与调控γ珠蛋白表达，其中BCL11A与LRF是被研究最为深入的关键因子。BCL11A是HbF向HbA转化过程中重要的生理调节因子，发挥不可或缺的作用。通过全基因组关联分析(genome wide association study，GWAS)研究发现，BCL11A基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)与γ珠蛋白表达水平密切相关[8]；在体外分化的人红细胞[9]、红细胞系[10]，以及小鼠体内实验[11]中均证实，通过下调或者沉默BCL11A的表达，可以重新活化γ珠蛋白表达。LRF属于POK(BTB/POZ and Kr üppel)转录因子家族，是近期被证实的独立于BCL11A的另一个抑制HbF表达的重要因子。在人脐血干细胞来源红系祖细胞(human umbilical cord blood-derived erythroid progenitor，HUDEP)-2细胞系，以及人CD34+造血干细胞体外分化的红细胞中，下调LRF表达水平可以明显提高HbF的表达水平，并且LRF对HbF的抑制作用并不依赖于BCL11A，LRF在β珠蛋白基因座上结合的位点与BCL11A亦不相同[12]。

除转录因子的作用外，伴随染色质结构改变，DNA甲基化与组蛋白乙酰化等表观遗传学调控，同样影响HbF的表达水平。NuRD复合物可同时选择性结合甲基化CpG DNA序列的蛋白亚基和催化HDAC亚基及ATP依赖的染色质重塑酶亚基，在表观学遗传调控中发挥重要作用。研究者通过免疫共沉淀的研究方法，在人红细胞体外分化的研究中发现，BCL11A和LRF在发挥调控HbF表达水平的作用时，NuRD复合物为二者的共作用因子[10,12]。近期的研究结果亦表明，NuRD复合物中多个不同的亚基均参与沉默HbF表达。笔者拟就NuRD复合物中CHD、MBD、GATAD2、HDAC1/2和MTA亚基在HbF表达调控中的具体研究机制进展进行综述，旨在为治疗β血红蛋白病提供新的潜在分子调控靶点。

1　CHD3/4

CHD是一类ATP依赖的染色质重塑酶，属于DNA解旋酶。CHD通过ATP水解提供的能量，使DNA与组蛋白之间的相互作用变得不稳定，使染色质的结构发生变化，从而导致某些DNA序列暴露。CHD蛋白家族属于SWI/SNF(switch/sucrose non-fermentable)蛋白家族中的亚家族，在哺乳动物中，共发现9种蛋白CHD1~9[13,14]。其中，CHD3与CHD4参与组成NuRD复合物：CHD3/NuRD、CHD4/NuRD及CHD3/CHD4/NuRD[15,16]。CHD的蛋白结构域包含2个保守的植物同源结构域(plant homeodomains，PHD)，2个随机的染色质结合域和1个SWI2/SNF样DNA解旋酶结构域(SWI2/SNF-like helicase domain)[17]。CHD4的PHD可以与组蛋白H3的"尾巴"特异性位点结合，并且染色质结合域可以促进这种结合；PHD可以阻止染色质结合域与DNA的非特异性结合；PHD与DNA解旋酶结构域之间可以互相增进其亲和力[18,19,20]。

CHD4在多种细胞与组织中均有表达，包括造血干细胞，淋系、髓系和红系祖细胞[21]。在体外分化的人红细胞中，下调CHD4的表达水平可以提高γ珠蛋白水平，其诱导γ珠蛋白表达的能力与BCL11A和LRF相当[22,23]。下调CHD4表达水平对提高γ珠蛋白表达水平的作用明显强于下调NuRD复合物中另一亚基MBD2，并且通过二聚化化学诱导剂(chemical inducer of dimerization，CID)下调造血干细胞中CHD4的表达水平时，可观察到BCL11A与KLF1表达水平下降，进一步通过染色质免疫共沉淀的方法可观察到CHD4直接结合于BCL11A与KLF1基因启动子区，提示CHD4可能有直接诱导BCL11A与KLF1表达的作用，而下调MBD2亚基表达水平，并未观察到BCL11A与KLF1表达水平的变化，这提示CHD4诱导γ珠蛋白表达的机制不仅依赖于其作为NuRD复合物的亚基功能，还具有独立于NuRD复合物外的调控机制[22]。运用规律成簇的间隔短回文重复序列(clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR)/CRISPR相关系统(CRISPR-associated system，Cas)集中筛选特定效能单链向导RNA(single guide RNA，sgRNA)的生物技术，揭示CHD4不仅在调控γ珠蛋白表达方面有重要作用，同时在维持红细胞稳定生长和正常分化方面亦发挥作用[23]。在体外分化的红细胞中，将CHD4的表达下调60%后，并未观察到红系分化发生明显改变；而将CHD4基因完全敲除后，体外分化的红细胞全部死亡[22,23]。在CHD4基因敲除的小鼠模型中，还可观察到T细胞生长与分化存在缺陷[24]。自身免疫耐受失衡所产生的CHD4自身抗体与皮肌炎、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及淋巴瘤的发生均相关[13,25]。因此，通过下调CHD4的表达水平，可重新活化γ珠蛋白的表达，但是需要注意避免其对红系细胞生长、发育及非红系细胞或组织的不良影响。近期的研究结果表明，在HUDEP-2细胞中，针对CHD4的CHD C末端结构域(C-terminal domain，CTD)2区域AA1872~1883区间设计向导RNA，运用CRISPR/Cas9基因编辑技术干扰CHD CTD2表达，可以显著降低完全沉默CHD4表达对红系细胞生长分化的影响。CHD4通过CHD CTD2区域与NuRD复合物的另一个亚基GATA2A或GATA2B结合，促进CHD4被招募到NuRD复合物中[23]。CHD4被招募到NuRD复合物中是NuRD复合物发挥作用的关键步骤。干扰CHD4结合到NuRD复合物中关键位点CTD2的表达，可有效阻止CHD4被招募到NuRD复合物中发挥下调γ珠蛋白表达的作用，并且有可能避免完全沉默CHD4表达对红系或非红系细胞和组织的不良影响，这是干扰CHD4对γ珠蛋白调节作用的一种可行策略。

2　MBD

MBD是NuRD复合物中分子量最小的亚基[26]。在脊椎动物中，共发现5种MBD，即甲基化CpG结合蛋白(methyl-CpG-binding protein，MeCP)2和MBD1~4，其中MBD2与MBD3参与NuRD复合物的组成，但是二者不能同时存在于同一NuRD复合物中[26,27,28]。MBD2与MBD3具有高度同源性，二者的氨基酸序列相似度达77%[29]。MBD2与MBD3均倾向于与富CpG的转录起始点(transcription start site，TSS)结合，但是仅MBD2具有与甲基化CpG DNA序列结合的活性[29]。在脊椎动物细胞中，基因启动子5′端CpG二核苷酸胞嘧啶的甲基化与转录抑制相关。在人成骨肉瘤(human osteosarcoma)细胞株与中华仓鼠卵巢(Chinese hamster ovary，CHO)细胞株中，MBD2结合到甲基化的CpG岛，发挥转录抑制的作用；MBD3结合到无甲基化的DNA序列，发挥转录活化的作用[30]。敲除MBD2基因小鼠繁殖的子代小鼠，除出生时体重偏轻外，未观察到其他明显的表型异常；而敲除MBD3基因小鼠繁殖的子代小鼠，在胚胎期即死亡，由此推测MBD3参与小鼠胚胎发育囊胚期的体细胞重编程与分化[31]。在人β珠蛋白基因座酵母人工染色体(β-globin locus yeast artificial chromosome，β-YAC)转基因小鼠和HUDEP-2细胞中，下调或沉默MBD2表达可诱导γ珠蛋白表达；而下调或沉默MBD3，未观察到γ珠蛋白表达升高[32]。在体外分化的小鼠红白血病(murine erythroleukemia，MEL)细胞与HUDEP-2细胞中，下调MBD2的表达水平，可促进红系细胞的发育与成熟[33]。基于敲除MBD2小鼠并未发生严重的表型异常，推测MBD2下调并不干扰红系细胞的发育及成熟，因此MBD2可能是相对合适的调控γ珠蛋白表达的分子靶点。

3　GATAD2

人GATAD2A基因定位于染色体19p13.11，GATAD2B基因定位于染色体1q23.1[34,35]。GATAD2A参与Wnt信号通路及蜕皮激素应答，其基因突变可导致果蝇死亡[36]。在NuRD复合物中，GATAD2A/B通过其N末端的螺旋区结构域(coiled-coil domain)与MBD2形成紧密结合，通过C末端的GATA锌指样结构域(GATA-like zinc finger domain)与去乙酰化组蛋白结合[37]。GATAD2A与GATAD2B均可以增强MBD2/NuRD复合物对γ珠蛋白表达的抑制作用，但是GATAD2A较GATAD2B的作用更明显[38]。MBD2的存在对引导GATAD2A和GATAD2B正确分布于细胞核内至关重要[38]。GATAD2A通过其氨基酸残基K30与K487的类泛素化修饰，GATAD2B通过K33的类泛素化修饰，可以增强与其他NuRD复合物亚基，如HDAC1的相互作用[39]。在MEL细胞中和β-YAC转基因小鼠中，下调GATAD2A表达，可以提高γ珠蛋白的表达水平。过表达GATAD2A C末端螺旋区结构域可以与MBD2竞争性结合，从而干扰内源性MBD2与CHD4参与到NuRD复合物的组成，重新活化γ珠蛋白的表达[40]。在HUDEP细胞和体外人CD34+细胞分化的红细胞中，过表达GATAD2A N末端AA335~486 GATA锌指样结构域片段，可竞争性结合CHD CTD2，阻断CHD4被招募到NuRD复合物中，从而活化γ珠蛋白的表达；且未观察到对红系分化有显著影响[23]。采用竞争性结合CHD CTD2策略，针对GATAD2A N末端序列设计小分子药物，提升γ珠蛋白的表达，也是治疗β地中海贫血的一种可尝试的方法。

4　HDAC1/2

HDAC1与HDAC2参与构成NuRD复合物的催化亚基[23]。组蛋白赖氨酸乙酰化是组蛋白翻译后修饰之一，在染色质重塑和基因表达调控等方面发挥重要作用，这种修饰在体内受到组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶的高度动态调控。组蛋白去乙酰化通常被认为与转录沉默有关。目前在人体中共发现18种HDAC，根据进化分析和序列同源性分析，被分为Ⅰ~Ⅳ类型[41]。HDAC1/2属于第Ⅰ类HDAC家族，广泛表达于各种组织[41]。HDAC1/2仅位于细胞核内，其催化结构域位于蛋白质N末端，其C末端拥有不同长度的延伸区域，可被磷酸化修饰，从而增强其去乙酰化酶活性，并且能够影响共抑制复合物的形成[41,42]。HDAC1/2只有通过与其他蛋白相互作用形成多亚基共抑制复合物才能发挥较强的去乙酰化酶活性：HDAC1和HDAC2相互结合，共同组成多个共抑制复合物的催化核心，包括Sin3A(suppressor interacting 3A)复合物[43]、NuRD复合物[44]和CoREST(corepressor of RE1-silencing transcription factor)复合物[45]；这些复合物能够激活HDAC1/2的去乙酰化酶活性，通过与其他调节蛋白相互作用，介导特定位点的基因转录沉默。HDAC1与HDAC2具有高度的同源性，二者氨基酸序列相似度达83%，且部分功能重叠[46]。小鼠敲除HDAC1或HDAC2基因后，可观察到大部分细胞增殖速度减慢；HDAC1敲除的小鼠胚胎期即可出现死亡[47,48]。HDAC1或HDAC2的缺失可激活p21/WAF1/CIP1与p57/Kip2的表达，使细胞周期停滞在G1/S期[47,48,49]。敲除K562细胞的HDAC1或HDAC2基因，可以观察到细胞凋亡增加[50]。在体外分化的人红细胞中，下调HDAC1或HDAC2的表达，可提升γ珠蛋白的水平；与非选择性HDAC抑制剂(HDAC inhibitor，HDACI)相比，特异性下调HDAC1或HDAC2的表达，并未观察到红系细胞的p21表达增高，细胞周期未受到影响[51]。运用CRISPR集中筛选的生物技术同样揭示HDAC2与调控γ珠蛋白表达有关[23]。通过基因编辑技术或者特异性HDACI，下调HDAC1或HDAC2的表达，可能是调控γ珠蛋白的合适方法。但基于HDAC1或HDAC2表达的广泛性及在细胞增殖中的重要作用，调控HDAC1或HDAC2时选择的靶细胞，调控幅度及相关的不良反应值得关注。

5　MTA

MTA是NuRD复合物中最晚被确认的亚基。MTA1首先在乳腺癌转移的小鼠模型中被发现，并被定义为MTA[52]；其后发现的MTA2与MTA3蛋白与肿瘤转移是否相关尚未阐明。MTA家族的所有3种蛋白MTA1~3均参与NuRD复合物的组成[23]。MTA是NuRD复合物的结构性亚基，NuRD复合物在MTA"框架"蛋白的基础上进行组装[23]。MTA蛋白包含多个高度保守的功能域：与染色质接触的溴相邻同源(bromo adjacent homology，BAH)结构域，发挥同源二聚体和招募HDAC2的ELM2与SANT结构域，以及GATA-样的锌指结构域的作用[23]。目前，这些结构域的功能尚未被完全阐明。在乳腺癌细胞中，MTA1依赖HDAC的作用阻断雌激素与受体结合后的下游通路[53]；MTA2通过使雌激素受体去乙酰化降低乳腺癌细胞对雌激素的敏感性[54]；MTA3倾向于抑制肿瘤细胞侵蚀性生长[55]。MTA家族蛋白在乳腺癌发生中的不同作用提示，NuRD复合物中不同的MTA蛋白可能发挥不同的作用。在HUDEP-2的红细胞系中，通过沉默MTA2表达干扰NuRD的组装，或者保留MTA2的表达，使其功能性区域发生突变进而影响到NuRD复合物的组装，均可以提高γ珠蛋白的表达水平[23]。MTA2在γ珠蛋白调控中的作用及其在NuRD复合物中与其他亚基的相互作用值得进一步研究。

除NuRD复合物中的多个亚基参与调控γ珠蛋白表达外，NuRD复合物还与调控γ珠蛋白表达的其他转录因子相互作用，发挥调控γ珠蛋白表达的作用。BCL11A与NuRD复合物中的CHD3/4、HDAC1/2、MTA1/2/3、RBBP4/7及MBD3有相互接触；LRF与NuRD复合物中的MTA2、HDAC1/2、GATAD2B有相互接触[23]。GATA结合蛋白(GATA-binding protein，GATA)1-FOG1(friend of GATA1)亦通过招募NuRD复合物结合到γ珠蛋白基因的相应位点，抑制后者表达[56]。因此，进一步探索NuRD复合物在γ珠蛋白调控中的作用有助于更好地剖析珠蛋白表达调控的机制，进而有助于为血红蛋白病的治疗发现新的可能靶点和干预策略。

6　小结

既往的研究已揭示，BCL11A、LRF等转录因子在调控γ珠蛋白表达中的重要作用。目前，针对β血红蛋白病，提升γ珠蛋白表达治疗策略在于运用基因编辑技术调控与γ珠蛋白表达相关的分子靶点。考虑到基因治疗的复杂性，安全性及昂贵的费用，其不一定能满足所有β血红蛋白病患者的需求。首例接受基因治疗的β地中海贫血患者即发生脱靶效应，在其HMGA2基因的非预期插入导致细胞的克隆性增殖，虽然该群克隆性细胞在3年后消退，未诱导不良表型的发生，但是对基因治疗的长期安全性应进一步警惕[57]。并且针对β血红蛋白病基因治疗费用高达60~200万美元，如此高昂的治疗费用限制基因治疗的临床实际应用。因此，开发可高效提高γ珠蛋白表达的小分子药物，可能是β血红蛋白病患者更能普遍接受的治疗选择。NuRD复合物中的多个亚基在γ珠蛋白调控中发挥重要作用，同时NuRD复合物也与其他调控γ珠蛋白表达的重要转录因子之间存在相互作用。目前的研究结果已经表明，通过特异性HDACI选择性抑制HDAC2或者高表达GATAD2A的小分子片段竞争性结合NuRD复合物的核心亚基，干扰NuRD复合物的组装等机制，是设计有效提升γ珠蛋白表达小分子药物的可行方向。而进一步探索NuRD复合物在γ珠蛋白调控中的机制，有可能发现更合理的治疗靶点与策略，有望在基因治疗之外，为β血红蛋白病的患者提供更方便、经济和安全的治疗选择。

利益冲突
利益冲突

所有作者声明无利益冲突

7　参考文献
[1]
DenslowSA, WadePA. The human Mi-2/NuRD complex and gene regulation[J]. Oncogene, 2007, 26(37): 5433-5438. DOI: 10.1038/sj.onc.1210611.
[2]
TorradoM, LowJKK, SilvaAPG, et al. Refinement of the subunit interaction network within the nucleosome remodelling and deacetylase (NuRD) complex[J]. FEBS J, 2017, 284(24): 4216-4232. DOI: 10.1111/febs.14301.
[3]
StamatoyannopoulosG. Control of globin gene expression during development and erythroid differentiation[J]. Exp Hematol, 2005, 33(3): 259-271. DOI: 10.1016/j.exphem.2004.11.007.
[4]
FraserP, HurstJ, CollisP, et al. DNase Ⅰ hypersensitive sites 1, 2 and 3 of the human beta-globin dominant control region direct position-independent expression[J]. Nucleic Acids Res, 1990, 18(12): 3503-3508. DOI: 10.1093/nar/18.12.3503.
[5]
PlattOS, BrambillaDJ, RosseWF, et al. Mortality in sickle cell disease life expectancy and risk factors for early death[J]. N Engl J Med, 1994, 330(23): 1639-1644. DOI: 10.1056/NEJM199406093302303.
[6]
WeatherallDJ. Phenotype-genotype relationships in monogenic disease: lessons from the thalassaemias[J]. Nat Rev Genet, 2001, 2(4): 245-255. DOI: 10.1038/35066048.
[7]
LohaniN, BhargavaN, MunshiA, et al. Pharmacological and molecular approaches for the treatment of β-hemoglobin disorders[J]. J Cell Physiol, 2018, 233(6): 4563-4577. DOI: 10.1002/jcp.26292.
[8]
GarnerC, TatuT, ReittieJE, et al. Genetic influences on F cells and other hematologic variables: a twin heritability study[J]. Blood, 2000, 95(1): 342-346. DOI: 10.1182/blood.V95.1.342.
[9]
XuJ, PengC, SankaranVGet al. Correction of sickle cell disease in adult mice by interference with fetal hemoglobin silencing[J]. Science, 2011, 334(6058): 993-996. DOI: 10.1126/science.1211053.
[10]
XuJ, SankaranVG, NiM, et al. Transcriptional silencing of γ-globin by BCL11A involves long-range interactions and cooperation with SOX6[J]. Genes Dev, 2010, 24(8): 783-798. DOI: 10.1101/gad.1897310.
[11]
LiJ, LaiY, ShiL. BCL11A downregulation induces γ-globin in human β Thalassemia major erythroid cells[J]. Hemoglobin，2018，42(4)：225-230. DOI: 10.1080/03630269.2018.1515774.
[12]
MasudaT, WangX, MaedaM, et al. Transcription factors LRF and BCL11A independently repress expression of fetal hemoglobin[J]. Science, 2016, 351(6270): 285-289. DOI: 10.1126/science.aad3312.
[13]
HillCL, ZhangY, SigurgeirssonB, et al. Frequency of specific cancer types in dermatomyositis and polymyositis: a population-based study[J]．Lancet，2001，357(9250)：96-100. DOI: 10.1016/S0140-6736(00)03540-6.
[14]
MillsAA. The chromodomain helicase DNA-binding chromatin remodelers: family traits that protect from and promote cancer[J]. Cold Spring Harb Perspect Med, 2017, 7(4): pii: a026450. DOI: 10.1101/cshperspect.a026450.
[15]
XueY, WongJ, MorenoGT, et al. NURD, a novel complex with both ATPdependent chromatin-remodeling and histone deacetylase activities[J]. Mol Cell, 1998, 2(6): 851-861. DOI: 10.1016/s1097-2765(00)80299-3.
[16]
TongJK, HassigCA, SchnitzlerGR, et al. Chromatin deacetylation by an ATP-dependent nucleosome remodelling complex[J]．Nature，1998，395(6705)：917-921.DOI: 10.1038/27699.
[17]
WoodageT, BasraiMA, BaxevanisAD, et al. Characterization of the CHD family of proteins[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1997, 94(21): 11472-11477. DOI: 10.1073/pnas.94.21.11472.
[18]
MusselmanCA, RamírezJ, SimsJK, et al. Bivalent recognition of nucleosomes by the tandem PHD fingers of the CHD4 ATPase is required for CHD4-mediated repression[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2012, 109(3): 787-792. DOI: 10.1073/pnas.1113655109.
[19]
MorraR, LeeBM, ShawH, et al. Concerted action of the PHD, chromo and motor domains regulates the human chromatin remodelling ATPase CHD4[J]. FEBS Lett, 2012, 586(16): 2513-2521. DOI: 10.1016/j.febslet.2012.06.017.
[20]
WatsonAA, MahajanP, MertensHD, et al. The PHD and chromo domains regulate the ATPase activity of the human chromatin remodeler CHD4[J]. J Mol Biol, 2012, 422(1): 3-17. DOI: 10.1016/j.jmb.2012.04.031.
[21]
KimJ, SifS, JonesB, et al. Ikaros DNA-binding proteins direct formation of chromatin remodeling complexes in lymphocytes[J]. Immunity, 1999, 10(3): 345-355. DOI: 10.1016/s1074-7613(00)80034-5.
[22]
AmayaM, DesaiM, GnanapragasamMN, et al. Mi2β-mediated silencing of the fetal γ-globin gene in adult erythroid cells[J]. Blood, 2013, 121(17): 3493-3501. DOI: 10.1182/blood-2012-11-466227.
[23]
SherF, HossainM, SeruggiaD, et al. Rational targeting of a NuRD subcomplex guided by comprehensive in situ mutagenesis[J]. Nat Genet, 2019, 51(7): 1149-1159. DOI: 10.1038/s41588-019-0453-4.
[24]
WilliamsCJ, NaitoT, ArcoPG, et al. The chromatin remodeler Mi-2beta is required for CD4 expression and T cell development[J]. Immunity, 2004, 20(6): 719-733. DOI: 10.1016/j.immuni.2004.05.005.
[25]
FujimotoM. Dermatomyositis and autoantibodies[J]. Brain Nerve, 2018, 70(4): 427-438. DOI: 10.11477/mf.1416201015.
[26]
Le GuezennecX, VermeulenM, BrinkmanAB, et al. MBD2/NuRD and MBD3/NuRD, two distinct complexes with different biochemical and functional properties[J]. Mol Cell Biol, 2006，26(3)：843-851.DOI: 10.1128/MCB.26.3.843-851.2006
[27]
BaubecT, IvánekR, LienertF, et al. Methylation-dependent and -independent genomic targeting principles of the MBD protein family[J]. Cell, 2013, 153(2): 480-492. DOI: 10.1016/j.cell.2013.03.011.
[28]
ShimboT, DuY, GrimmSA, et al. MBD3 localizes at promoters, gene bodies and enhancers of active genes[J]. PLoS Genet, 2013, 9(12): e1004028. DOI: 10.1371/journal.pgen.1004028.
[29]
HendrichB, BirdA. Identification and characterization of a family of mammalian methyl-CpG binding proteins[J]. Mol Cell Biol, 1998, 18(11): 6538-6547. DOI: 10.1128/MCB.18.11.6538.
[30]
GüntherK, RustM, LeersJ, et al. Differential roles for MBD2 and MBD3 at methylated CpG islands, active promoters and binding to exon sequences[J]. Nucleic Acids Res, 2013, 41(5): 3010-3021. DOI: 10.1093/nar/gkt035.
[31]
HendrichB, GuyJ, RamsahoyeB, et al.Closely related proteins MBD2 and MBD3 play distinctive but interacting roles in mouse development[J]. Genes Dev，2001，15(6)：710-723. DOI: 10.1101/gad.194101.
[32]
YuX, AzzoA, BilinovichSM, et al. Disruption of the MBD2-NuRD complex but not MBD3-NuRD induces high level HbF expression in human adult erythroid cells[J]. Haematologica, 2019, 104(12): 2361-2371. DOI: 10.3324/haematol.2018.210963.
[33]
KimMY, KimJS, SonSH, et al.Mbd2-CP2c loop drives adult-type globin gene expression and definitive erythropoiesis[J]. Nucleic Acids Res, 2018, 46(10): 4933-4949. DOI: 10.1093/nar/gky193.
[34]
LanderES, LintonLM, BirrenB, et al. Initial sequencing and analysis of the human genome[J]. Nature, 2001, 409(6822): 860-921. DOI: 10.1038/35057062.
[35]
GregorySG, BarlowKF, McLayKE，et al. The DNA sequence and biological annotation of human chromosome 1[J]. Nature, 2006, 441(7091): 315-321. DOI: 10.1038/nature04727.
[36]
KonC, CadiganKM, da SilvaSL, et al. Developmental roles of the Mi-2/NURD-associated protein p66 in Drosophila[J]. Genetics，2005, 169(4): 2087-100. DOI: 10.1534/genetics.104.034595.
[37]
FengQ, CaoR, XiaL, et al. Identification and functional characterization of the p66/p68 components of the MeCP1 complex[J]. Mol Cell Biol, 2002, 22(2): 536-546. DOI: 10.1128/MCB.22.2.536-546.2002.
[38]
BrackertzM, GongZ, LeersJ, et al. p66alpha and p66beta of the Mi-2/NuRD complex mediate MBD2 and histone interaction[J]. Nucleic Acids Res, 2006, 34(2): 397-406. DOI: 10.1093/nar/gkj437.
[39]
GongZ, BrackertzM, RenkawitzR. SUMO modification enhances p66-mediated transcriptional repression of the Mi-2/NuRD complex[J]. Mol Cell Biol, 2006, 26(12): 4519-4528. DOI: 10.1128/MCB.00409-06.
[40]
GnanapragasamMN, ScarsdaleJN, AmayaML, et al. p66Alpha-MBD2 coiled-coil interaction and recruitment of Mi-2 are critical for globin gene silencing by the MBD2-NuRD complex[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2011, 108(18): 7487-7492. DOI: 10.1073/pnas.1015341108.
[41]
de RuijterAJ, van GennipAH, CaronHN, et al. Histonedeacetylases (HDACs): characterization of the classical HDAC family[J]. Biochem J, 2003, 370(Pt 3): 737-749. DOI: 10.1042/BJ20021321.
[42]
SenguptaN, SetoE. Regulation of histone deacetylase activities[J]. J Cell Biochem, Biochemistry, 2004, 93(1): 57-67. DOI: 10.1002/jcb.20179.
[43]
HassigCA, FleischerTC, BillinAN, et al. Histone deacetylase activity is required for full transcriptional repression by mSin3A[J]. Cell, 1997, 89(3): 341-347. DOI: 10.1016/s0092-8674(00)80214-7.
[44]
ZhangY, NgHH, Erdjument-BromageH, et al. Analysis of the NuRD subunits reveals a histone deacetylase core complex and a connection with DNA methylation[J]. Genes Dev, 1999, 13(15): 1924-1935. DOI: 10.1101/gad.13.15.1924.
[45]
HumphreyGW, WangYH, RussanovaVR, et al. Stable histone deacetylase complexes distinguished by the presence of SANT domain proteins CoREST/kiaa0071 and Mta-L1[J]. J Biol Chem, 2001, 276(9): 6817-6824. DOI: 10.1074/jbc.M007372200.
[46]
DoveyOM, FosterCT, ConteN, et al. Histone deacetylase 1 and 2 are essential for normal T-cell development and genomic stability in mice[J]. Blood, 2013, 121(8): 1335-1344. DOI: 10.1182/blood-2012-07-441949.
[47]
LaggerG, O′CarrollD, RemboldM, et al. Essential function of histone deacetylase 1 in proliferation control and CDK inhibitor repression[J]. EMBO J, 2002, 21(11): 2672-2681. DOI: 10.1093/emboj/21.11.2672.
[48]
ZhouH, CaiY, LiuD, et al. Pharmacological or transcriptional inhibition of both HDAC1 and 2 leads to cell cycle blockage and apoptosis via p21(Waf1/Cip1) and p19(INK4d) upregulation in hepatocellular carcinoma[J]. Cell Prolif, 2018, 51(3): e12447. DOI: 10.1111/cpr.12447.
[49]
YamaguchiJ, SasakiM, SatoY, et al. Histone deacetylase inhibitor (SAHA) and repression of EZH2 synergistically inhibit proliferation of gallbladder carcinoma[J]. Cancer Sci，2010, 101(2)：355-362. DOI: 10.1111/j.1349-7006.2009.01387.x.
[50]
ChenSH, ChowJM, HsiehYY, et al. HDAC1，2 knock-out and HDACi induced cell apoptosis in imatinib-resistant K562 cells[J]. Int J Mol Sci, 2019, 20(9): 2271. DOI: 10.3390/ijms20092271.
[51]
EsrickEB, McConkeyM, LinK, et al. Inactivation of HDAC1 or HDAC2 induces gamma globin expression without altering cell cycle or proliferation[J]. Am J Hematol, 2015, 90(7): 624-628. DOI: 10.1002/ajh.24019.
[52]
PencilSD, TohY, NicolsonGL. Candidate metastasis associated genes of the rat 13762NF mammary adenocarcinoma[J]. Breast Cancer Res Treat, 1993，25(2): 165-174. DOI: 10.1007/BF00662141.
[53]
MazumdarA, WangRA, MishraSK, et al. Transcriptional repression of oestrogen receptor by metastasis-associated protein 1 corepressor[J]. Nat Cell Biol, 2001, 3(1): 30-37. DOI：10.1038/35050532.
[54]
CuiY, NiuA, PestellR, et al. Metastasis-associated protein 2 is a repressor of estrogen receptor alpha whose overexpression leads to estrogen-independent growth of human breast cancer cells[J]. Mol Endocrinol, 2006, 20(9): 2020-2035. DOI: 10.1210/me.2005-0063.
[55]
FujitaN, KajitaM, TaysavangP, et al. Hormonal regulation of metastasis-associated protein 3 transcription in breast cancer cells[J]. Mol Endocrinol, 2004, 18(12): 2937-2949. DOI: 10.1210/me.2004-0258.
[56]
Harju-BakerS, CostaFC, FedosyukH, et al. Silencing of a gamma-globin gene expression during adult definitive erythropoiesis mediated by GATA-1-FOG-1-Mi2 complex binding at the -566 GATA site[J]. Mol Cell Biol, 2008, 28(10): 3101-3113. DOI: 10.1128/MCB.01858-07.
[57]
Cavazzana-CalvoM, PayenE, NegreO, et al. Transfusion independence and HMGA2 activation after gene therapy of human β-thalassaemia[J]. Nature, 2010, 467(7313): 318-322. DOI: 10.1038/nature09328.
　
　
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