B7分子家族是在抗原提呈细胞（APC）表面发现的一类免疫球蛋白超家族，可与T细胞表面CD28家族分子结合产生共刺激信号（第二信号），增强或减弱APC与T细胞间MHC-TCR信号（第一信号）的活性，在T细胞活化中发挥重要作用。随后研究证实共刺激信号不仅限于T细胞，自然杀伤（NK）细胞同样存在 ^{[ 1 ]}。肿瘤细胞表面存在B7分子的失衡，干扰B7-CD28免疫检查点，使其逃脱免疫监视 ^{[ 2 ]}。随着CTLA-4抗体伊匹单抗（ipilimumab）在2011年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期恶性黑色素瘤，其他免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1（PD-1）、程序性死亡受体配体1（PD-L1）抗体也逐步应用于临床，获得了不错的疗效 ^{[ 3 ]}。近年来新的B7分子家族成员逐步被发现并成为研究热点，目前B7分子家族包括3组10个成员 ^{[ 4 ]}，第1组：通过B7-1/B7-2/CD28/CTLA4和B7h/ICOS通路发挥作用的B7-1（CD80）、B7-2（CD86）和B7-H2（ICOSLG，CD275）；第2组：通过PD-L1/PD-L2/PD-1通路发挥作用的B7-H1（PD-L1，CD274）及B7-DC（PD-L2，CD273）；第3组：新型共刺激分子：B7-H3（CD276）、B7-H4（VTCN1）、B7-H5（VISTA）、B7-H6（NCR3LG1）和B7-H7（HHLA2）。文章就新型共刺激分子B7-H6在肿瘤中的研究进展进行综述。

2009年，Brandt等 ^{[ 5 ]}在探索NK细胞受体NKp30的配体时，利用NKp30-Fc探针捕获蛋白，经质谱分析，确定了假定蛋白分子DKFZp686O24166。DKFZp686O24166相对分子质量为51×10 ³，为包含454个氨基酸的Ⅰ型跨膜蛋白，BLAST序列比对及氨基酸序列分析显示其与B7分子家族结构具有较高相似性，因此被命名为B7-H6，又称NCR3LG1。B7-H6胞外区含1个IgV和1个IgC结构域，胞内区则包含有ITIM、SH2、SH3等信号转导模块 ^{[ 5 ]}，但鲜见有关B7-H6信号转导机制的研究。

NK细胞是机体固有免疫发挥效应的主要细胞，可通过直接接触、膜融合、胞吐方式通过穿孔素/颗粒酶、抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、释放肿瘤坏死因子（TNF）-α及干扰素（IFN）-γ等途径清除肿瘤细胞 ^{[ 1 ]}。NK细胞的分子识别依赖表面的杀伤细胞活化受体/杀伤细胞抑制受体（KAR/KIR）。KAR包括NKG2D、2B4（CD244）、DNAM-1及自然细胞毒性受体（NCR）。作为B7-H6分子的受体，NKp30是NCR中重要的一员，其通过胞内段ITAM结构产生NK细胞活化信号，早已有研究发现其在肿瘤原代细胞溶解杀伤中的作用 ^{[ 6 ]}。NKp30的序列及结构显示其与CTLA-4具有高度同源性的结果，不仅将其归属于CD28家族，而且进一步佐证了其配体B7-H6蛋白为B7家族成员 ^{[ 7 ]}。对NKp30-B7-H6复合体结构的研究表明，与B7及PD-L1单纯结合于CTLA-4及PD-1的免疫球蛋白样结构域β折叠的前部不同，B7-H6的β三明治结构与NKp30免疫球蛋白样结构域β折叠的前部及背部均有结合 ^{[ 8 ]}。

B7-H6在大部分正常组织中表达缺失或弱表达，而在多种恶性肿瘤中表达上调。研究显示B7-H6 mRNA在结肠、十二指肠、小肠等消化道、脑、甲状腺、肾脏正常组织中弱表达 ^{[ 9 ]}。但在恶性肿瘤，尤其是淋巴瘤、白血病、结肠癌、恶性黑色素瘤、子宫颈癌中均检测到B7-H6的高表达 ^{[ 5 ]}。在卵巢癌及乳腺癌组织样本分别检测到69.1%及32.13%高表达B7-H6，其与远处转移、肿瘤分期及人类表皮生长因子受体（HER）2表达相关，提示预后不良 ^{[ 10 , 11 ]}。口腔鳞状细胞癌中，亦检测到B7-H6高表达且与分化相关，预后不良 ^{[ 12 ]}。而星形细胞瘤中虽有16.4%高表达B7-H6，但其与预后无关 ^{[ 13 ]}。在胃癌及非小细胞肺癌中，并未检测到B7-H6表达与正常组织有差异 ^{[ 14 , 15 ]}。

针对B7-H6分子的调控机制研究尚处于探索阶段。Textor等 ^{[ 16 ]}应用荧光素酶报告基因对B7-H6分子启动子序列进行分析定位，证实Myc蛋白作用于基因起始位点并促进B7-H6的表达。Che等 ^{[ 17 ]}的研究发现脂多糖在胶质瘤细胞中可诱导B7-H6的表达。在病毒感染状态，细胞表面B7-H6也会发生改变。研究显示人巨细胞病毒（CMV）US18、US20基因可通过溶酶体降解B7-H6，下调其表达 ^{[ 18 ]}。人疱疹病毒HHV-6B可通过抑制B7-H6来抵抗免疫清除作用 ^{[ 19 ]}；化疗、放疗、TNF-α均可提高肿瘤细胞B7-H6表达，增强NK细胞介导的免疫 ^{[ 20 ]}；维罗非尼治疗后的恶性黑色素瘤细胞B7-H6表达上调，NKG2D配体（MICA/ULBP）表达下调，改变了细胞表面NK配体的平衡 ^{[ 21 ]}。而组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可降低肿瘤细胞B7-H6的表达 ^{[ 22 ]}，这可能与可溶性分子sB7-H6有关。B7-H6跨膜蛋白可通过金属蛋白酶（ADAM）介导脱落形成sB7-H6，导致细胞表面低表达B7-H6从而逃脱NK细胞免疫 ^{[ 23 ]}。sB7-H6在神经母细胞瘤、卵巢癌腹腔积液及胃肠间质瘤中均可检测，下调NK细胞NKp30表达，预后不良 ^{[ 24 , 25 , 26 ]}。

因B7-H6在肿瘤细胞中高表达而在正常组织表达缺失，B7-H6的敲减实验在胶质瘤及淋巴瘤细胞中均有研究，并显示出一定的抗肿瘤作用 ^{[ 17 , 27 , 28 ]}，我们的前期研究显示敲减B7-H6可通过下调JAK-STAT3通路发挥抗肿瘤效应并提高化疗敏感性 ^{[ 28 ]}。目前更多的研究集中于NKp30-B7-H6介导的肿瘤免疫治疗。2012年美国Sentman团队设计出多个NKp30-CAR细胞，其中包含CD28跨膜域的CAR（NKp30-CD28-3ζ）可通过PI3K途径提高杀伤活性，展示出一定作用效果，但在正常外周血单个核细胞（PBMC）中，未成熟树突状细胞（iDC）可表达NKp30受体从而激活CAR细胞 ^{[ 29 ]}。2015年对其进行改进，通过鼠源抗B7-H6抗体（47.39）设计结合anti-B7-H6-CAR细胞，弥补了NKP30-CAR可被iDC激活的缺点 ^{[ 30 ]}。基于鼠源化抗体对人可能导致的免疫原性，同年其团队开发出新的人源化抗体方法并于2017年在酵母表达系统中成功构建针对B7-H6的人源化抗体PB家族（PB1、PB6、PB9）。2018年设计建成人源化PB-CAR，人表达的PB6-CAR-T细胞展示出对B7-H6高表达细胞良好的杀伤活性 ^{[ 31 , 32 , 33 ]}。随后再次对B7-H6-嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）细胞改造，添加T-bet转录因子，提高了其抗肿瘤活性 ^{[ 34 ]}。2015年，Wu等 ^{[ 35 ]}基于B7-H6设计双特异性T细胞衔接器（BiTE），通过B7-H6抗体及CD3抗体的衔接，增强T细胞杀伤肿瘤的效应。德国Kellner团队利用B7-H6为NKp30的配体，将B7-H6胞外区与CD20胞外区抗体融合，构建B7-H6：7D8融合蛋白可介导识别并连接CD20 ⁺淋巴瘤细胞及NK细胞，在细胞株、原代细胞中均发挥出杀伤作用 ^{[ 36 ]}。2015年，该团队构建B7-H6：HER2-scFv融合蛋白，特异性捕获HER2阳性肿瘤细胞和NK细胞，增强曲妥珠单抗的ADCC作用 ^{[ 37 ]}。

固有免疫与"双信号"激活的细胞免疫互相协同，使得机体得以清除肿瘤细胞，发挥抗肿瘤免疫效应。新型共刺激分子B7-H6与NKp30均为跨膜蛋白且胞内区含有信号转导模块，二者特异性结合的配体-受体关系已被证实，但具体调控机制尚不清楚，尤其是B7-H6分子在肿瘤细胞特异性上调表达机制尚需深入探究。可溶性B7-H6分子在一定程度解释了B7-H6 mRNA高表达而膜蛋白表达下调，但sB7-H6对B7-H6的调控机制及其与NKp30的作用有待进一步验证。目前B7-H6分子的研究中，所应用的抗体绝大多数仍为鼠源抗体 ^{[ 22 , 38 ]}，其与人的免疫原性致使未来应用受限，人源性单克隆抗体应被更多地研究构建，靶向B7-H6有望成为未来新热点。随着B7-H6分子抗体的深入优化，作用于B7-H6阳性肿瘤细胞的CAR-T细胞应用前景广阔。