探讨阵发性冷性血红蛋白尿症(PCH)并发静脉血栓栓塞(VTE)患者的诊疗策略。
选择2019年12月30日遵义医科大学第五附属(珠海)医院收治的1例85岁PCH并发VTE男性患者为研究对象。采用回顾性分析方法，对其病史、临床特征、实验室及辅助检查结果等临床资料进行分析。根据患者临床表现、实验室及辅助检查结果，对其进行诊断和治疗。对本例患者的随访截至2021年12月28日。本研究以"自身免疫性溶血性贫血""阵发性冷性血红蛋白尿症""静脉血栓栓塞""血栓性微血管病""血栓事件""autoimmune hemolytic anemia""paroxysmal cold hemoglobinuria""paroxysmal cold hemoglobinuria""venous thromboembolism""thrombotic microangiopathy""thrombotic events""AIHA""VTE""TE"为中、英文关键词，检索中国知网数据库、万方数据服务知识平台、PubMed数据库中相关文献，总结与本研究PCH并发VTE患者相关病例的诊疗资料。文献检索时间为以上数据库建库至2022年5月30日。本研究获得遵义医科大学第五附属(珠海)医院伦理委员会审批(批准文号：2021ZH0089)，并与患者签署临床研究知情同意书。
①患者因"纳差、头晕、间断发热15 d，意识障碍1 d"入院。外院就诊时，患者出现血红蛋白(Hb)值进行性下降，输血前多次交叉配血结果均提示主、次侧不合，无法完成配血及输血治疗，遂转入本院进一步治疗。②入院时本例患者血常规检查结果示，Hb值为37 g/L，白细胞、血小板计数均升高，红细胞沉降率(ESR)增快，免疫球蛋白(Ig)G、乳酸脱氢酶(LDH)水平升高。直接抗人球蛋白试验结果呈阳性，冷凝集素试验结果呈阴性，冷热溶血试验结果呈阳性。骨髓细胞形态学检查结果示，骨髓增生明显活跃，以粒、红系细胞增生为主，未见异常原始及幼稚细胞。采用流式细胞术检测骨髓细胞免疫分型结果示，原始细胞占有核细胞比例为0.5%，且呈散在分布；单核细胞占有核细胞比例为6.5%，细胞表型成熟；粒细胞占有核细胞比例为67.0%，未见明显发育异常。双下肢血管彩色多普勒超声及静脉造影检查结果均示，右侧下肢深静脉、小隐静脉内血栓形成。③本例患者被诊断为PCH、高IgG血症，遂予甲泼尼龙2 mg/(kg·d)治疗，同时进行血浆置换，洗涤红细胞输注。入院第9天，患者出现下肢VTE，立即予利伐沙班(15 mg/次，2次/d)抗凝治疗，并行下腔静脉滤器置入术。入院第24天，患者病情好转出院，继续门诊予环孢素5 mg/(kg·d)治疗8个月，同时继续予利伐沙班(15 mg/次，2次/d)治疗1周，后改用利伐沙班(20 mg/d)继续治疗6个月后取出下腔静脉滤器。截至随访结束，患者未再发生急性血管内溶血及VTE，一般状况良好。④按照本研究设定的文献检索策略，共纳入6篇英文文献，报道65例AIHA并发血栓事件(TE)患者，包括52例温抗体型AIHA(wAIHA)、2例冷凝集素综合征(CAS)，2例混合型AIHA，8例无明确分型患者，尚无PCH并发TE病例的文献报道。患者TE多发生于活动性溶血期间，且大部分未接受预防性抗凝治疗。TE包括VTE、内脏血管栓塞、颅内静脉(窦)血栓、血栓性浅静脉炎及其他器官血栓栓塞等。本例PCH并发VTE患者的VTE发生于急性溶血期，未进行预防性抗凝治疗。
本例患者在PCH急性溶血过程中，未及时行抗凝治疗，导致下肢VTE发生。在临床诊疗过程中，AIHA患者发生急性溶血期间，若无抗凝禁忌证，则应尽早行抗凝治疗预防TE。
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自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)是由患者免疫系统攻击其自身红细胞引起，根据自身抗体与红细胞结合所需的最适温度分为温抗体型AIHA(warm AIHA，wAIHA)，混合型AIHA(mixed AIHA，mAIHA)和冷抗体型AIHA(cold AIHA，cAIHA)，后者包括冷凝集素综合征(cold agglutinin syndrome，CAS)及阵发性冷性血红蛋白尿症(paroxysmal cold hemoglobinuria，PCH)。PCH的致病机制为Donath-Landsteiner抗体在低温(温度<20 ℃)条件下与红细胞结合，导致补体介导的血管内溶血。其中，自身抗体通常为免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G型，IgM型罕见。早期研究者认为，PCH是一种与成年人梅毒螺旋体感染相关的慢性复发性疾病，随着抗菌药物应用于梅毒的治疗，目前PCH几乎全部为病毒感染后的一种自限性儿科疾病，在成年人中发病率低，老年人中更为罕见[1]。由于PCH为罕见病，应该及时诊断，其干预简单而有效，及时保暖可终止溶血，挽救患者生命。除短期内阵发性、间断性的急性冷溶血反应威胁患者生命外，PCH的其他并发症也需要高度警惕，如静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)和血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)等血栓事件(thrombotic events，TE)[2]。本研究纳入1例PCH并发VTE患者，患者在入院前、后均出现语无伦次、神志错乱、烦躁不安、认知能力下降等症状，不能排除急性血管内溶血致颅内TMA导致患者神志改变可能。虽然AIHA相关TE风险增加越来越受到相关研究者的关注，但是如何及时识别和适当管理AIHA并发TE患者仍然是临床挑战。本研究对遵义医科大学第五附属(珠海)医院收治的1例PCH并发VTE患者的临床资料进行回顾性分析，对该疾病的临床特点及诊治方法进行总结、探讨，并且对国内外相关文献进行复习，旨在提高临床医师对AIHA并发TE的认识及诊治水平，以期做到早预防、早治疗。现将研究结果报道如下。
选择2019年12月30日遵义医科大学第五附属(珠海)医院收治的1例PCH并发VTE患者为研究对象。本例患者为男性，85岁。本研究获得遵义医科大学第五附属(珠海)医院伦理委员会审批(批准号：2021ZH0089)，并与患者签署临床研究知情同意书。
本例患者PCH的诊断、治疗及疗效评价均参照文献[3]。目前临床对于PCH并发VTE尚无确切治疗标准，治疗主要依据患者的临床症状和体征，予临床观察或者对症治疗。
对本例患者进行的实验室检查包括血常规，凝血功能，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)，血液生化，输血8项感染性指标，贫血3项，尿常规，大便常规，免疫5项，血清蛋白电泳，骨髓细胞形态学及免疫分型，直接抗人球蛋白试验，间接抗人球蛋白试验，冷凝集素试验，冷热溶血试验等。辅助检查包括头部CT平扫、双下肢血管彩色多普勒超声检查及CT造影。
本研究对患者的随访采用定期门诊就诊或电话随访方式，出院后前8个月每个月门诊就诊1次，后续不定期门诊就诊或电话随访多次。随访内容包括患者的临床症状、血常规、直接抗人球蛋白试验、间接抗人球蛋白试验、冷热溶血试验、冷凝集素试验、凝血功能、ESR、血管超声检查结果等。本研究随访截至2021年12月28日。
本研究以"自身免疫性溶血性贫血" "阵发性冷性血红蛋白尿症" "静脉血栓栓塞" "血栓性微血管病" "血栓事件" "autoimmune hemolytic anemia" "paroxysmal cold hemoglobinuria" "paroxysmal cold hemoglobinuria" "venous thromboembolism" "thrombotic microangiopathy" "thrombotic events" "AIHA" "VTE" "TE"为中、英文关键词，分别于中国知网数据库、万方数据服务知识平台、PubMed数据库建库至2022年5月30日，检索AIHA并发VTE相关研究文献，并通过阅读文题与摘要排除无关文献，通过阅读全文筛选出与AIHA并发TE相关文献。
采用回顾性分析法，对本例PCH并发VTE患者的临床病例资料进行回顾性分析。同时，根据对纳入的AIHA并发TE相关文献进行复习，对AIHA并发TE患者的临床特征及诊治进行分析、总结。
本例患者男性，85岁，患者因"纳差、头晕、间断性发热15 d，意识障碍1 d"入本院。患者入院1 d前曾就诊于外院，血常规检查结果示，血红蛋白(hemoglobin，Hb)值为49 g/L，输血前多次交叉配血结果提示主、次侧不合，无法完成配血，遂转入遵义医科大学第五附属(珠海)医院进一步治疗。入院后患者意识障碍主要表现为语无伦次、神志错乱、烦躁不安、认知能力下降(据患者家属代诉上述症状较前加重)，无口腔、牙龈及鼻出血，无腰背部疼痛，无浓茶样尿，无黑便、血便。既往无类似病史。入院查体：神志模糊，对答不切题。重度贫血貌。全身皮肤黏膜无黄染、淤点淤斑。未触及肿大浅表淋巴结。肝、脾未触及。双下肢无浮肿。生理反射存在，病理反射未引出。
本例患者初诊时血常规检查结果示，白细胞计数(white blood cell，WBC)为15.0×109/L，Hb值为37 g/L，血小板计数为423×109/L，嗜中性粒细胞绝对值为8.88×109/L。免疫5项中IgG值为23.04 g/L，IgA值为3.54 g/L，IgM值为1.07 g/L，补体C3值为0.97 g/L，补体C4值为0.26 g/L。血清免疫球蛋白电泳结果示，未见M蛋白。红细胞直接抗人球蛋白试验结果呈阳性，不规则抗体筛查试验结果呈阳性，游离抗体试验结果呈弱阳性，释放抗体试验结果呈阳性。总胆红素值为27.1 μmol/L，直接胆红素值为9.0 μmol/L，间接胆红素值为18.1 μmol/L，网织红细胞比例为3%，ESR>140 mm/h，乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)4值为70.90 U/L，D-二聚体值为962 ng/mL。肺炎衣原体IgM结果呈阴性，肺炎支原体抗体结果呈阴性，巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)-IgG值为240.10 U/mL，单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)2-IgG值为11.71 U/mL，轮状病毒(rotavirus，RV)-IgG值为100.70 U/mL，乙型肝炎病毒表面抗原、梅毒螺旋体抗体、免疫缺陷病毒抗体均呈阴性。大便常规检查结果示，菌丝、孢子(+)。冷凝集素试验结果示，冷凝集素效价<1∶32，冷热溶血试验结果呈阳性。骨髓细胞形态学检查结果示，造血干细胞增生活跃，粒系增生活跃，红系比例增高，巨核细胞未见明显异常，淋巴细胞散在，比例未见明显增高。淋巴细胞约占有核细胞的11.0%(比例下降)，B细胞占淋巴细胞比例降低。流式细胞术骨髓细胞免疫分型结果示，原始细胞约占有核细胞的0.5%，分布散在；单核细胞约占有核细胞的6.5%，细胞表型成熟；粒细胞约占有核细胞的67.0%，未见明显发育异常。头部CT平扫检查结果示，双侧基底节及放射冠区多发腔隙性脑梗死，双侧额叶脑软化灶，脑萎缩。双下肢血管彩色多普勒超声检查结果示，右侧下肢深静脉、小隐静脉内血栓形成。双下肢静脉造影结果示，右侧下肢深静脉、小隐静脉内血栓栓塞。
入院后，根据患者临床症状及实验室检查结果，本例患者被诊断为AIHA。予患者甲泼尼龙2 mg/(kg·d)治疗，同时进行血浆置换清除自身抗体治疗。但是患者在3次血浆置换过程均中出现畏寒、寒战、皮肤温度低、口唇麻木、四肢末端及鼻尖青紫等症状，随后出现浓茶样尿、发热(38.0~39.0 ℃)、意识丧失、昏迷不醒。完善相关实验室检查提示，患者输注红细胞悬液后Hb值未升高，血管内溶血改善不明显，考虑存在血浆置换相关冷暴露导致的急性血管内溶血，即cAIHA。进一步完善冷凝集素试验，结果示冷凝集素效价<1∶32，冷热溶血试验结果呈阳性，遂考虑诊断为PCH，经过对置换液加温处理后进行血浆置换，患者未出现以上急性冷溶血表现，交叉配血主、次侧均相合，间断输注经加温处理的洗涤红细胞，并注意保暖，患者急性血管内溶血相关症状消失，血常规检查结果示，Hb值稳步上升，患者神志转清，谵妄相关神经精神症状消失。期间，未给予抗凝治疗，入院第9天患者出现下肢DVT，给予利伐沙班(15 mg/次×2次/d)抗凝治疗，并行下腔静脉滤器置入术，住院第24天，患者病情好转出院，出院时血常规检查结果示，WBC为5.0×109/L，红细胞计数为3.26×1012/L，Hb值为103 g/L，血小板计数为398×109/L。出院后患者接受环孢素5 mg/(kg·d)治疗8个月，利伐沙班15 mg/次×2次/d治疗1周，后改用利伐沙班20 mg/d抗凝治疗共6个月至下腔静脉滤器取出。随访中患者多次接受血常规、凝血功能、ESR、冷热溶血试验、免疫5项、血管超声检查，均未见异常。截至随访结束，患者未再发急性血管内溶血及VTE，一般状况良好。
按照本研究设定的文献检索策略，通过阅读文献题目与摘要，共筛选出6篇英文文献，报道283例AIHA患者，其中65例并发TE，加上本例患者共66例患者的基本情况与临床表现，见表1。66例患者中，52例为wAIHA、2例为CAS，2例混合型AIHA，8例无明确分型，仅本例患者为PCH并发TE。TE多发生于活动性溶血期(55/66)，且大部分(62/66)未接受预防性抗凝治疗。TE包括VTE、内脏血管栓塞、颅内静脉(窦)血栓、血栓性浅静脉炎及其他器官、脏器血栓栓塞等，TE可发生在初发急性起病过程，在慢性复发病程也可能发生1次甚至多次TE。本例PCH并发VTE患者，VTE发生于急性溶血期，未进行预防性抗凝治疗。
66例AIHA并发TE患者的基本情况与临床表现
PCH是一种补体介导的血管内溶血性贫血，与红细胞上P抗原的双相抗体相关，自身冷抗体在较低温度下附着于红细胞，当体温恢复至基线水平，抗体脱离红细胞，导致红细胞溶解[10]。目前，PCH诊断基于直接抗人球蛋白试验和冷热溶血试验结果[11]。PCH主要表现为儿童病毒感染后的急性起病形式，以及部分血液肿瘤和Ⅲ期梅毒的慢性形式，在成年人中罕见[11,12]。然而，PCH在大多数情况下，通常难以明确病因。症状可在冷暴露后，甚至是在输血、外科手术体外循环等过程中发生，但是即使没有可识别的冷暴露，PCH也可能发生。由于珠海处于亚热带地区，常年环境温度较高，本例患者发病时处在全年气温较低的12月，加上血浆置换过程大量低温(<20 ℃)置换液的输入，导致患者急性血管内溶血病情加重，致下肢VTE的发生。
大部分PCH属于继发性cAIHA，需要积极治疗原发疾病，通常在采取支持治疗(保暖措施)后，症状可缓解。本例患者未见引起PCH的常见原发疾病，如造血及淋巴细胞增殖性疾病等，考虑原发性PCH可能性大。PCH患者需要使用加温设备进行输血。血浆置换可清除体内致病性免疫复合物、自身抗体和活化的补体，然而目前相关研究仅限于病例报告，尚无前瞻性研究证实[13]。血浆置换亦可能存在潜在有害影响，如低温置换液可加重患者血管内溶血的发生和带入大量补体[14,15]。本例患者在血浆置换过程中患者血管内溶血的病情加重。因此，在临床诊疗过程中，对于需要进行输血、血浆置换或者外科手术体外循环等冷暴露的患者，应及时识别、诊断及排除cAIHA。细胞毒性免疫抑制剂和静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)均可成功用于治疗PCH。而脾切除术对PCH无效。考虑到补体在PCH中的作用，补体抑制剂包括eculizumab、sutimlimab和pegcetacoplan均有一定疗效[16,17,18,19]。PCH除了溶血导致的严重的贫血外，其他并发症也需要临床医师高度警惕，如TE的发生。VTE是AIHA的一种威胁患者生命的并发症，导致3%~10%患者死亡[4]。本例患者被诊断为PCH，疾病进展过程中，未接受抗凝治疗的情况下并发下肢VTE。患者在入院前、后均出现谵妄、昏迷等神志改变，经过治疗后好转，谵妄症状消失，因此考虑急性血管内溶血致颅内TMA可能性大。
AIHA患者并发TE是由溶血和自身免疫、补体系统触发，涉及多种病理生理学机制，包括内皮损伤和血小板活化、单核细胞中凝血因子Ⅹa的产生、微泡的释放、嗜中性粒细胞细胞外陷阱的形成及红细胞破坏释放的各种血栓前物质，从而引发凝血级联反应，导致机体器官血栓栓塞的发生[20,21,22,23]。一项关于AIHA的研究结果显示，11%(33/308)患者出现动脉或者静脉血栓形成，包括深静脉血栓、肺栓塞、卒中、心肌梗死[11,24]。AIHA患者发生VTE的风险是非AIHA患者的2.6倍[24]。多项研究结果显示，AIHA患者TE多发生在活动性溶血期间[4,5,6,7,8,9]。AIHA患者溶血发生时，当Hb值<80 g/L时更易发生TE [14,17]。基于VTE危险因素的Padua评分在AIHA和非AIHA患者并发VTE之间无差异[7,8]。在AIHA患者中，除VTE的常见危险因素外，还应考虑疾病特异性因素。研究结果显示，与非AIHA并发VTE患者相比，AIHA并发VTE患者的白细胞计数，LDH水平较高[13,18]。脾切除术与AIHA患者血栓形成风险相关，脾切除术后的6~12个月，在此期间，VTE发生率最高[2]。治疗过程中糖皮质激素的应用可增加VTE风险(RR＝3.51，95%CI：2.55~4.80)[19]。因此，在临床诊疗中，除考虑VTE发生的常见危险因素，还需结合疾病特异性的危险因素，以评估患者是否应接受预防性抗凝治疗。
文献复习结果显示，患者活动性溶血期间未预防性使用抗凝药物，TE发生风险高。虽然cAIHA并发TE的发生率较wAIHA并发TE低，但是鉴于本例患者的临床结局，临床医师仍需警惕cAIHA患者TE的发生，需要进一步评估cAIHA患者急性血管内溶血发作期间进行预防性抗凝治疗的必要性。本例患者在治疗过程中，并未进行任何的预防性抗凝治疗，导致患者下肢VTE的发生。急性血管内溶血发作期间，TE发生风险高，注意监测患者血常规检查结果变化情况，无抗凝禁忌证者有必要尽早进行预防性抗凝治疗，可一定程度降低TE的发生风险，甚至避免TE的发生。
1992年，在临床实践中开始对病情严重的AIHA患者进行预防性抗凝治疗。然而，目前尚无针对AIHA期间TE预防和管理的临床指南。此外，目前临床诊疗工作中临床医师通常低估了AIHA的TE发生风险。2017年发布的《国家成人和儿童AIHA诊断和护理协议》建议在AIHA患者血管内溶血急性期进行VTE预防[25]。根据2017年英国血液学学会关于AIHA诊治指南和2020年《成人AIHA诊疗的第1次国际会议共识》，均建议对于急性溶血的住院患者，无明显禁忌证的情况下应进行VTE预防性治疗，并应考虑对伴贫血(Hb值<85 g/L)急性溶血的门诊患者进行VTE预防性治疗，尤其是伴VTE危险因素的情况下，如既往VTE病史、年龄>70岁、癌症活动期等[11,26]。在AIHA并发VTE患者中，抗凝治疗应持续≥3个月或直至栓塞静脉管腔再通[27]。即使栓塞静脉管腔再通，VTE二级预防也应考虑长期进行抗凝治疗，特别是慢性溶血及自身明确伴VTE危险因素的患者。由于无法确定临床VTE相关的预测因素，基于既往研究证据和可能导致AIHA患者血栓形成的病理生理学机制，笔者建议在急性溶血时行预防性抗凝治疗。然而，高危患者是否能从长期预防性抗凝治疗中获益仍需进一步研究证实。
由于PCH罕见，对PCH并发VTE的诊疗仅基于理论、病例报告和专家意见，前瞻性研究实施难度大，因此针对这类疾病尚无系统性研究。本例患者在急性溶血时给予血浆置换治疗，患者交叉配血成功，意识状态改善，但是大量低温置换液的输入使患者处于冷暴露状态，导致PCH疾病的进展，并未能及时预防性抗凝治疗，患者并发VTE。虽然AIHA相关TE风险的增加越来越受到相关研究者的关注，而如何及时识别和干预AIHA并发TE患者仍然是临床挑战。笔者认为，鉴于成年人PCH罕见和非典型的临床表现，为了避免部分高危患者的误诊，及时识别和诊断至关重要，AIHA急性溶血期间无抗凝禁忌证应尽早接受抗凝治疗，减少并发症的发生。
所有作者声明无利益冲突
