蛋白S缺陷症是一种较少见的遗传性易栓症，首次报道于1984年。近年来，国内外对此缺陷的报道陆续可见，以下肢深静脉血栓为常见症状。现将一例血栓累及范围较广，合并肺血栓栓塞症的遗传性蛋白S缺陷症确诊病例报道如下。

患者男，24岁，因"右侧胸痛2 d，咯血1 d"于2014年9月入院，入院2日前无受凉等诱因出现右胸隐痛，深呼吸及咳嗽后加重，有少量白痰；1日前出现少量咯血，伴低热(最高体温38.3 ℃)，无胸闷，无畏寒。二便正常。胸部CT示"双肺肺炎，少量纤维化病灶，右侧少量胸腔积液"( 图1 )。以"双肺肺炎并右侧类肺炎性胸膜炎"收入院。既往于2010年无明显诱因出现左下肢肿痛，经彩超诊断"左下肢深静脉血栓形成"住院行肝素和华法林抗凝治疗。家族史中其姊曾有妊娠期下肢静脉血栓形成病史。

体格检查：体温37.8 ℃，脉搏92次/min，呼吸30次/min，血压112/70 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。右下肺叩诊稍浊；呼吸音减低，未闻及啰音及其他杂音，心律齐；血常规示白细胞总数14.76×10 ⁹个/L，血红蛋白为132.9 g/L，血小板252×10 ⁹个/L；凝血功能、肝肾功能及尿常规检验未见明显异常；动脉血气分析PaO ₂为78.3 mmHg，PaCO ₂为30.6 mmHg，P _(A－a)O ₂为20.5 mmHg。

入院后给予"头孢米诺钠"、"左氧氟沙星"抗感染治疗，症状无缓解，并诉右下肢疼痛。查体右下肢水肿，右侧髌骨上15 cm处周径34 cm，左下肢无水肿及色素沉着，左侧髌骨上15 cm处周径32 cm。获得性肺炎病原体检验：嗜肺军团菌、肺炎支原体、Q热立克次体、肺炎衣原体、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒及副流感病毒均示IgM阴性。查血浆D－二聚体水平10 000 μg/L。双下肢深静脉彩超示"右侧股总、股浅、股深近心段、腘、胫后、腓、小腿肌静脉及大隐静脉入口段血栓(急性)，左股浅、腘、胫后静脉血栓(陈旧性)"( 图2 ， 图3 )，下腔静脉彩超示"下腔静脉中下段及右髂总静脉内栓子形成"( 图4 ， 图5 )，双下肢动脉、肾动脉及腹主动脉彩超均未见异常，心脏超声提示：静息状态下心包微量积液(右房周心包腔液性暗区厚约3 mm)；CT肺动脉造影(CTPA)示"右肺下叶基底段肺动脉栓塞"( 图6 )；B型脑钠肽前体(NT－ProBNP)52.4 pg/ml；血肌酸激酶(CK)140 U/L，肌酸激酶同工酶(CK－MB)24 U/L，乳酸脱氢酶(LDH)174 U/L，α－羟丁酸脱氢酶(α－HBDH)128 U/L，肌红蛋白31 ng/ml；超敏肌钙蛋白T 9 ng/L。抗心磷脂抗体(ACA)、β2糖蛋白抗体、抗可提取性核抗原多肽抗体(抗ENA抗体)、狼疮抗凝物质筛查结果均为阴性；风湿全套及抗中性粒细胞胞浆抗体阴性，肝炎病毒阴性。考虑原发性(遗传性)易栓症。给予低分子肝素钙5 000 IU注射，1次/12 h，华法林1.25 mg口服，1次/d，抗凝治疗。进一步完善凝血相关指标检查，结果显示抗凝血酶Ⅲ(AT－Ⅲ)82%，蛋白C测定95.9%，蛋白S测定5.0%，诊断原发性蛋白S缺陷症合并深静脉血栓形成及肺血栓栓塞症(低危组)。经抗凝治疗后患者咯血停止，胸痛缓解，右下肢肿胀减轻，D－二聚体水平恢复为<1.0 μg/ ml。2周后患者因经济原因自行出院，嘱院外继续抗凝治疗并随诊。3年后(2018年2月)复查，血浆蛋白S测定21.4%，患者未诉不适。

易栓症(thrombophilia)机体高血栓栓塞倾向，一般由抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等出现遗传性或获得性缺陷，或获得性危险因素影响诱导发生 ^{[ 1 ]}。1856年，德国Rudolf Virchow医生将血液黏稠度作为血栓形成发展的影响因素对其异常状态进行了分类探讨，自此开启了学界对易栓症的研究。1965年，挪威血液学家Olav Egeberg报道了挪威一个家族血栓形成倾向，发现了AT－Ⅲ缺陷症。1981年，Scripps研究所和美国疾病控制中心的专家们发现了蛋白C缺陷症。1984年，Schwarz等报道了蛋白S缺陷症与家族性易栓症间的联系。

易栓症分为获得性和遗传性两大类 ^{[ 1 , 2 ]}：获得性易栓因素有手术或创伤、长期制动导致血流不畅、口服避孕药、妊娠及高龄等。获得性易栓疾病主要有抗磷脂综合征(狼疮型抗凝物和抗心磷脂抗体)、恶性肿瘤、肾病综合征、糖尿病、炎性肠病等。本例患者肝肾功能、尿常规无异常，ACA、β2糖蛋白抗体、抗ENA抗体、狼疮抗凝物质筛查结果均为阴性，无肿瘤及炎性肠病依据，故排除获得性易栓症。遗传性易栓症主要包括抗凝蛋白(AT－Ⅲ、蛋白C、蛋白S)缺陷，凝血因子异常，纤溶蛋白缺陷，代谢异常等。由于遗传性易栓症类型有较明显的种族差异性，文献报道我国人群主要筛查检测项目为AT－Ⅲ、蛋白C和蛋白S的活性，有高加索血统的人群则还应检测活化蛋白C抵抗症(APC－R，为凝血因子V Leiden突变)和凝血酶原G20210A突变。若上述检测未发现相关缺陷，宜检测血浆同型半胱氨酸，因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ，纤溶蛋白缺陷等 ^{[ 1 , 3 ]}。本例患者首发DVT年龄20岁，两次DVT均无明显诱因，一姊曾有妊娠后期下肢静脉血栓，故对该患者进行了抗凝蛋白(AT－Ⅲ、蛋白C、蛋白S)活性检测。

蛋白S由肝脏合成，在血管内皮细胞及血小板α颗粒中均有发现，参与凝血、炎症、血管再生、恶性肿瘤等反应过程，是一种维生素K依赖的单链糖蛋白 ^{[ 4 ]}。于1979年由Scipio等首次报道 ^{[ 5 ]}，PS在血浆内以结合蛋白S和游离蛋白S(FPS)两种形式存在，仅FPS参与凝血过程，作为PC的辅因子，在蛋白C抗凝系统中协助活化的蛋白C(APC)灭活凝血因子Ⅴa、Ⅷa，抑制凝血因子Ⅹa；同时，FPS可不通过APC直接与凝血因子Ⅹa、Ⅴa和磷脂表面相互作用发挥抗凝作用，但此作用较微弱 ^{[ 4 ]}。当PS活性低时，蛋白C抗凝系统对凝血因子Ⅴa、Ⅷa、Ⅹa的灭活/抑制作用减弱，凝血酶作用相应增强，机体进入易栓状态。蛋白S缺陷症分为3型：Ⅰ型总抗原、游离抗原、活性均低于正常值范围；Ⅱ型总抗原和游离抗原水平正常，仅活性低于正常范围；Ⅲ型总抗原正常，而游离抗原和活性低于正常范围 ^{[ 6 ]}。3种类型中均存在蛋白S活性降低，可见检测蛋白S活性持续明显降低即可确诊，是否行分型检测不影响患者治疗。本例患者住院期间(急性期)经免疫比浊法检验，蛋白S活性明显降低。由于静脉血栓栓塞急性期内机体抗凝蛋白消耗上升，且患者治疗中使用华法林可能导致蛋白C和蛋白S水平短期内下降，此次检查结果对诊断价值有限。三年后回访，在患者无急性血栓发生、未使用口服抗凝药物时，复查血浆蛋白S活性为21.4%，仍远低于参考值，故可确诊。

蛋白S基因定位于人常染色体第三染色体(位点为3q11.1－3q11.2)，调查提示蛋白S缺陷症在家系中为常染色体显性遗传缺陷。循环中的蛋白S来自定位于3q11.2的PROS1，遗传性蛋白S缺陷症与此基因缺陷相关 ^{[ 6 , 7 ]}，但同时蛋白S缺陷症具有遗传学异质性 ^{[ 8 ]}，这使基因诊断在诊断蛋白S缺陷症时准确度明显不足，而血浆抗凝蛋白抗原活性和(或)数量持续低于参考值下限具有诊断意义 ^{[ 9 ]}，且效率更高，故不将基因筛查作为蛋白S缺陷症诊断的首选检查项目。

本例患者血栓分布较广泛，除深静脉血栓形成的常见部位如下肢深静脉以外，还累及右髂总静脉甚至下腔静脉中下段，且合并肺动脉血栓栓塞症。患者其他动脉(双下肢动脉、腹主动脉、肾动脉)影像检查均未发现血栓，相关文献报道，易栓症血栓栓塞好发部位为静脉 ^{[ 1 , 2 , 10 ]}，推测本例患者右肺下叶基底段肺动脉栓塞并非肺动脉原位血栓形成，而系深静脉血栓栓子脱落随静脉血流移行至肺动脉内所致。

文献报道提示遗传性易栓症中抗凝蛋白缺陷症较为少见，抗凝蛋白缺陷患者以蛋白C缺陷(占比30.9%)和蛋白C、AT－Ⅲ联合缺陷(占比23.7%)的患者为主，但蛋白S缺陷症在汉族人口中较为多发，下肢静脉血栓为常见表现(占比95.7%) ^{[ 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 ]}。本例患者民族虽查证为汉族，但其籍贯贵州省为少数民族聚居地，不能排除其具有其他民族血统的可能。

对易栓症的治疗常为血栓发生后对血栓性疾病的对症治疗，与对普通血栓性疾病患者处理方式几乎完全相同，若为首次发作，抗凝治疗时间建议为3～6个月，对症状严重的患者(如血栓部位不寻常、致命性血栓者)和有高复发风险的患者(如家族史明确、多次复发、有多种遗传因素者)，应适当延长抗凝时间 ^{[ 14 ]}。同时，对抗凝蛋白缺陷患者，需注意使用华法林等口服抗凝药物可能进一步造成以蛋白C为主的抗凝蛋白水平下降及双香豆素性皮肤坏死 ^{[ 15 , 16 ]}。本例患者在4年内2次使用华法林抗凝，未发生上述不良反应，或与华法林初始剂量较小有关。鉴于原发性抗凝蛋白缺陷患者使用华法林的潜在危害，一旦考虑原发性抗凝蛋白缺陷，在抗凝药物使用上，应尽量避免华法林等口服抗凝药，以新型抗凝药替代。

在预防阶段，抗凝治疗造成的严重出血性后果及严重药物不良反应危险性远超预防效果的裨益。故对有缺陷基因但未表现症状的易栓症家系成员，不建议进行无监测的长期预防性抗凝治疗 ^{[ 17 ]}。对有易栓症基因，且处于获得性易栓状态(如手术、创伤、妊娠、长期制动、恶性肿瘤、急性内科疾病等)下的患者可予短期预防性抗凝治疗，此时需严密监测患者状态，警惕出血可能。

结合本案例，临床医生应加强对易栓症的认识。当血栓栓塞症患者发病年龄低、无明显诱因、反复发作、血栓发生部位少见、或有血栓栓塞症家族史，应进行遗传性易栓症筛查。