进行性肌阵挛癫痫(PME)是一类罕见的、以进行性肌阵挛为主要临床特征的一组疾病的统称。因遗传病因不同，其临床存在明显异质性 ^{[ 1 ]}。多数PME为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性或线粒体遗传。2015年Muona等 ^{[ 2 ]}首次报道钾通道基因 KCNC1变异(c.959G>A)可导致PME，此组患者有相似的临床表现。本研究报道2009年5月遵义医科大学第一附属医院诊治的1例 KCNC1新生突变致PME患儿，其临床表型明显不同于Muona等 ^{[ 2 ]}报道的患者。本研究分析比较 KCNC1基因新生突变所致PME临床特征，扩展了PME的基因型及表型。

患儿，女，8岁3个月。患儿4个月起病，表现为头部、眼睑、双上肢或全身肌阵挛样抽动，可自发出现，多在将睡时发生，遇声响更易发作，有时成串(4～5次/串)，每天数次至10多次。发作呈波动性，最长间隔1～2个月无发作。1岁2个月时除原有的肌阵挛发作外，出现全面强直－阵挛发作(GTCS)，1～2次/月，持续数十秒至1 min，自行缓解。曾在外院行脑电图(EEG)及头颅CT检查未见异常，未正规治疗。4岁3个月时因发作频率增多(每天肌阵挛发作数十次，GTCS发作数天1次)入院。围生期无特殊，家族史无特殊。自幼发育落后，软弱无力，9个月翻身，1岁独坐，4岁独走，蹒跚不稳，上肢运动不协调，4岁多不能自己进食。2.5岁学话，现在仍讲话不清，智力差。查体：快乐面容，友善；喜交流，多语，重复语言，难以听懂；行走不稳，共济失调步态；面容稍特殊，眼位不正，双外眼眦下斜，狭长脸，高腭弓( 图1A )；后背多毛，四肢瘦长，肌张力极低、松软，手指任意弯曲( 图1B )，扁平足，腱反射正常，巴氏征阴性。本研究通过遵义医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准(批准文号：2018－76)，患儿监护人签署知情同意书。

常规实验室检查未发现异常，电解质、肝肾功、血糖、血乳酸、血氨、同型半胱氨酸等未见异常，血、尿筛查无异常发现。头颅磁共振成像(MRI)未见异常。EEG：清醒背景节律慢化，前头部多量θ活动( 图2A )；睡眠期多量广泛性3.0～4.0 Hz棘慢波节律中－长程阵发( 图2B )；监测到10次发作，表现为头部、眼睑、双上肢节律性肌阵挛抽动，可伴双下肢、口唇同步抽动，同期EEG广泛性极高波幅3.0～3.5 Hz棘慢波节律( 图2C )。

线粒体基因包检测未发现异常。癫痫基因经二代测序检测发现 KCNC1基因c.1262C>T杂合变异，该变异导致第421号氨基酸由丙氨酸(Ala)变为缬氨酸(Val)(p.Ala421Val)，为错义变异。患儿父母均未发现相同突变，为新发突变( 图3 )。应用SIFT、Polyphen2、MutationTaster 3种软件预测均提示该突变为致病性突变。诊断为PME。

予丙戊酸钠[VPA，30 mg/(kg·d)]口服，GTCS发作控制，但仍有肌阵挛发作，加用氯硝西泮[CZP, 0.1 mg/(kg·d)]，肌阵挛发作明显减少约75%，多在遇发热及声响时才发作。患儿目前8岁3个月，运动、语言、认知发育仍明显落后，共济失调明显，行走蹒跚，不能自行进食，言语不清(喜讲话，喜交流)。

PME的主要临床特征包括频繁的肌阵挛发作，可伴GTCS；神经系统有异常表现，认知功能衰退；多有小脑症状及锥体束症状；病情呈现进展性，预后不良。PME较常见的病因包括神经元蜡样褐脂质沉积症、Lafora病、Unverricht－Lundborg病(ULD)等遗传代谢病或变性病，涉及多个基因 ^{[ 3 ]}。

2015年Muona等 ^{[ 2 ]}对25年来，来自多中心(欧洲、北美、亚洲及澳大利亚多)确诊为PME的84例患儿进行了全外显子组测序及验证，发现16例是由于位于11号染色体(11p15)的KCNC1基因杂合突变(c.959G>A，p.Arg320His)所致，这组患儿有相似的临床表现，称为"钾通道突变致肌阵挛癫痫及共济失调"(MEAK)。本病早期发育正常，6～14岁起病，以肌阵挛或震颤为首发症状，进行性加重，可伴GTCS，起病后部分患儿有轻度认知障碍，典型的EEG为广泛的癫痫样放电，一些患儿对光敏感，头颅MRI正常或小脑萎缩。本例患儿起病时间早，临床更加严重，4个月出现频繁肌阵挛发作，随年龄增长出现明显的共济失调，肢体活动不协调，4岁才可独走，8岁多仍行走不稳，双上肢自主运动不协调(进食困难)，且自幼发育全面落后(运动、语言、认知)，缺乏正常的早期发育史，8岁多尚不能成句讲话。此外还伴类似肌肉病的表现，如双外眼眦下斜，狭长脸，高腭弓，肢体肌张力极低，手指任意弯曲，扁平足等。

此前未见 KCNC1基因突变与人类疾病有关的报道，仅有报道显示KCNC3基因杂合突变可引起脊髓小脑共济失调 ^{[ 4 , 5 , 6 , 7 ]}。电压门控3型钾通道(Kv3)由Kv3.1、Kv3.2、Kv3.3和Kv3.4 4个亚单位组成，分别由 KCNC1、KCNC2、KCNC3和 KCNC4基因编码 ^{[ 1 ]}。 KCNC1基因编码Kv3.1，Kv3.1是由6个跨膜部分(S1－S6)折叠组成的四聚体 ^{[ 2 ]}，其参与几种类型神经元的高频放电 ^{[ 8 ]}。KV3.1主要表达在抑制性γ－氨基丁酸(GABA)能中间神经元 ^{[ 8 , 9 ]}，KV3.1突变细胞抑制KV3.1通道活性后，消除了抑制性GABA能中间神经元的激活放电，可致肌阵挛、GTCS。另外， KCNC1基因变异还可致小脑神经元KV3.1功能紊乱或变性，与共济失调及运动功能损害有关 ^{[ 1 ]}。

2017年Poirier等 ^{[ 10 ]}报道1个家系3例患者 KCNC1发生杂合无义突变c.1015C>T(p.Arg339*)，均表现有运动落后、语言落后，肌张力低下、注意力障碍、智力障碍，但无癫痫发作。本例患儿具有部分表现，如发育落后、肌张力低下、全面性发育迟滞等。研究显示Kv3还参与神经元增殖、迁移、发育及死亡，参与脑发育早期神经元及胶质细胞的调节 ^{[ 11 , 12 , 13 ]}，推测 KCNC1突变可导致神经发育障碍及认知障碍。本例患儿 KCNC1基因新生突变编码区第1262号核苷酸由C变为T杂合变异(c.1262C>T)该变异导致第421号氨基酸由Ala变为Val(p.Ala421Val)，为错义突变。该位点的变异目前尚未见文献报道。通过3种软件分析，均提示该突变为致病性突变。Kv3跨膜蛋白S5～S6为通道的孔道区(pore domain)，S6则直接负责通道的开关，此处为高度保守序列，发生变异极容易造成功能异常 ^{[ 2 , 14 ]}。本例患儿 KCNC1基因新生突变正位于S6区域 ^{[ 15 ]}。

综上，本研究扩大了PME的基因型及表型，提示对早期起病的肌阵挛癫痫伴全面性发育落后者，需注意钾通道基因的检测。