弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是成年人非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最常见的亚型。中国是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高发地区，而大量流行病学数据证实，HBV感染与DLBCL发病风险增加有关。伴HBV感染DLBCL患者的临床特征和预后存在异质性，并且在不同研究中，伴HBV感染DLBCL患者的临床特征亦存在差异。同时，HBV感染状态、预防性抗病毒治疗的使用、伴HBV感染者是否采用含利妥昔单抗的治疗方案，均影响DLBCL患者的预后。笔者拟对伴HBV感染DLBCL的流行病学、发病机制、临床特征、治疗和预后的研究进展进行综述，旨在加深临床医师对伴HBV感染DLBCL的认识。
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在全球范围内，弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)每年新增约1.5×105例，占全部非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)患者的30.5%~41.2%，其在不同地区的发病率存在一定差异[1,2,3,4]。虽然近年来DLBCL的治疗已取得明显进展，但仍有约40%的患者进展为难治性疾病或疾病复发[5]。研究显示，多种病毒与NHL的发病有关，主要包括EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)，丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)，人类疱疹病毒(human herpesvirus，HHV)-8，人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)和人类嗜T细胞病毒(human T-cell leukemia virus，HTLV)Ⅰ型和Ⅱ型[6]。按照2016年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)淋巴瘤分类，EBV和HHV-8阳性的DLBCL，已被归为独立亚型[7]。在肝炎病毒中，针对HCV与淋巴瘤关联性的研究最为深入。近年，逐渐累积的研究证据显示，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染也与NHL风险增加有关，特别是DLBCL[8]。笔者拟就伴HBV感染DLBCL的流行病学、发病机制、临床特征、治疗和预后方面的研究进展进行综述，旨在加深临床医师对伴HBV感染DLBCL的认识。
据WHO估计，2015年全球约有2.57×108例慢性HBV感染患者，约8.84×105例患者因慢性HBV感染的并发症死亡，其中非洲和西太平洋地区的HBV感染率最高，分别为6.1%和6.2%[9]。中国是HBV感染的高发地区之一，2009年的一项大型流行病学调查结果显示，1~59岁中国人群的HBV表面抗原(HBV surface antigen，HBsAg)阳性率为7.2%[10]。2016年进行的一项大型横断面研究显示，21~49岁中国男性的HBsAg阳性率为6%(124 274/2 030 083)[11]。近二十年，随着HBV疫苗接种率的提高，我国HBV感染率呈逐年降低趋势，<5岁儿童的慢性HBV感染率已从4.7%下降至1.3%[9]。然而，由于我国人口基数大，在HBV疫苗接种普及前出生的人群中，HBV感染造成的疾病负担仍然十分严重[10,11]。
Engels等[12]对韩国人群1992－2006年的随访研究发现，HBsAg+与DLBCL发病风险增加有关(aHR＝2.01，95%CI：1.48~2.75)。Su等[8]进行的一项大型队列研究结果显示，与不伴慢性HBV感染患者相比，伴慢性HBV感染者[HBsAg和(或)HBV DNA阳性时间>6个月，或发病日期不明确而有慢性肝炎临床表现者]发生DLBCL的风险显著增加(HR＝2.69，95%CI：2.05~3.52，P<0.000 1)。Mahale等[13]对美国国立癌症研究所的监测、流行病学和结果(surveillance，epidemiology, and end results，SEER)数据库中1993－2013年美国肿瘤老年患者(≥66岁)的大型病例对照研究结果显示，HBV感染与DLBCL风险增加有关(aOR＝1.24，95%CI：1.06~1.46)。Deng等[14]对2001－2010年北京大学肿瘤医院收治的587例DLBCL患者进行回顾性研究结果显示，HBsAg+患者占13.8%(81/587)。Zhao等[15]对2004－2014年上海长海医院收治的428例DLBCL患者进行分析后发现，HBsAg+患者为93例(21.7%)，高于普通人群的7.18%。Wang等[16]研究结果显示，2009－2017年上海肿瘤中心收治的1 092例NHL患者中，DLBCL患者的血清HBsAg阳性率较高(23.6%，120/508)，尤其是Ⅲ~Ⅳ期DLBCL者(30.1%，66/219)。Guo等[17]对2010－2015年福建医科大学第二附属医院的246例CD20+ DLBCL患者进行分析后发现，HBsAg+患者为80例(32.5%)。此外，Huang等[18]对1997－2013年中国台湾NHL患者的回顾性研究显示，在HBV流行区，接种HBV疫苗可降低青少年的NHL和CD20+侵袭性淋巴瘤发病风险。由上述研究结果可见，DLBCL患者的HBsAg阳性率显著高于普通人群，并且HBV感染与DLBCL发病风险增加密切相关。
HBV是一种嗜肝DNA病毒，主要存在肝细胞内，也存在于淋巴系统中。有研究显示，在单核细胞、B淋巴细胞和B细胞淋巴瘤组织中，均可检测到HBV DNA[19,20]。目前，HBV在DLBCL发病机制中的作用尚未完全阐明，而HBV慢性抗原刺激是被广泛接受的潜在机制之一[21]。Deng等[14]对HBsAg+ DLBCL患者进行分析发现，96%(45/47)的免疫球蛋白重链和轻链互补决定区(complementarity determining region，CDR)3氨基酸序列与HBsAg特异性抗体高度同源，90%(45/50)免疫球蛋白重链可变区(immunoglobulin heavy chain variable region，IgHV)和免疫球蛋白轻链可变区(immunoglobulin light chain variable region，IgLV)基因存在突变，提示HBV相关性DLBCL可能因HBV抗原选择的B淋巴细胞而起病。Bo等[22]进行的体外实验结果显示，HBsAg可通过上调抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤/白血病因子(B cell lymphoma/leukemia，BCL)-xL和BCL2的表达，以减少BCL2相关X蛋白的表达，以及上调烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)依赖性去乙酰化酶(sirtuin，SIRT)-1和核因子-κB的表达，从而使内源性凋亡途径失活，进而增加人外周血B淋巴细胞系IM-9的活性和减少细胞凋亡，并且这一作用具有剂量和时间依赖性。因此，HBV抗原慢性刺激可通过调节SIRT1/核因子-κB信号通路增加IM-9细胞系的活性，这可能是HBV相关性DLBCL发生和发展的潜在机制。
除慢性抗原刺激外，基因突变也可能是HBV相关性DLBCL的发病机制之一。一项纳入275例中国DLBCL患者(其中HBsAg+患者为56例)的研究，对96份肿瘤组织和相应的外周血样本进行全基因组/外显子组测序，并对179份肿瘤组织进行靶向测序后发现，HBV可通过诱导载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽家族(apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide，APOBEC)介导的基因突变，导致基因突变总量增加，从而引起DLBCL发生；在HBsAg+ DLBCL患者中，突变增加的基因有14种，包括BCL6、KLF2、CXCR4、SGK1、TMSB4X、CD70、FAS、TNFRSF14、UBE2A、CD58、ZFP36L1、FOXO1、CSK和MSL2，其中BCL6突变频率最高[23]。此外，该研究未发现HBsAg+ DLBCL患者存在与HBsAg特异性抗体高度同源的CDR3氨基酸序列。
目前，HCV抗原慢性刺激导致HCV相关性NHL的发病机制已被广泛接受，抗病毒治疗可提高伴HCV感染惰性NHL患者的缓解率，则进一步证实这一观点。有研究显示，HCV病毒感染B细胞后可引起BCL6、LgHV和P53基因突变率增加5~10倍[24]。HCV可导致多种淋巴增殖性疾病，包括混合型冷球蛋白血症、起源于边缘区B细胞的惰性淋巴瘤、侵袭性DLBCL，表明从良性单克隆淋巴增殖到侵袭性淋巴瘤的演变，这可能是持续抗原刺激和基因突变积累的结果。相较而言，HBV相关性DLBCL患者经抗病毒治疗并不能使其缓解率获得有效提升，HBV极少引起混合型冷球蛋白血症，并且中国HBV相关性惰性淋巴瘤患者的数量明显少于HBV相关性DLBCL[21,23]。因此，部分研究者更支持HBV引起的基因突变是导致DLBCL的机制，而非慢性抗原刺激[21,23]。
研究发现，与不伴HBV感染(定义为HBsAg－)的DLBCL患者相比，伴HBV感染(定义为HBsAg+)DLBCL患者具有独特的临床特征。Deng等[14]的研究结果显示，HBsAg+ DLBCL(n＝81)较HBsAg－ DLBCL患者(n＝506)的平均发病年龄低(45岁比55岁，P<0.001)，脾累及率(40.7%比16.0%，P<0.001)或腹膜后淋巴结累及率较高(61.7%比31.0%，P<0.001)，疾病分期更晚(Ⅲ~Ⅳ期：76.5%比59.5%，P＝0.003)，B症状更常见(58.0%比36.2%，P<0.001)，国际预后指数(international prognostic index，IPI)较高(IPI为3~5分：42.0%比30.6%；P＝0.043)，乳酸脱氢酶水平升高更多见(58.0%比40.5%，P＝0.003)，2年总体生存(overall survival，OS)率(47%比70%，P<0.001)和2年无进展生存(progression-free survival，PFS)率(36%比61%，P<0.001)显著降低。在发病年龄、疾病分期方面，多项研究结果与上述研究一致的结果，但其他方面还存在差异[23,25,26,27]。
多项研究结果显示，伴或不伴HBV感染DLBCL的生发中心样B细胞样(germinal center B cell-like，GCB)/非GCB(non-GCB)亚型患者比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)，伴HBV感染的GCB亚型和非GCB亚型DLBCL患者的OS率和总缓解率分别比较，差异亦无统计学意义(P>0.05)，提示HBV感染可能不影响细胞起源分型相关信号通路[14,23,28,29]。但是，Zhao等[15]的研究却发现，与HBsAg－ DLBCL患者相比，HBsAg+者(尤其是GCB亚型)的预后更差，伴HBV感染的GCB亚型DLBCL患者(n＝25)的OS期显著缩短(P＝0.038)，而伴HBV感染的非GCB亚型患者(n＝57)的OS期无显著改变(P＝0.725)。此外，Liu等[27]对2011－2015年吉林大学白求恩第一医院收治的81例DLBCL患者的研究结果显示，伴HBV感染的DLBCL患者MYC基因重排率(20.0%比3.9%，P＝0.019)和BCL2基因重排率(23.3%比5.9%，P＝0.021)显著高于不伴HBV感染者，并且MYC基因重排是影响DLBCL患者独立不良预后因素之一。
目前，CHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)/CHOP样或R-CHOP(利妥昔单抗+CHOP)方案是初治DLBCL患者的一线治疗方案[29]。Yan等[25]对2007－2014年宁波第一医院收治的136例DLBCL患者(其中伴HBV感染的患者为55例)进行分析发现，HBV感染对接受CHOP方案治疗的患者(n＝40)的中位PFS期(20.2个月比31.7个月，P＝0.658)和中位OS期(36.3个月比43.0个月，P＝0.798)无显著影响，而在接受R-CHOP方案治疗者(n＝96)中，伴HBV感染者(n＝38)的中位PFS期(25.9个月比65个月，P＝0.001)和中位OS期(45个月比未达到，P＝0.030)均显著缩短。这可能与利妥昔单抗可引起显著的持续性B细胞清除，导致HBV再激活风险增加相关。
对于伴HBV感染的复发或难治性DLBCL(relapsed/refractory DLBCL，R/R DLBCL)患者，目前尚缺乏大型的临床研究。嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell，CAR-T)免疫疗法可显著提高R/R DLBCL患者的缓解率，但考虑到HBV再激活和爆发性肝炎的风险，伴HBV感染的DLBCL患者通常被排除在CAR-T研究以外。国内外的几项小型研究结果显示，在使用恩替卡韦或替诺福韦进行抗病毒预防的情况下，伴HBV慢性感染的R/R DLBCL患者未发生HBV再激活或爆发性肝炎，对CAR-T免疫疗法耐受良好；少数患者在自行停用恩替卡韦后出现HBV再激活，提示接受CAR-T免疫疗法的患者可能需要长期抗病毒治疗[30,31,32]。
Kusumoto等[33]评估GOYA(NCT01287741)和GALLIUM(NCT01332968)Ⅲ期临床试验中326例既往感染HBV且接受利妥昔单抗/奥妥珠单抗治疗的B细胞淋巴瘤患者(其中DLBCL患者为235例)HBV再激活风险的研究结果显示，在HBV DNA水平定量监测的指导下接受预防性核苷(酸)类似物治疗患者的HBV再激活率为2.1%(2/94)，显著低于未接受预防性抗病毒治疗者的10.8%(25/232)，并且预防性抗病毒治疗与HBV再激活风险降低存在显著相关性(aHR＝0.09，95%CI：0.02~0.41，P＝0.001 8)。一项纳入3 702例初治DLBCL成年患者的回顾性研究结果显示，接受预防性抗病毒治疗的HBsAg+ DLBCL患者(n＝711)与HBsAg－ DLBCL者(n＝2 921)的中位OS期比较，差异无统计学意义(74.2个月比未达到，P＝0.002)，而未接受预防性抗病毒治疗的HBsAg+ DLBCL者(n＝70)的中位OS期仅为35.6个月，短于接受预防性抗病毒治疗的HBsAg+ DLBCL患者，并且差异有统计学意义(P＝0.002 8)[34]。
一项随机对照试验显示，在接受R-CHOP方案治疗的伴HBV感染初治DLBCL患者(n＝121)中，与接受拉米夫定治疗的患者(n＝60)比较，接受恩替卡韦治疗者(n＝61)的HBV相关性肝炎发生率降低13.3%(95%CI：4.7%~21.9%，P＝0.003)，HBV再激活率降低23.4%(95%CI：10.2%~36.6%，P＝0.001)[35]。意大利的一项前瞻性研究结果表明，在77例接受R-CHOP方案治疗的伴HBV感染初治晚期DLBCL患者中，与接受拉米夫定治疗患者(n＝38)比较，接受替诺福韦酯治疗者(n＝39)的HBV相关性肝炎发生率降低10.5%(95%CI：－0.005~0.241，P＝0.054)，HBV再激活发生率降低39.5%(95%CI：0.229~0.553，P<0.000 1)[36]。因此，对于接受R-CHOP方案治疗的HBsAg+ DLBCL初治患者，相较于拉米夫定，接受恩替卡韦或替诺福韦酯预防性抗病毒治疗可能是更优的选择。
对于伴HBV慢性感染和既往有HBV感染[HBsAg－/HBV核心抗体(HBV core antibody，HBcAb)+]的DLBCL患者，推荐在化疗前1周开始预防性使用抗病毒药物，直至化疗结束后6个月，但最佳疗程尚未确定[37]。部分HBsAg+ DLBCL患者在停用抗病毒药物后出现迟发性HBV再激活(化疗结束后6~12个月发生HBV再激活)，因此有研究者建议这类患者在化疗结束后持续服用>1年的抗病毒药物[38]。由于许多研究中使用的预防性抗病毒药物为拉米夫定，因此恩替卡韦或替诺福韦酯的最佳疗程还需要进一步研究确定。
Zhao等[15]的研究显示，DLBCL细胞中可检测到HBV基因组X区所编码的HBx蛋白过度表达，HBx蛋白可抑制检查点激酶(checkpoint kinase，CHK)2的磷酸化，进一步导致患者对诱导S期阻滞的化疗药物，如甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)或阿糖胞苷(cytarabine，Ara-C)耐药。因此，伴HBV感染的DLBCL患者可能不适合使用含MTX或Ara-C的二线治疗方案。进一步研究显示，HBx可上调长链非编码RNA神经母细胞瘤相关转录本(long noncoding RNA neuroblastoma associated transcript，lncNBAT)1的表达，从而抑制APOBEC3A的表达，诱导DLBCL细胞对MTX、Ara-C耐药。因此，lncNBAT1可能是伴HBV感染的DLBCL患者的一个潜在预后标志物和治疗靶点[39]。
既往研究发现，伴HBV感染的DLBCL患者具有独特的预后特征，包括疾病缓解率较低、OS和PFS期较短[14]。也有研究显示，在对DLBCL患者预防性抗病毒治疗的情况下，HBV感染不会影响患者的OS(P＝0.577)[29]。目前，针对HBV感染对DLBCL患者预后影响的各项回顾性研究之间存在明显异质性，并且存在样本量小等局限性。Zhang等[26]进行的Meta分析结果显示，与HBsAg－ NHL患者(n＝4 448)相比，HBsAg+ NHL者(n＝1 202)的完全缓解(complete remission，CR)率较低(OR＝0.59，95%CI：0.44~0.80)，OS期(HR＝1.68，95%CI：1.48~1.91)和PFS期(HR＝1.80，95%CI：1.20~2.71)均较短，化疗期间肝功能不全发生率显著升高(OR＝3.46，95%CI：2.61~4.57)，对DLBCL患者的亚组分析结果与上述结果相似。赵超等[28]进行的相关Meta分析，也获得相近结果。
HBV感染与DLBCL发病风险增加密切相关，但具体机制尚未阐明，可能与慢性抗原刺激及基因突变有关。与不伴HBV感染的DLBCL患者相比，伴HBV感染者发病年龄更低、疾病分期较晚、预后较差。对于HBsAg+ DLBCL患者，推荐在HBV DNA监测指导下使用恩替卡韦或替诺福韦酯进行预防性抗病毒治疗，在此基础上使用含利妥昔单抗的化疗方案治疗，HBsAg+ DLBCL患者与HBsAg－DLBCL患者预后相当。由于大多数研究是在中国进行的，国外的相关研究较少，在将这些研究结果外推到其他HBV感染率较低的国家或地区时，应当持审慎的态度。总之，目前伴HBV感染的DLBCL的发病机制及分子免疫学特征还需要进一步地研究，制定个体化的治疗方案，从而改善患者预后。
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