D-二聚体是血液中交联纤维蛋白的特异性降解产物，在多种疾病的诊断、预后评估中具有重要意义，逐渐成为临床关注热点。在多数临床紧急医疗情况下，D-二聚体在血栓形成中的诊断价值被普遍认可，是可反映高凝状态和继发性纤溶亢进的重要实验室指标。但目前临床上存在过度依赖D-二聚体检测以指导对溶栓与抗凝相关治疗的现象。笔者拟就D-二聚体检测方法、病理生理影响因素及其在静脉血栓栓塞症(VTE)、恶性肿瘤、心血管疾病、脑血管疾病、弥散性血管内凝血(DIC)、感染性疾病的临床应用研究进展进行综述，为相关临床工作提供参考。
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D-二聚体(D-dimer)是由纤溶酶介导的交联纤维蛋白经活化和水解后形成的可溶性降解产物，健康个体外周血中D-二聚体水平低，而在血栓形成相关疾病患者中水平升高。D-二聚体已被广泛应用于静脉血栓栓塞症(vein thromboembolism, VTE)的诊断[1]。在大多数医疗紧急情况下，D-二聚体检测在血栓形成中的诊断价值被普遍认可，但这亦导致临床上存在严重依赖D-二聚体检测结果指导溶栓及抗凝治疗的现象[1,2,3]。研究发现，D-二聚体在实际临床应用中仍存在一定的局限性，如D-二聚体片段异质性较大，检测方法较多，不同检测试剂对其检测的结果不具可比性，年龄调整临界值尚未统一，病理生理影响因素等[1,4,5,6]。因此，对D-二聚体临床价值的深入探索，可为血栓形成相关性疾病的临床诊治提供参考。笔者拟就D-二聚体临床应用的干扰因素及其在VTE，恶性肿瘤，心血管疾病，脑血管疾病，弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，感染性疾病诊断与预后评估方面的研究进展进行综述如下。
D-二聚体检测方法较多，包括标准乳胶测试法、免疫比浊法、胶体金免疫渗透法、乳胶凝集法，以及酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)等，其各具优劣，但原理均基于免疫学抗原抗体反应。标准乳胶测试法，价格低廉且检测耗时短，但是敏感度低，因而限制了其使用[6]。免疫比浊法的操作便捷、敏感度高，检测耗时短、重复性好，是批量检测的首选，但是由于其成本较高，难以普及[7,8,9]。胶体金免疫渗透法的操作简单便捷、可定量分析，检测耗时短，可满足急诊的需要，不受标本数量限制，重复性、稳定性及特异度略低于免疫比浊法[7]。乳胶凝集法可在全血中检测，仅需微量血液，是一种快速的定性测试，简单便捷，在病床旁即可完成。但是主要依靠肉眼观察结果，敏感度低，目前临床应用范围小[7]。ELISA的检测结果较为准确，但是操作严谨繁琐，检测耗时长，不适用于单个标本检测[7,9]。快速ELISA法比经典ELISA法更适用于临床，具有高敏感度、自动化分析等优点，大幅缩短检测时间，可用于单个标本检测及科研[9]。目前，D-二聚体检测方法尚无统一标准，不同方法结果难以直接进行比较，应根据具体情况选择合适的方法，否则由此产生的结果差异性可能会给临床疾病诊断造成误导。
由于D-二聚体的检测方法众多，而不同检测方法使用的试剂不同，即使同一种检测方法亦可选择多种生产厂商检测试剂，这导致结果不具可比性。不同生产厂商的试剂之间存在差异，且缺乏标准化的校准剂，因此难以对检测结果进行标准化[1]。主要原因包括，①D-二聚体片段异质性较大，不同试剂的单克隆抗体对不同相对分子量片段的反应不同。此外，部分单克隆抗体可能与纤维蛋白或者纤维蛋白原的非交联降解产物发生交叉反应，导致检测结果不准确[1,4]。②纤维蛋白溶解过程中新表位表达导致使用不同试剂时检测结果存在差异，血浆对抗原表位呈递的影响，以及不稳定的纤维蛋白亦可干扰检测结果[6]。③缺乏标准化的报告单位亦为影响这一检测方法应用的主要原因之一。目前，D-二聚体定量检测结果有2种结果报告单位，即纤维蛋白原当量单位(fibrinogen equivalent units，FEU)和D-二聚体单位(D-dimer units，DDU)。FEU是基于纤维蛋白原分子量的检测单位，同一样本的D-二聚体检测采用FEU作为报告单位，其数值是采用DDU为报告单位的约1.75倍。而实验室检测人员和临床医师对这一重要细节的认识不足，甚至忽视，可导致对D-二聚体结果错误解释[4,10]。一项针对美国数个医学检测实验室的调查结果发现，约1/3的医学检测实验室未使用D-二聚体检测试剂厂家推荐的报告单位，导致检测结果的错误报告，给临床医师对患者血栓发生风险的误判[11]。此外，FEU和DDU均可有多个不同的数量级单位，包括mg/L、mg/mL、mg/dL、ng/L、ng/mL、ng/dL、μg/L、μg/mL、μg/dL[10]。不同数量级单位也增加了D-二聚体结果解读的复杂性。D-二聚体尚无统一的标准化报告单位，实验室及临床医师也缺乏对不同报告单位的重视，可能导致对患者发生风险预测的不准确。美国病理学家学会(College of American Pathologists, CAP)建议，D-二聚体应以试剂制造商推荐的单位进行报告，据统计在美国700余个医学检验实验室中，约80%符合此建议[10]。
患者年龄越大，D-二聚体基线水平越高。为了保证较高的特异度又不降低敏感度，对于年龄>50岁的人群，D-二聚体检测结果需要进行年龄调整。我国《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》推荐年龄调整D-二聚体临界值为测定值+年龄×10 μg/L[12]。有研究者建议，采用按年龄分层进行临界值调整，对于51~80岁的患者，调整为患者年龄(以年为单位)×10 FEU，对于年龄>80岁的患者，年龄调整限制为800 ng/dL FEU[13]。也有研究者将D-二聚体年龄调整临界值设为年龄×(10~15)倍[5]。
在妊娠、高龄等的特殊生理状况，以及癌症、炎症、手术或创伤、急腹症、败血症、DIC、心脑血管疾病、免疫排斥反应等的病理状况下，D-二聚体基线水平较高[6,10]。由于遗传、疾病因素(遗传性和获得性凝血功能障碍)、血凝块体积及外周血样本采集时间、患者异质性等的影响，进一步降低了其测定的准确性[10]。这是由于患者高龄、基础疾病、手术及炎症等情况下，导致D-二聚体基线水平较高，可影响检查结果。住院患者的基础疾病将导致D-二聚体基线水平升高，研究纳入578例老年住院患者，其中210例D-二聚体水平高于正常范围(≥0.4 mg/L)；研究发现，存在恶性肿瘤、2型糖尿病及细菌性肺炎和(或)慢性支气管炎急性发作是这部分老年患者D-二聚体水平升高的影响因素(OR＝2.042、3.049、3.453，P＝0.007、0.020、0.049)[14]。一项横断面研究结果表明，在新诊断的实体瘤或血液系统恶性疾病患儿中，D-二聚体基线水平比临界值高4~5倍[15]。
VTE包括深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)和肺动脉栓塞(pulmonary embolism，PE)。在临床上快速识别VTE，并积极启动治疗，防止疾病进一步发展是非常重要的。传统的D-二聚体检测主要用于VTE诊断。2018年《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》推荐，D-二聚体检测结果呈阴性可用于排除急性PE，而对于PE待排且伴血流动力学不稳定者，检测意义则不大[12]。
即使D-二聚体已被证明是诊断PE的高敏感度指标，但是仍存在极少数D-二聚体呈阴性的PE患者。Mansencal等[16]纳入220例PE患者，其中150例患者D-二聚体水平正常(<500 ng/mL)，170例患者D-二聚体呈阳性(≥500 ng/mL)，结果显示，D-二聚体诊断PE的敏感度为96%。并且该研究发现，与D-二聚体呈阳性PE患者相比，D-二聚体水平正常者的栓子均位于肺动脉远端(P<0.01)。因此，D-二聚体无法诊断这部分远端肺栓塞患者。若临床上高度怀疑PE应进行进一步检查。另一项回顾性研究纳入132例疑似PE患儿进行D-二聚体检测与临床评估，结果显示，其中25例患儿以肺动脉CT血管造影确诊PE，共88%(22/25)PE患者和87%(93/107)非PE患者的D-二聚体结果呈阳性(≥1.6 mg/L FEU)[17]。该研究发现，D-二聚体呈阳性与最终确诊为PE无明显相关性(P＝0.14)[17]。目前尚无研究证实，D-二聚体是诊断PE的特异性指标，D-二聚体的临床应用价值有待进一步探索。
一项前瞻性队列研究，纳入296例28 d~18岁疑似下肢DVT的患儿，其中204例患儿(69%)由超声确诊为DVT[18]。该研究评估D-二聚体水平对DVT的诊断和预测能力的结果显示，受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)-曲线下面积(area under curve, AUC)为52%(95%CI：45%~59%)，敏感度为89%(95%CI：84%~93%)，特异度为20%(95%CI：12%~28%)。该研究发现，当D-二聚体以0.50 μg/mL FEU为临界值水平时，89%(181/204)的存在DVT患儿和82%(75/92)不存在DVT患儿的D-二聚体检测结果呈阳性(P>0.05)[18]。该研究结果提示，D-二聚体水平对儿童DVT的诊断和预测能力较差。
全膝关节置换术后96%(48/50)患者D-二聚体水平升高(>245 ng/L)持续≥28 d，最终5例确诊为VTE[19]。该研究者认为，在全膝关节置换术后28 d内，不建议将D-二聚体水平升高用于诊断VTE，因其特异度仅为4.44%，阳性预测值为10.42%[19]。国内一项研究结果显示，将D-二聚体、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)和Wells评分3者联合可用于早期诊断VTE，ROC-AUC为92.7%(95%CI：87.0%~96.6%)，敏感度为83.19%，特异度为93.00%[20]。D-二聚体水平在住院患者和有基础疾病的患者中，特异度低使其诊断VTE的价值受限。因此，D-二聚体的临床应用价值主要在于在D-二聚体呈阴性患者中用于排除VTE诊断。
癌症患者中的VTE比普通人群更为常见。肿瘤的进展与凝血-纤维蛋白溶解系统密切相关，凝血和纤维蛋白溶解的激活与恶性肿瘤的发展相互作用，与肿瘤血管生成、侵袭和预后有关[21]。一项纳入了1 244例乳腺癌患者的Meta分析，评估了D-二聚体水平与乳腺癌的鉴别诊断和病理特点之间的关联，病例大多数来自中国[22]。该研究结果显示，乳腺癌组的D-二聚体水平高于良性对照(乳腺纤维腺瘤、乳腺腺病、乳腺囊肿，n＝362)(SMD＝1.02，95%CI：0.53~1.52，P<0.000 1)，亦高于健康个体对照组(n＝516)(SMD＝1.27，95%CI：0.85~1.68，P<0.000 01)。分析发现，在乳腺癌患者的D-二聚体水平升高与合并孕激素受体表达呈阴性肿瘤(SMD＝－0.25，95%CI：－0.44~－0.05，P＝0.01)，肿瘤淋巴结转移分期(tumor node metastasis, TNM)(SMD＝0.82，95%CI：0.57~1.06，P<0.000 01)，以及淋巴结受累相关(SMD＝0.79，95%CI：0.50~1.09，P<0.000 01)[22]。D-二聚体水平升高可以作为乳腺癌患者预后评估的参考指标。
D-二聚体在肿瘤的生长、侵袭和转移中发挥一定作用，可作为胃癌预后、疗效、血栓形成等风险预测的潜在生物标志物[23]。国内，吴珊等[24]研究认为，与治疗前比较，D-二聚体，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)及糖类抗原(carbohydrate antigen，CA)199水平均升高对晚期胃癌患者疗效评价有一定的预测价值，敏感度为95.7%，特异度为64.7%。尽管有研究结果表明，提高血浆D-二聚体临界值(>981 ng/mL)更有利于癌症晚期患者的预后预测，包括肿瘤的生长、侵袭及转移，但是其诊断特异度仍难以保证，目前尚无大样本癌症患者研究结果证实提高D-二聚体临界值，可提高患者疾病预后预测的特异度[25]。
急性髓细胞白血病(acute myelocytic leukemia, AML)患者，尤其是急性早幼粒细胞白血病患者(acute promyelocytic leukemia, APL)在疾病初诊、复发及耐药情况下，D-二聚体水平均升高[26]。Shahmarvand等[27]研究结果表明，在其他AML亚型患者相比，APL患者易发生DIC(P<0.01)。与其他AML亚型相比，D-二聚体水平升高(≥19 000 ng/mL FEU)可作为APL发生DIC的预测指标，其敏感度为96%，特异度为92%，阳性预测值为74%，阴性预测值为99%。
在大部分人群中，D-二聚体具有较高的阴性预测价值，可用于排除VTE，避免对D-二聚体检测呈阴性者进行过度的影像学检查。但是癌症晚期患者，D-二聚体基线水平通常较高。研究结果显示，与达完全缓解(complete remission，CR)患者相比，AML初发患者D-二聚体水平较高(1.2 mg/L比4.2 mg/L，P＝0.005)；AML复发患者D-二聚体水平亦较高(1.2 mg/L比2.7 mg/L，P＝0.007)[28]。国内，另一项研究结果亦证实，AML患者初治期及复发期D-二聚体水平显著高于达CR患者[(8.41±2.35) μg/mL比(3.76±0.53) μg/mL比(0.55±0.14) μg/mL，P<0.05][29]。这可能影响D-二聚体预测VTE的准确性[28,29]。Qdaisat等[30]研究结果显示，癌症患者中D-二聚体阴性排除VTE的准确性，因不同癌症类型异质性大，在淋巴瘤和白血病患者中特异度最低(ROC-AUC为0.582)。尽管研究者曾试图探索不同D-二聚体临界值是否可以提高特定癌症患者VTE诊断的准确度，以及不同D-二聚体的临界值在哪种类型的癌症中特异度最佳，但是目前尚不清楚D-二聚体的不同临界值是否可用于不同类型的癌症，仍缺乏循证医学证据。
冠状动脉粥样硬化是多因素进行性改变导致动脉内斑块发展，斑块不稳定或者破裂，进而激活凝血系统[31]。由于冠状动脉血栓形成先于心肌坏死，因此血栓形成标志物(D-二聚体)水平上升时间早于心肌坏死标志物(肌钙蛋白)，D-二聚体很可能作为急性冠脉综合征的敏感标志物[32]。
Shitrit等[31]采集了54例不稳定型心绞痛患者外周血，应用ELISA法测定D-二聚体水平，结果显示，在D-二聚体水平临界值为270 ng/mL时，其诊断冠状动脉疾病的敏感度为70%，阴性预测值为72%，总准确度为67%；在D-二聚体水平临界值分别为200、250、400和650 ng/mL时，其总准确度相似(约50%)；在D-二聚体水平临界值为200 ng/mL时，其敏感度最佳(95%)。但是，该研究中提供的所有D-二聚体检测水平对于冠状动脉疾病的诊断而言参考价值均不高，ELISA法检测不稳定型心绞痛患者D-二聚体水平并非是诊断冠状动脉疾病的敏感性和特异性指标[31]。国内相关研究者认为，D-二聚体联合hs-CRP、脂蛋白a可以提高冠心病的诊断率，敏感度为98.33%，特异度为88.83%，阳性预测值为89.39%，阴性预测值为98.15%[33]。一项回顾性研究通过心脏外科与介入治疗狭窄冠脉研究(synergy between percutaneous coronary intervention with Taxus and cardiac surgery, SS)Ⅱ评分，对经皮冠状动脉介入治疗ST段抬高型心肌梗死患者建立D-二聚体水平与冠状动脉疾病(coronary artery disease, CAD)严重程度的相关性。该研究共纳入300例患者，高SSⅡ组(SSⅡ评分≥25分)患者的D-二聚体水平高于低SSⅡ组(SSⅡ评分<25分)(P<0.01)。当D-二聚体临界值为0.26 μg/mL时，用于预测CAD严重程度的敏感度为69.8%，特异度为65.6%[34]。
为明确D-二聚体检测是否能排除急性主动脉夹层(acute aortic dissection，AAD)诊断，对4项研究(1 557例受试者)的数据进行Meta分析的结果显示，当D-二聚体临界值为0.50 μg/mL时，诊断为急性主动脉夹层的敏感度和阴性似然比分别为98.0%(95%CI：96.3%~99.1%)和5%(95%CI：3%~9%)；特异度和阳性似然比分别为41.9%(95%CI：39.0%~44.9%)，2.11%(95%CI：1.46%~3.05%)[35]。Shao等[36]进行的前瞻性研究及Meta分析探索了D-二聚体诊断AAD的价值发现，当D-二聚体的临界值为500 ng/mL时，应用D-二聚体诊断AAD的敏感度为51.7%，特异度为89.2%。亚组分析发现，D-二聚体仅显示出AAD患者与健康受试者间具有良好区分能力，特异度和阴性似然比分别为97%和17.2%。该研究结果亦显示，当D-二聚体临界值为500 ng/mL时，其诊断AAD敏感度、特异度、阳性和阴性似然比分别为89%、68%、2.71、0.07。这表明，D-二聚体检测普遍敏感度高，特异度低，阴性仅能说明可以排外低危AAD。目前，尚未有相关研究报道D-二聚体具有强阳性预测价值。
缺血性卒中是常见的脑血管疾病，具有突发、并发症多，致残、致死率高等特点[37]。缺血性卒中患者D-二聚体水平升高。有研究纳入96例急性缺血性卒中患者发现，与正常情况相比，D-二聚体平均水平在发生急性缺血性卒中24 h内、24 h后、1周后升高，并且差异均有统计学意义(P＝0.021、0.002、0.018)；D-二聚体水平在治疗后3个月时才恢复至正常参考值范围。并且缺血性卒中严重程度与D-二聚体水平存在相关性(P＝0.039)，D-二聚体高水平的患者病死率也增高(P＝0.017)，但是与缺血性卒中病因，梗死面积不存在相关性[38]。然而国内的研究者认为，缺血性卒中患者D-二聚体水平与梗死面积具有相关性关系。该研究者评估了160例急性缺血性卒中患者D-二聚体水平与梗死面积的关系，发现D-二聚体水平在发生小、中等及大面积梗死灶的患者中上升(P<0.05)；且与病情进展相关，D-二聚体水平在疾病急性期、稳定期、恢复期降低(P<0.05)[39]。长期卧床、久坐、剧烈运动、老年等生理因素会使D-二聚体水平升高，而肿瘤、肝硬化、严重感染等病理状况也会使D-二聚体水平升高，D-二聚体在缺血性卒中诊断中的特异度不佳，干扰因素多，但是对预测疾病预后具有潜在价值。D-二聚体在脑血管疾病中的临床价值有待进一步大样本研究及多因素分析，临床医师应谨慎评估D-二聚体的应用价值[40]。
DIC是指促凝物质进入血液循环系统并导致全身微血栓形成，凝血因子大量消耗并继发纤溶亢进，引起微血管系统损伤，多器官功能障碍的病理过程[41]。有研究者认为，D-二聚体可能是预测早孕期孕妇发生DIC的指标。与参加体检的非妊娠育龄期女性相比，DIC孕妇D-二聚体水平显著升高[(0.28±0.15)mg/L比(2.96±0.74)mg/L，P<0.05][42]。也有研究者提出，将D-二聚体，纤维蛋白原降解产物(fibrinogen degradation product，FDP)及血栓调节蛋白3者联合可作为早孕期孕妇DIC的敏感度指标。DIC早孕期孕妇的3项指标均高于早、中、晚孕期健康孕妇及健康非妊娠女性(P<0.05)[43]。但是国内另一项研究则认为，由于D-二聚体水平随着孕期的发展逐渐增高，目前暂无合适的临界值用于预测不同孕期孕妇的DIC发生风险[44]。
一项回顾性研究分析170例国内新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease-2019，COVID-19)合并心血管系统损害的患者发现，在炎性因子风暴期间机体处于高凝甚至DIC状态，其中5例患者72 h内D-二聚体水平大幅增加(从<5 mg/mL增加至21 mg/mL)，有3例患者符合DIC诊断，这5例患者最终死因均与凝血功能障碍相关，因此研究者建议将D-二聚体作为DIC进展的监测指标[45]。另一项国内的回顾性研究纳入183例COVID-19患者进行凝血功能分析发现，与存活患者相比(n＝162)，死亡患者(n＝21)D-二聚体水平更高(P<0.05)；71.4%(15/21)的死亡者和0.6%(1/162)的存活者发生了DIC[46]。但是由于该研究中各病例疾病严重程度不同，病例选择可能存在偏倚和混杂因素，并且样本量少，D-二聚体是否可应用于DIC的诊断有待进一步研究证实。因此，在临床中应谨慎应用D-二聚体诊断DIC。
一项大型回顾性研究纳入1 647例急诊科患者进行评估发现，D-二聚体呈阳性(>243 ng/mL)患者中，最常见的入院原因是感染(15.6%，近67%的病例为肺炎)，其次是VTE(12.1%)、晕厥(9.4%)、心力衰竭(8.9%)、创伤(8.2%)及癌症(5.8%)等[47]。Grzelecki等[48]为评估D-二聚体在全髋关节置换术(revision total hip arthroplasty，rTHA)和全膝关节置换术(revision total knee arthroplasty，rTKA)后假体周围关节感染中的诊断价值，对61例rTHA和72例rTKA患者术后假体周围关节感染发生情况的分析结果显示，当D-二聚体临界值为0.45 μg/mL(通过统计方法计算获得)时，其应用于rTHA和rTKA后假体周围关节感染总体评估的敏感度和特异度分别为75%和73.8%；当D-二聚体临界值为0.85 μg/mL[2018年国际共识会议(International Consensus Meeting，ICM)定义]时，其敏感度和特异度则分别为33.8%和95.4%。对于单独诊断rTHA后假体周围关节感染，D-二聚体临界值为0.43 μg/mL时的敏感度和特异度分别为62.5%和62.1%，2018年ICM定义临界值的敏感度和特异度则分别为6.3%和96.6%；单独诊断rTKA后假体周围关节感染，D-二聚体临界值为0.48 μg/mL的敏感度和特异度分别为86.1%和88.9%，2018年ICM定义临界值的敏感度和特异度则分别为58.3%和94.4%。该研究结果表明，D-二聚体作为rTHA和rTKA后假体周围关节感染标志物的诊断价值不高。
Shah等[49]纳入3 682例国内COVID-19患者的18项研究(16项回顾性研究和2项前瞻性研究)的Meta分析结果显示，死亡组(n＝291)患者D-二聚体平均水平比存活组(n＝915)高(WMD＝6.13 mg/L，95%CI：4.16~8.11 mg/L，P<0.001)；D-二聚体呈阳性患者的病死率高于阴性患者(21.0%比4.9%；RR＝4.11，95%CI：2.48~6.84，P<0.001)；D-二聚体呈阳性患者严重疾病发生率高于D-二聚体呈阴性者(40.74%比21.98%；RR＝2.04，95%CI：1.34~3.11，P<0.001)。另一项研究纳入36例COVID-19患儿的研究结果显示，在不同严重程度疾病中，D-二聚体始终保持高水平，轻度、中度、严重/危重感染患儿D-二聚体中位数比较，差异无统计学意义(814 ng/mL比916 ng/mL比823 ng/mL，P＝0.46)[50]。D-二聚体具有预测感染性疾病预后的潜在价值，但是有待进一步研究证实。
D-二聚体水平升高并不是血栓栓塞性疾病所特有。在其他情况下，如创伤、DIC、感染、心房颤动、缺血性卒中、急性冠状动脉综合征、肝肾疾病及恶性肿瘤等，D-二聚体基线水平升高。但是目前各研究之间存在高度异质性，D-二聚体检测方法尚无统一标准，不同检测方法结果不具可比性，无可直接使用的年龄调整临界值。D-二聚体水平升高对于疾病诊断仍缺乏特异度，应避免依赖D-二聚体单一指标指导治疗及过度解读D-二聚体水平升高临床应用价值。综上，D-二聚体在肺栓塞中的临床应用价值在于排除阴性诊断，以及部分疾病，如肿瘤、缺血性卒中、DIC、感染性疾病患者的预后评估。
所有作者声明无利益冲突
