多发性骨髓瘤(MM)是常见的血液肿瘤，患者预后较差，目前其主要治疗方法为多药联合治疗。其中，单克隆抗体与免疫调节药(IMiD)联合治疗MM是相关研究热点，并取得可观临床效果。埃罗妥珠单抗(elotuzumab)是一种人源化免疫球蛋白(Ig)Gκ单克隆抗体，靶向作用于MM细胞中高表达的信号淋巴细胞激活分子(SLAMF)7，是MM的首个免疫刺激疗法药物。埃罗妥珠单抗与IMiD(来那度胺、沙利度胺、泊马度胺)联合治疗复发/难治性MM(RRMM)，对延长患者生存期具有重要意义。近年来，埃罗妥珠单抗联合IMiD治疗新诊断MM的临床试验亦正在开展中，但疗效尚存争议。笔者拟对埃罗妥珠单抗的作用机制，埃罗妥珠单抗联合IMiD治疗RRMM和新诊断MM患者的疗效及不良反应的研究进展进行综述，旨在对单克隆抗体联合IMiD应用于MM患者的治疗提供理论依据。
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多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是常见血液肿瘤，占血液肿瘤的10%[1]。过去20年中，随着蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitors，PI)和免疫调节药(immunomodulatory drugs，IMiD)等新型治疗药物的应用，MM患者的临床疗效得到显著改善。与传统疗法相比，加用PI和IMiD可显著提高复发/难治性MM(relapsed refractory MM，RRMM)和新诊断MM患者的无进展生存(progression-freesurvival，PFS)和总体生存(overall survival，OS)期[2]。然而，由于大部分MM患者可出现耐药和疾病进展，微小残留病(minimal residual disease，MRD)持续呈阳性，甚至MRD阴性者亦会复阳，因此MM仍治疗困难。近年研究显示，在MM患者治疗中加入单克隆抗体，可进一步改善患者预后[3]。埃罗妥珠单抗(elotuzumab)是一种靶向于浆细胞和MM细胞高度表达的信号淋巴细胞激活分子(signaling lymphocytic activation molecule family member，SLAMF)7受体的单克隆抗体[4]，与其他单克隆抗体相比，埃罗妥珠单抗并无任何单药抗肿瘤活性，而与其他药物联合使用时则可表现出协同作用[5]。埃罗妥珠单抗在RRMM患者Ⅰ~Ⅲ期临床试验中均获得评估，并且显示出与来那度胺、地塞米松或硼替佐米联合使用的有效性[6]。该药于2015、2016年分别被美国食品药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)，欧盟药品管理局(European Medicines Agency，EMA)批准用于RRMM的治疗[6,7]。临床试验研究表示，联合使用埃罗妥珠单抗与IMiD对MM患者具有显著的治疗效果和较小的药物毒性，并且给药方便，便于临床推广使用[8]。因此，笔者拟通过埃罗妥珠单抗的作用机制、埃罗妥珠单抗与IMiD联合治疗RRMM和新诊断MM患者的疗效及不良反应的研究进展进行阐述，旨在对该联合疗法的疗效及安全性提供理论依据。
埃罗妥珠单抗是一种靶向SLAMF7的人源化免疫球蛋白(immunoglubin, Ig)G1的免疫刺激单克隆抗体。SLAMF7可在MM细胞、正常组织中的浆细胞，自然杀伤(natural killer，NK)细胞，CD8+T细胞，活化单抗细胞，活化树突状细胞中高表达，而不表达于造血CD34+干细胞及其他主要器官的功能组织细胞[4,7]。因此，埃罗妥珠单抗可在发挥治疗作用的同时，不损伤正常组织细胞，是有潜力的治疗药物。埃罗妥珠单抗可促进非特异性免疫机制，增强NK细胞和巨噬细胞对MM细胞的攻击。目前相关研究结果表明，埃罗妥珠单抗的主要作用机制如下。①直接与NK细胞表面的SLAMF7结合，诱导NK细胞的活化，释放细胞毒性颗粒，导致MM细胞死亡[9]。②埃罗妥珠单抗是IgG1单克隆抗体，其结合的Fcγ受体(Fc gamma receptor，FcγR)根据与Fc片段结合的强弱，可分为FcγRⅠ(CD64)、FcγRⅡA(CD32)、FcγRⅢA(CD16)亚家族。埃罗妥珠单抗通过Fc片段与NK细胞上的FcγRⅢA(CD16)结合，促进NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)[10,11]；③诱导巨噬细胞活化，并通过FcγR依赖性方式介导MM细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP)[12]。④与MM细胞上的SLAMF7结合，可抑制MM细胞间，以及MM细胞和骨髓基质细胞间的黏附作用，从而抑制骨髓微环境对MM细胞的保护作用[4]。
Richardson等[13]进行的一项Ⅰb/Ⅱ期剂量递增临床试验纳入73例既往接受过1~3次非来那度胺治疗的MM患者，并对其采用埃罗妥珠单抗联合来那度胺(25 mg/d，d1~21)和低剂量地塞米松(40 mg/周)治疗，以28 d为1个治疗周期，直至发生疾病进展或不可耐受的不良反应，该研究结果显示，埃罗妥珠单抗10 mg/kg组(n＝36)和20 mg/kg组(n＝37)患者的非常好的部分缓解(very good partial response, VGPR)率分别为47%(17/36)和38%(14/37)，总体反应率(overall response rate，ORR)分别为92%(33/36)和76%(28/37)；2组中位PFS(median PFS，mPFS)期分别为32.49个月(95%CI：14.88个月~未达到)和25.00个月(95%CI：14.00~35.71个月)；3~4级不良反应发生率为78%(57/73)，其中以淋巴细胞减少(21%，15/73)和中性粒细胞减少(19%，14/73)最为常见。由于该研究受到样本量的限制，因此未对埃罗妥珠单抗10 mg/kg和20 mg/kg组的疗效进行统计学比较，但已有的数据提示埃罗妥珠单抗与来那度胺、地塞米松进行联合治疗时治疗效果较好，不良反应可控，并且埃罗妥珠单抗给药剂量为10 mg/kg可在达到与20 mg/kg相似的治疗效果的同时，减轻患者的经济负担。
一项纳入646例RRMM患者的Ⅲ期临床试验(ELUQENT-2试验)结果显示，ELd组(n＝321，采用埃罗妥珠单抗+来那度胺+地塞米松治疗)和Ld组(n＝325，采用来那度胺+地塞米松治疗)患者的2年mPFS期分别为19.4个月(95%CI：16.6~22.2个月)和14.9个月(95%CI：12.1~17.2个月)(HR＝0.70，95%CI：0.57~0.85，P<0.001)，ORR分别为79%(252/321)和66%(213/325)(OR＝1.9，95%CI：1.4~2.8，P<0.001)；常见的3/4级不良反应是淋巴细胞减少症[ELd组为77%(244/318)，Ld组为49%(154/317)]，中性粒细胞减少症[ELd组为34%(107/318)，Ld组为44%(138/317)][7]。Dimopoulos等[14]进行的ELUQENT-2试验后续研究结果显示，ELd组与Ld组RRMM患者3年mPFS期分别为18.5个月(95%CI：16.5~21.4个月)和14.4个月(95%CI：12.0~16.4个月)(HR＝0.72，95%CI：0.60~0.86，P＝0.000 4)；中位OS(median OS，mOS)期分别为43.7个月(95%CI：40.3个月~未达到)和39.6个月(95%CI：33.3个月~未达到)(HR＝0.77，95%CI：0.61~0.79，P＝0.025 7)；ELd组ORR为79%(252/321, 95%CI：74%~83%)，显著高于Ld组的66%(213/325, 95%CI：6%~71%)，差异有统计学意义(P＝0.000 2)。ELUQENT-2试验的4年随访结果显示，Eld组RRMM患者4年PFS率较Ld组提高50% (21%比14%)，ELd组患者的4年mPFS期优于LD组，并且差异有统计学意义[19.4个月(95%CI：16.6~22.3个月)比14.9个月(95%CI：12.1~17.3个月)，HR＝0.71，95%CI：0.59~0.86，P＝0.000 4]，ELd组的相对PFS获益可维持>50个月；ELd组mOS期为48.3个月(95%CI：40.3~54.4个月)，亦较Ld组的39.6个月(95%CI：33.3~45.4个月)延长(HR＝0.78，95%CI：0.63~0.96)；与Ld组相比，Eld组随访4年的疾病进展或病死率降低29%(HR＝0.71)，与随访2年(30%)和3年数据(27%)一致[15]。上述研究结果提示，埃罗妥珠单抗的临床疗效可维持较长时间，并且未影响患者的生活质量。Dimopoulos等[15]研究结果还显示，ELd组和Ld组中，99%的患者均发生不良反应，而死亡患者数分别为165和186例，最常见的死亡原因为疾病进展(ELd组为109例，Ld组为120例)；ELd组由于感染死亡患者数为23例，略高于Ld组的16例，但差异无统计学意义(P＝0.414 3)。上述结果表明，接受埃罗妥珠单抗+来那度胺+地塞米松三药联合治疗的RRMM患者，在PFS、OS期获得延长的同时，其药物不良反应较来那度胺+地塞米松二药联合治疗并未明显增加，这亦为RRMM患者的治疗提供了可观的临床数据。
延长OS期是目前RRMM患者的迫切治疗需求。Lonial等[16]进行的Ⅲ期临床试验(ELOQUENT-2试验)结果显示，在随访≥70.6个月后，ERd组(n＝321，接受埃罗妥珠单抗+来那度胺+地塞米松治疗)患者的mOS期为48.3个月，较Rd组(n＝325，接受来那度胺+地塞米松治疗)的39.6个月显著延长(HR＝0.82，95%CI：0.68~1.00，P＝0.040 8)；ERd组的mPFS期为19.4个月，较Rd组的14.9个月亦显著延长(HR＝0.72，95%CI：0.60~0.87，P＝0.000 5)；与Rd组相比，ERd组≥75岁老年患者的mOS期显著延长(48.5个月比27.4个月，HR＝0.69，95%CI：0.46~1.03)；ERd组中既往接受过2~3线治疗、末次治疗无效及治疗后复发患者的mOS期，较Rd组显著延长(51.0个月比33.6个月，HR＝0.71，95%CI：0.54~0.9；40.4个月比25.9个月，HR＝0.67，95%CI：0.49~0.91；51.2个月比47.7个月，HR＝0.93，95%CI：0.73~1.18)；ERd组和Rd组病死率分别为66%(212/321)和69%(225/325)。上述长期随访研究结果亦证实，埃罗妥珠单抗在提高RRMM患者的ORR，延长PFS、OS期方面具有持续显著的临床益处，可作为RRMM患者的长期治疗选择之一[17]。这可能与埃罗妥珠单抗是一种具有独特作用机制的免疫调节治疗性单克隆抗体，可对免疫系统具有长期影响有关。Sato等[18]研究结果显示，复发性MM患者接受异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)后544 d开始使用埃罗妥珠单抗联合来那度胺和地塞米松治疗，可以改善移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)，而在allo-HSCT后来那度胺单药治疗下GVHD会恶化。ELd联合方案可能是治疗allo-HSCT后复发更安全的选择。
Mateos等[19]进行的Ⅱ期临床试验对纳入的40例RRMM患者使用埃罗妥珠单抗[静脉注射10 mg/(kg·d)，前2个治疗周期的d1、8、15、22，此后d1、15，28给药)]+沙利度胺(第1个治疗周期的d1~14剂量为50 mg/d，d15~28为100 mg/d；第2个治疗周期剂量为200 mg/d)+地塞米松(40 mg/d)治疗的安全性和耐受性进行评估，以28 d为1个治疗周期，直至患者发生疾病进展、不可耐受不良反应或满足预先制订的停药标准。该研究结果显示，40例RRMM患者mPFS期为3.9个月，1年PFS率为30%，mOS期为16.3个月，ORR为38%(15/40)，其中严格完全缓解(stingent complete remission，sCR)患者为1例，完全缓解(complete remission，CR)为2例，VGPR为4例，部分缓解(partial remission，PR)为8例；截至随访结束，10例患者呈持续CR；25例IMiD难治性患者的ORR为32%(8/25)。上述结果表明，埃罗妥珠单抗、沙利度胺和地塞米松的三药联合治疗方案可以作为RRMM患者(包括对来那度胺/沙利度胺等IMiD耐药患者)的一种有效治疗选择。
大量研究结果证实，第三代IMiD泊马度胺对经来那度胺治疗后复发、耐药的RRMM患者有一定疗效[20,21]。Mushtaq等[20]纳入35项Ⅱ/Ⅲ期临床试验、共计4 623例RRMM患者的Meta分析结果证实，泊马度胺在来那度胺耐药RRMM的治疗中显示出与地塞米松协同的抗肿瘤增殖活性。Miguel等[21]对比泊马度胺分别联合低剂量和高剂量地塞米松治疗RRMM患者疗效的Ⅲ期临床试验(MM-003试验)结果显示，与泊马度胺联合高剂量地塞米松组(n＝153)相比，泊马度胺联合低剂量地塞米松组(n＝302)患者的PFS期显著延长[4.0个月(95%CI：3.6~4.7个月)比1.9个月(95%CI：1.9~2.2个月)，P<0.001]。目前，泊马度胺联合低剂量地塞米松已在多个国家获批上市，主要用于对既往治疗(来那度胺和PI等)史≥2次RRMM患者的治疗[22]。
Dimopoulos等[23]进行的一项Ⅱ期临床试验(ELUQENT-3试验)共计纳入117例对来那度胺和PI耐药的难治性MM或RRMM患者，并将其随机分为EPd组[n＝60，采用泊马度胺(每个治疗周期d1~21给药，剂量为4 mg/d)+埃罗妥珠单抗(前2个治疗周期中d1、8、15、22给药，剂量为10 mg/kg，此后每4周静脉注射1次，剂量为20 mg/kg)+地塞米松(≤75岁者口服剂量为40 mg/周，>75岁者为20 mg/周，使用埃罗妥珠单抗除外)和Pd组[n＝57，泊马度胺+地塞米松治疗，剂量与EPd组一致)，结果显示，EPd组患者的mPFS为10.3个月，显著高于Pd组的4.7个月(P＝0.008)，ORR为53%(32/60)，亦较Pd组的26%(15/57)显著增高(OR＝3.25，95%CI：1.49~7.11)；EPd和Pd组主要3~4级血液学不良反应为中性粒细胞减少(13%和27%)、贫血(10%和20%)、高血糖(8%和7%)。后续为期45个月的长期随访结果显示，EPd组患者的mOS期为29.8个月(95%CI：22.9~45.7个月)，优于Pd组的17.4个月(95%CI：13.8~27.7个月)，差异有统计学意义(HR＝0.59，95%CI：0.37~0.93，P＝0.021)，并且EPd组1、2、3年OS率均高于Pd组(1年OS率：79%比68%；2年OS率：63%比44%；3年OS率：39%比29%)；EPd组和Pd组死亡患者分别为37、41例，最常见死亡原因均为疾病进展[24]。上述研究结果为埃罗妥珠单抗、泊马度胺、地塞米松联合治疗RRMM提供理论依据，该方法可显著延长患者的PFS和OS期，不良反应可控，并且可在某种程度降低患者的疾病进展和死亡风险。对于高危和至少存在1种细胞遗传学异常的RRMM患者，加用埃罗妥珠单抗治疗后可能延长患者PFS期[24]。此外，联合使用埃罗妥珠单抗，既不影响泊马度胺的剂量，又未观察到与停止治疗相关的不良反应，可为RRMM患者提供一种有效和安全的治疗选择[8]。
Yashar等[25]进行的Ⅱ期临床研究中纳入13例既往接受过来那度胺和PI治疗的高风险RRMM患者，对其接受埃罗妥珠单抗联合泊马度胺、卡非佐米和低剂量地塞米松有效性和安全性的评估结果显示，11例至少完成1个治疗周期患者的mPFS为1.7个月，ORR和临床获益率分别为45.4%(5/11)和54.5%(6/11)，CR和PR患者分别为2、3例；既往泊马度胺(7/13)和卡非佐米(8/13)难治性RRMM患者的ORR分别为29%(2/7)和25%(2/8)；11例患者总体耐受性好，常见≥3级不良反应包括淋巴细胞减少(15%)，贫血(15%)，败血症(15%)和肺炎(15%)。这提示，埃罗妥珠单抗、泊马度胺、卡非佐米和低剂量地塞米松联合治疗RRMM患者的不良反应可控，并且该结果与Goldsmith等[26]对卡非佐米+泊马度胺进行的临床试验结果相比，加入埃罗妥珠单抗后患者不良反应几乎无增加。因此，该研究结果证实对高风险RRMM患者联合使用埃罗妥珠单抗的有效性和安全性，而如何使埃罗妥珠单抗在该联合方案中发挥更积极的作用，仍需进一步探索。
埃罗妥珠单抗联合IMiD不仅可用于RRMM患者的治疗，对新诊断MM患者也具有一定临床效果。Kubo等[27]一项Ⅱ期随机临床试验纳入82例不可耐受allo-HSCT的新诊断MM患者，将其随机分为Eld组(n＝40，采用埃罗妥珠单抗+来那度胺+地塞米松治疗)和Ld组(n＝42，采用来那度胺+地塞米松治疗)，以28 d为1个周期，治疗终点为发生疾病进展、不可耐受不良反应或满足停药标准。该研究结果显示，Eld组和Ld组患者的中位治疗周期分别为13、12个周期时，ORR分别为88%(95%CI：73%~96%)和74%(95%CI：58%~86%)，ELd组ORR较Ld组提高13%(95%CI：－4%，30%)，其中sCR率分别为5%(2/40)和2%(1/42)，CR率分别为45%(18/40)和29%(12/42)；2组3~4级常见血液学不良反应为中性粒细胞减少(18%和7%)和白细胞减少(15%和0)。该研究证实了埃罗妥珠单抗联合IMiD治疗新诊断MM的有效性和安全性。因此，对于不可耐受allo-HSCT的新诊断MM患者，埃罗妥珠单抗+来那度胺+地塞米松联合治疗可能是一种有效、安全性良好的一线治疗方案选择。
Usmani等[28]进行的Ⅱ期临床试验(SWOG-1211试验)纳入100例高危[包括基因表达谱分析(gene expression profiling, GEP)高风险、t(14；16)、t(14；20)、del(17p)、AMP1q21、原发性浆细胞白血病和血清乳酸脱氢酶升高≥正常参考值上限2倍]的新诊断MM患者。该研究结果显示，中位随访53个月时，联合埃罗妥珠单抗组(n＝48，采用埃罗妥珠单抗+来那度胺+硼替佐米+地塞米松治疗)与不联合组(n＝52，采用来那度胺+硼替佐米+地塞米松治疗)患者的mPFS期分别为31.47个月(95%CI：19.55个月~未达到)和33.64个月(95%CI：18.56~53.98个月)，差异无统计学意义(HR＝0.968，80%CI：0.697~1.344，P＝0.45)；2组患者≥3级不良反应(淋巴细胞和中性粒细胞减少、多发性神经病变等)发生率无显著差异[77%(37/48)比71%(37/52)]。上述研究结果提示，联合使用埃罗妥珠单抗并未改善高危新诊断MM患者的预后，但也未增加不良反应。Dimopoulos等[29]一项Ⅲ期随机临床试验(ELOQUENT-1试验)对埃罗妥珠单抗联合来那度胺和地塞米松治疗新诊断MM患者的有效性和安全性的研究结果显示，随访至少65.3个月后，三联药物组(n＝333，采用埃罗妥珠单抗+来那度胺+地塞米松治疗)和二联药物组(n＝339，采用来那度胺+地塞米松治疗)患者的mPFS期分别为31.4个月(95%CI：26.2~36.8个月)和29.5个月(95%CI：23.5~34.3个月)，差异无统计学意义(HR＝0.93，95%CI：0.77~1.12，P＝0.44)；2组最常见的3~4级不良反应为中性粒细胞减少[分别为19%(64/333)和21%(79/339)]。该研究结果显示，埃罗妥珠单抗、来那度胺和地塞米松联合治疗未显著改善新诊断MM患者的PFS，但安全性可控。上述结果为联合埃罗妥珠单抗治疗新诊断MM患者提供理论依据，但是由于相关研究数量仍较少，该联合疗法的改进方法仍需进一步临床研究探索。
埃罗妥珠单抗联合IMiD治疗MM常见的非血液学不良反应为输液反应、乏力、腹泻、感染、高血糖、便秘等。其中，输液反应常发生在初次治疗期间，多为1~2级不良反应，临床表现为发热、寒战、恶心、呕吐，严重者出现哮喘、呼吸急促等，大部分输液反应在临床上具有可控的安全性，可通过减慢输注速度、预防性使用解热镇痛、抗组胺药物等缓解，常不会导致治疗停止。埃罗妥珠单抗联合IMiD治疗MM最常见的≥3级血液学不良反应为中性粒细胞、淋巴细胞、血小板减少和贫血，可给予集落刺激因子、成分输血等对症支持治疗。总之，埃罗妥珠单抗单药或与IMiD等多药联合治疗对MM患者的临床耐受性均较好。
MM是常见血液系统恶性肿瘤，治疗较为困难。埃罗妥珠单抗与IMiD在MM治疗中具有协同作用，其与地塞米松等联合用药可显著延长RRMM患者的PFS和OS期，并具有可控的安全性。但是目前国内相关临床研究数量仍有限，循证医学依据亦相对不足。因此，该联合治疗方案治疗RRMM的临床有效性及安全性，仍需大量的临床试验数据进一步证实。目前研究证实，埃罗妥珠单抗与IMiD联合治疗对新诊断MM患者也有一定疗效，并为不可耐受allo-HSCT的新诊断MM患者提供了新治疗选择，但是其疗效仍尚存争议，而如何改善该方案以获得最佳疗效，仍需要进一步研究探索。总之，埃罗妥珠单抗和IMiD的联合使用是MM治疗的重要补充，并为具有治疗挑战性的老年患者群体提供了新的选择。
所有作者声明无利益冲突
