弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)中最常见的类型^[1,2,3]，以无痛性、进行性淋巴结大或者局部肿块为典型临床表现。大部分DLBCL为原发性，也可由惰性淋巴瘤进展或者转化而来。随着利妥昔单抗的应用，DLBCL患者的治疗有效率获得明显提高，生存期也获得显著延长，但是仍有30%~40%的患者进展为难治、复发。国际预后指数(International Prognostic Index，IPI)，细胞来源(cell of origin，COO)，PET/CT检查，治疗方案等均为DLBCL患者预后的影响因素^[4,5,6]。此外，新型分子检测方法，如循环游离DNA(circulating free DNA，cfDNA)的动态变化及相关基因突变也可准确反应患者体内肿瘤负荷，外周血维生素D或者白蛋白水平、炎性细胞数量及其比值等也可为疾病分期和预后提供参考，亦能避免骨髓活组织检查给患者带来的痛苦和不可实时监测的局限。笔者拟就DLBCL患者预后因素，包括cfDNA、外周血维生素D水平、系统性炎症、PET/CT检查结果、IPI联合白蛋白及白蛋白/球蛋白值、COO、合并自身免疫性疾病等的研究进展进行综述如下，以期为临床选择最佳治疗方案提供理论依据。

人体正常组织细胞或者恶性肿瘤细胞，以及凋亡、坏死肿瘤细胞释放的cfDNA，存在于人体外周血、尿液和其他体液中^[7]。cfDNA由正常细胞释放时通常经吞噬作用被清除，因此在健康个体中cfDNA水平甚微^[8]；而病理条件下释放的cfDNA携带肿瘤特异性基因突变，称为循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)，可反应原发肿瘤负荷，亦可以用于在疾病早期发现活组织检查难以检出的基因突变，弥补不易取活组织检查部位样本的劣势，如中枢、纵隔等部位的早期病变^[9,10]。

研究发现，DLBCL患者和健康个体的cfDNA平均水平分别为180和30 ng/mL^[11]。Kurtz等^[12]进行的研究亦发现，ctDNA水平动态变化对DLBCL患者具有预后预测意义。该研究纳入144例DLBCL患者，其中108例接受一线治疗方案，中位随访24个月时，ctDNA水平以2.5 log hGE/mL为临界值，较低组(n＝60)患者2年无事件生存(event-free survival，EFS)率与较高组(n＝48)患者比较显著升高(85%比58%，HR＝2.6，95%CI：1.3~5.2，P＝0.007)；而36例接受挽救治疗的患者中，ctDNA水平较低者(n＝17)的2年EFS率亦获得提高(47%比11%，HR＝2.9，95%CI：1.3~6.4，P＝0.010)。可见，不论何种治疗方案，ctDNA水平较低的DLBCL患者EFS率均优于较高者，并且该结果和IPI、中期PET/CT检查评估的结果一致。这说明，ctDNA能够准确预测DLBCL患者预后，有望成为一种微创、便捷的观察指标用于动态监测患者治疗反应，并及时了解体内肿瘤负荷，并且避免中期PET/CT检查带来的射线照射，也克服了部分患者因经济原因放弃疾病评估而不能早期发现疾病复发的困难。但是目前尚无大样本研究确定ctDNA用于DLBCL患者预后预测的阈值标准，有待大样本、前瞻性研究进一步探索，从而实现对于DLBCL患者体内肿瘤负荷的精确监测。此外，研究结果显示，DLBCL患者外周血中cfDNA异常甲基化可作为评估治疗反应和患者预后的标志物。该研究纳入的74例DLBCL患者中，DAPK1、DBC1、MIR34A、MIR34B/C 4种基因甲基化组和非甲基化组患者分别为14和57例、12和59例、6和65例、6和53例，患者5年总体生存(overall survival，OS)率分别为35.7%与70.0%(HR＝3.08，95%CI：1.37~6.93，P＝0.004)，41.7%与67.8%(HR＝2.38，95%CI：1.00~5.66，P＝0.044)，83.3%与60.9%(HR＝0.40，95%CI：0.05~2.93，P＝0.348)，50.0%与67.9%(HR＝1.64，95%CI：0.48~5.60，P＝0.426)。可见，伴DAPK1、DBC1基因非甲基化组患者的5年OS率均明显优于甲基化组患者^[13]。在DLBCL患者中，cfDNA基因序列改变及特异性肿瘤标志物的潜在应用还包括早期疾病的诊断；识别特异基因的改变，监测肿瘤负荷，从而指导治疗方案的选择；还能监测微小残留病，评估复发风险^[14]。总之，更多微创、经济且准确的预后预测方法，能够实时监测DLBCL患者病情变化，及时评估疗效，也能够尽早发现疾病复发的患者，实现治疗方案个体化，改善患者生存。

维生素D作为必需营养素，与人体代谢密切相关。大量研究结果显示，外周血维生素D水平与DLBCL患者的不良预后相关。Wang等^[15]纳入208例初诊DLBCL患者，收集其接受治疗前1周的外周血维生素D水平，并根据维生素D水平将其分为正常组(维生素D水平≥52.5 nmol/L，n＝66)和缺乏组(<52.5 nmol/L，n＝142)，2组患者经利妥昔单抗为基础的一线方案治疗6个周期、中位随访29个月时，正常组患者的2年无进展生存(progression-free survival，PFS)和OS期均较缺乏组显著延长(PFS期：28.0个月比19.0个月，P<0.001；OS期：31.0个月和23.0个月，P＝0.000 2)，并且患者预后与患者性别、年龄、COO、乳酸脱氢酶水平、体能状态评分、Ann Arbor分期等无相关性。这提示，维生素D缺乏是DLBCL的独立不良预后因素。此外，多项研究结果提示，与外周血维生素D持续缺乏或者不足(维生素D水平<25 ng/mL)DLBCL患者相比，正常者(维生素D水平≥25 ng/mL)的生存期明显改善^[16,17]。其机制可能是维生素D缺乏损害利妥昔单抗介导的细胞毒性。Hohaus等^[18]研究发现，治疗结束时完全缓解(complete remission，CR)者(n＝121)中位维生素D水平为16 ng/mL，显著高于部分缓解者(n＝10)的11 ng/mL、疾病耐药者(n＝11)的9 ng/mL和早期死亡者(n＝8)的8 ng/mL(P<0.05)。已有大量研究结果证实，外周血维生素D缺乏或者不足是DLBCL患者的独立不良预后因素，疾病早期补充维生素D可提高患者的治疗有效率，从而延长患者生存期。目前这一血清学指标在临床工作中似乎并没有被足够重视，可能由于暂无研究证据确定补充维生素D的适当剂量，并且过量补充之后存在不可忽略的风险和危害。但是，维生素D作为一种容易获取标本和检测的血清学指标，若早期筛查发现维生素D缺乏者并予以适量补充，同时注意动态监测，预防不良反应，有望进一步提高利妥昔单抗治疗DLBCL患者的有效率，期待未来更多研究实现精确的剂量补充，使更多患者获益。

近年，大量研究提出系统性炎症在肿瘤进展中发挥重要作用。在肿瘤发生前，炎症通常已经存在于肿瘤微环境中，通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进血管生成和DNA损伤促进肿瘤发生、发展和转移^[19]。全身免疫性炎症指数(systemic immune-inflammation index，SII)由血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数计算。一项国内多中心研究将符合纳入标准的224例DLBCL患者采取R-CHOP(利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)方案治疗后，SII<1 046.1组(n＝169)患者的总有效率较SII≥1 046.1组(n＝55)显著升高[76.4%(42/55)比88.8%(150/169)，P<0.001]^[20]。这提示，SII较低者对治疗反应更佳。一项纳入8篇文献1 931例DLBCL患者的Meta分析结果显示，DLBCL患者治疗前血小板计数/淋巴细胞计数(platelet/lymphocyte，PLR)值较高者OS率显著下降(HR＝1.73，95%CI：1.29~2.31，P<0.001)，纳入其中7篇文献1 416例患者进行PLR值与PFS期相关性分析结果显示，DLBCL患者治疗前PLR值与PFS期无显著相关性(HR＝0.85，95%CI：0.57~1.27，P＝0.438)^[21]。另一项纳入11篇文献2 202例DLBCL患者的Meta分析结果表明，DLBCL患者治疗前中性粒细胞计数/淋巴细胞计数(neutrophil/lymphocyte，NLR)值较高者OS率明显下降(HR＝1.752，95%CI：1.464~2.096，P＝0.032)，纳入其中9篇文献1 949例患者进行PLR值与PFS期相关性分析结果提示，DLBCL患者治疗前较高的NLR值与较短的PFS期显著相关(HR＝2.495，95%CI：2.208~2.819，P＝0.053)^[22]。上述研究结果均表明，系统性炎症促进疾病的发生、发展，SII、PLR、NLR等炎性指标均与DLBCL患者的预后相关。临床工作中，重视并尽早发现炎症指标升高的DLBCL患者，及时给予抗炎治疗，阻止患者体内炎症反应，从而控制疾病进展；在确诊患者中，通过动态观察炎症指标变化，监测患者的治疗反应，对及时调整治疗方案极为重要。

PET/CT检查对初诊时疾病分期、中期评估和监测肿瘤复发均有重要意义。DLBCL患者初诊时行PET/CT检查有助于了解全身受累情况，中期评估能够明确患者治疗反应并决定后续治疗方案，治疗结束后定期复查还能监测疾病复发。国内一项对复发DLBCL患者治疗后的中期PET/CT检查结果评估显示，治疗有效组(n＝30)患者的中位OS(median OS，mOS)和中位PFS(median PFS, mPFS)期均较无效组(n＝8)显著延长(mOS期：77.93个月比16.37个月，P＝0.017；mPFS期：9.86个月比1.80个月，P＝0.001)^[23]。一项回顾性研究追踪随访6或者8个疗程R-CHOP方案治疗后PET/CT检查结果显示，中位随访2.5年时，达CR者(n＝961)的PFS率显著优于未达者(n＝131)(83.5%比51.2%，HR＝0.27，95%CI：0.20~0.36，P<0.001)^[24]。Song等^[25]对诊断为DLBCL患者进行R-CHOP方案治疗并中位随访40.8个月，结果显示，PET/CT检查结果为高髓内代谢肿瘤体积(high intramedullary metabolic tumor volume，IM MTV)(n＝28)，低IM MTV(n＝79)，无骨髓受累(bone marrow involvement，BMI)患者(n＝694)的PFS率分别为25%、59%、66%，OS率分别为25%、56%、68%；高IM MTV者的PFS率及OS率显著下降(P<0.001)，而低IM MTV者与无BMI者的PFS率及OS率分别相比，差异无统计学意义(P＝0.405、0.297)。另一方面，对于DLBCL患者体内总代谢肿瘤体积的研究也得出同样结论。与体内总代谢肿瘤体积(以肿瘤体积为601.2 cm³为临界值)较低DLBCL患者(n＝57)相比，体内总代谢肿瘤体积较高(n＝50)者PFS、OS率明显下降(P<0.001)，而较低者和无BMI者(n＝694)PFS、OS率相比，差别无统计学意义(P＝0.136、0.420)。上述研究结果说明，PET/CT检查在判断DLBCL患者疗效及识别高危患者中具有应用价值，并且作为一种无创检查，可以减少患者不必要的活组织检查，检查操作简便。但是不可否认的是，PET/CT检查价格昂贵，尚不能作为普查项目；并且PET/CT检查结果判读中假阳性与假阴性结果难以避免；加之DLBCL患者免疫力低下，PET/CT检查不可避免的射线照射增加了患者继发肿瘤的风险。

在单纯化疗时代，基于患者临床特征的IPI被广泛运用于DLBCL患者的预后预测，随着利妥昔单抗的使用，进入化疗联合靶向治疗时代，患者治疗反应及生存质量显著改善^[26]，IPI的准确性也不断受到冲击。Wei等^[27]纳入440例DLBCL患者的研究结果显示，以39.2 g/L为临界值，高白蛋白(n＝163)组患者的5年OS率和PFS率均显著高于低白蛋白组(n＝255)(OS率：88.7%比77.9%，P＝0.002；PFS率：81.2%比61.5%，P<0.001)；为了进一步探讨白蛋白是否可以识别预后良好或者较差的患者，研究者将IPI评估为低危组的163例患者再分为高白蛋白亚组(血清白蛋白水平≥39.2 g/L，n＝85)与低白蛋白亚组(<39.2 g/L，n＝78)，结果显示高白蛋白亚组患者的5年OS率和PFS率亦显著高于低白蛋白亚组(OS率：97.1%比79.6%，P＝0.022；PFS率：87.7%比69.9%，P＝0.034)。由此可见，通过血清白蛋白水平可以识别出预后较差的DLBCL患者，亦能在IPI评估为低危组患者中进一步识别出预后更好的患者。另一对232例DLBCL患者中位随访65.45个月的研究结果显示，高血清白蛋白/球蛋白值组(血清白蛋白/球蛋白值≥1.22，n＝139)的mOS和mPFS期较低血清白蛋白/球蛋白值组(≤1.22，n＝93)显著延长[mOS期：148.83个月(95%CI：76.26~221.41个月)比26.87个月(95%CI：4.192~49.548个月)，P<0.001；mPFS期：148.83个月(95%CI：76.21~221.45个月)比14.29个月(95%CI：2.58~26.01个月)，P<0.001]^[28]。这提示，白蛋白/球蛋白值较高患者生存期具有明显优势。由于IPI是在单纯化疗时代基于患者年龄、疾病分期等对简单临床参数的评估，而目前DLBCL患者多采用化疗联合免疫治疗，且上述研究显示DLBCL患者中高血清白蛋白水平、高白蛋白/球蛋白值者生存期明显延长，将二者联合应用可以更为准确地识别高危组和低危组患者，从而选择更为有效的治疗方案。

根据COO，DLBCL分为生发中心B细胞型(germinal-center B-cell-like，GCB)-DLBCL，活化B细胞型(activated B-cell-like，ABC)-DLBCL和未分类型-DLBCL^[29]。国内一项多中心研究结果显示，GCB-DLBCL患者(n＝93)的2年PFS率和OS率均较ABC-DLBCL患者(n＝79)显著延长[PFS率：79.9%比67.4%，P＝0.022 4；OS率：88.1%比79.2%，P＝0.047 5)^[30]。这说明，GCB-DLBCL患者预后显著优于ABC-DLBCL。基于基因表达谱的COO检测准确性高，但是费用昂贵、对标本要求较高、可操作性较差也成为不可忽略的限制因素，经济、便捷、无创的替代检测方法有待进一步研究探索。

B细胞介导的自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)也是DLBCL发病的高危因素。研究发现，类风湿关节炎、系统性硬化、系统性红斑狼疮、原发干燥综合征患者的DLBCL发病风险分别较不伴上述疾病者增高1.8、2.0、6.2和11.0倍^[31]。但是相关研究及数据尚少，尚需进一步探索AID并发DLBCL患者临床特征和预后情况，寻找更适合这类患者的治疗方案。

IPI，修订后的IPI(revised-IPI，R-IPI)，美国国家综合癌症网络IPI(National Comprehensive Cancer Network IPI，NCCN-IPI)评估DLBCL患者的5年OS率估计值分别为54%~88%、61%~93%及49%~92%，与IPI相比，R-IPI、NCCN-IPI的预测结果更为准确^[32,33,34]。而在利妥昔单抗时代，联合肿瘤及其微环境的分子特征、PLR和β2微球蛋白水平，R-IPI、NCCN-IPI可以更为准确地筛选高危人群^[32,33,34]。其他新型预测模型，如联合年龄，体能状态评分，疾病分期，乳酸脱氢酶水平，结外病变部位数量，B细胞淋巴瘤/白血病(B cell lymphoma/leukemia，BCL)-2，CD5表达，B症状及淋巴细胞和单核细胞绝对计数等多个独立预后因素建立的诺模图预后指数(nomogram prognostic index，NPI)，以及适用于中国人群的Hans模型、Chan模型等均值得借鉴，并在临床工作中展开应用。

综上所述，DLBCL是一种异质性较高、个体异质性大的血液系统恶性疾病，早期为患者进行预后分层并选择个体化治疗方案对延长患者生存期具有重要意义。cfDNA、外周血维生素D水平、血清白蛋白水平、白蛋白/球蛋白值、SII、PLR值、NLR值等指标通过外周血标本即可测定，操作简便、创伤小、经济，但有待大样本研究确定更为精确、统一的判断标准。然而，目前研究结果显示，上述血清学指标尚不能明确DLBCL的病理类型、免疫分型等特征，也不能反映肿瘤局部代谢情况，因此活组织检查尚不能被替代。然而，在治疗过程中评估治疗反应或者治疗结束后监测疾病复发为一种易于患者接受和实施的检测方法。PET/CT、IPI、COO等均为已广泛应用的DLBCL患者预后预测方法，但是进入利妥昔单抗时代，患者疗效明显提高，生存期也明显改善，相关指标的补充或将提高患者预后预测的准确性。对于AID并发DLBCL，相关研究目前尚少，需要积累更多病例探究这2种疾病间的相关性。对于DLBCL患者更加准确的预后预测，有待更多前瞻性、大规模研究进一步探索。