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• 小儿神经基础与临床 •
ENGLISH ABSTRACT
儿童Angelman综合征103例临床分析
沈金梅
周渊峰
杜晓南
龙莎莎
卢晓栋
张彦喆
杨丽雯
窦亚兰
严卫丽
王艺
作者及单位信息
·
DOI： 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.12.007
Clinical analysis of 103 children with Angelman syndrome
Shen Jinmei
Zhou Yuanfeng
Du Xiaonan
Long Shasha
Lu Xiaodong
Zhang Yanzhe
Yang Liwen
Dou Yalan
Yan Weili
Wang Yi
Authors Info & Affiliations
Shen Jinmei
Department of Neurology, Children′s Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China
Zhou Yuanfeng
Department of Neurology, Children′s Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China
Du Xiaonan
Department of Neurology, Children′s Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China
Long Shasha
Department of Neurology, Children′s Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China
Lu Xiaodong
Department of Neurology, Children′s Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China
Zhang Yanzhe
Department of Neurology, Children′s Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China
Yang Liwen
Department of Neurology, Children′s Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China
Dou Yalan
Department of Clinical Epidemiology, Children′s Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China
Yan Weili
Department of Clinical Epidemiology, Children′s Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China
Wang Yi
Department of Neurology, Children′s Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China
·
DOI： 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.12.007
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摘要

目的探讨儿童Angelman综合征(AS)的临床表型、脑电图(EEG)特征和基因型的相关性。

方法回顾性分析2017年6月至2018年6月复旦大学附属儿科医院神经科登记随访的103例AS患儿的临床、EEG、基因特征和癫痫结局的关系。

结果1．AS 103例患儿中男48例(46.6%)，女55例(53.4%)。2.基因型中，15q11.2－q13缺失占86.4%(89/103例)，父源性单亲二倍体、印迹中心缺陷和 UBE3A基因突变分别为3.9%(4/103例)、1.9%(2/103例)和7.8%(8/103例)。3.临床均表现为大笑或愉快时微笑和全面发育迟滞；98.1%(101/103例)存在运动障碍，口腔运动不协调或吸吮障碍和走路异常姿势分别为97.1%(100/103例)和67.0%(69/103例)；面容异常中获得性头围偏小或小头畸形、枕骨稍平(或凹陷)和牙齿稀疏分别为61.2%(63/103例)、85.4%(88/103例)和44.7%(46/103例)。4.行为问题中喜欢玩水、睡眠问题和婴幼儿喂养困难分别为86.4%(89/103例)、89.3%(92/103例)和85.5%(88/103例)；与非缺失型相比，缺失型患儿睡眠障碍[94.4%(84/89例)比57.1%(8/14例)]和婴幼儿喂养困难[93.3%(83/89例)比35.7%(5/14例)]更常见，差异均有统计学意义(均 P<0.05)。5.有77.7%(80/103例)的患儿伴癫痫发作，癫痫发病年龄8个月～6岁，80.8%(59/73例)的患儿3岁前出现癫痫发作。与非缺失型相比，多种癫痫发作形式常见于缺失型[41.7%(32/68例)比0(0例)]，差异有统计学意义( P<0.05)；56例抗癫痫药物疗效明确的患儿，癫痫发作控制组失张力发作较癫痫发作未完全控制组常见[48.3%(14/29例)比18.5%(4/27例)]，差异有统计学意义( P<0.05)。

结论AS患儿的睡眠问题、婴幼儿期喂养困难和多种癫痫发作形式更常见于缺失型，相对于其他癫痫发作类型，失张力发作更易控制。

Angelman综合征;临床表型;基因型;癫痫
ABSTRACT

ObjectiveTo investigate the correlation between clinical phenotype, electroencephalogram (EEG) characteristics and genotype in children with Angelman syndrome(AS).

MethodsA total of 103 children with AS at Department of Neurology, Children′s Hospital of Fudan University from June 2017 to June 2018, were included in this study.The information of clinical characteristics, EEG manifestations, genotypes as well as the epileptic outcome were collected retrospectively.The correlations between clinical phenotype, genotype, and epileptic outcome were evaluated.

Results(1) Of the 103 cases, 48 were male (46.6%) and 55 were female (53.4%). (2) Genotypes on AS critical region were maternal chromosome 15q11.2-q13 [86.4%(89/103 cases)], paternal uniparental disomy [3.9%(4/103 cases)], imprinting defects [1.9%(2/103 cases)], and mutations in the maternal copy of UBE3A [7.8%(8/103 cases)]. (3) Apparent happy demeanor or smile and general developmental delay were observed in all AS children.Dyskinesia accounted for 98.1% (101/103 cases), followed by oral movement or suck disorders [97.1%(100/103 cases)] and abnormal posture [67.0%(69/103 cases)]. The proportion of acquired small head circumfe-rence or microcephaly, flat occiput or occipital groove and wide-spaced teeth were 61.2%(63/103 cases), 85.4%(88/103 cases) and 44.7%(46/103 cases), respectively.(4) Behavioral problems like fascination with water, sleep problems and feeding difficulties were found in 86.4%(89/103 cases), 89.3%(92/103 cases) and 85.5%(88/103 cases) of the children, respectively.Sleep disorders [94.4%(84/89 cases) vs.57.1%(8/14 cases)] and feeding difficulties [93.3%(83/89 cases) vs.35.7%(5/14 cases)] were more frequently seen in children with maternal absence group, compared those with no absence, and the differences were statistically significant (all P<0.05). (5) Epilepsy was present in 77.7% (80/103 cases) of children with onset age varying from 8 to 72 months and 80.8% (59/73 cases) were developing seizures prior to 3 years old.Children with maternal absence showed more multiple seizure types than those with no absence[41.7%(32/68 cases) vs.0(0 case)], and the difference was statistically significant( P<0.05). Children with well-controlled epilepsy had more atonic seizure, compared with those with poorly controlled seizure [48.3%(14/29 cases) vs.18.5%(4/27 cases)], and the difference was statistically significant( P<0.05).

ConclusionsSleep disorders, feeding difficulties in infancy and multiple seizure types are more commonly seen in AS children with maternal absence.Atonic seizure is easier to be controlled over other types of seizures.

Angelman syndrome;Clinical phenotype;Genotype;Epilepsy
Zhou Yuanfeng, Email: mocdef.3ab6199uohzgnefnauy
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引用本文

沈金梅,周渊峰,杜晓南,等. 儿童Angelman综合征103例临床分析[J]. 中华实用儿科临床杂志,2019,34(12)：911-914.

DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.12.007

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Angelman综合征(AS)是一种遗传异常所致的儿童神经发育疾病，主要特征性临床表现为发作性大笑、言语发育和运动功能障碍、癫痫等，母源性15q11.2－q13缺失、父源性单亲二倍体(UPD)、印迹中心缺陷和 UBE3A基因突变是AS的遗传学病因。现对在复旦大学附属儿科医院神经科登记103例AS患儿的资料进行总结，分析和探讨其临床表型、脑电图(EEG)特征和基因型的相关性，以提高对该病的认识和诊断。
1　资料与方法
1.1　一般资料
2017年6月至2018年6月复旦大学附属儿科医院神经科通过招募登记的103例经遗传学确诊的AS患儿 [ 1 ]，其中男48例(46.6%)，女55例(53.4%)；年龄1～<3岁17例，≥3岁～<6岁57例，≥6岁29例。AS患儿依据不同基因型分成缺失型组和非缺失型组；接受抗癫痫药物治疗1年以上的AS患儿，依据癫痫发作控制情况分成癫痫发作控制组(1年无发作)和癫痫发作未控制组(≥1次/年)。本研究通过医院医学伦理委员会批准[复儿伦审(2018)52号]，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。
1.2　方法
1.2.1　临床资料分析
标准问卷详细记录AS患儿的临床表型、体格检查和辅助检查等结果并归档保存。
1.2.2　EEG
患儿均进行1次至少30 min睡眠EEG监测。
1.2.3　遗传学检测
复旦大学附属儿科医院或外院利用基因组甲基化特异性多重连接探针扩增技术、癫痫基因包或全外显子测序检测染色体15q11 Prader－Willi综合征(PWS)/AS相关区域基因的拷贝数缺失、甲基化异常和 UBE3A基因点突变。
1.3　统计学处理
采用Stata 12.0软件进行数据处理，计量资料符合正态分布或近似正常分布的采用 ± s，组间比较采用 t检验，计数资料以绝对数构成比表示，组间比较采用 χ 2检验和 Fisher′ s确切概率法， P<0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　基本资料
2.1.1　发育障碍
患儿均有全面精神运动发育落后，特别是言语发育明显落后于同龄健康儿童，8例(7.8%)患儿完全没有任何语言，91例(88.3%)患儿存在咿呀发声，3例(3.2%)会单音节"妈"或"爸"发声，1例(0.9%)患儿存在重复性言语( 表1 )。
组别 例数 年龄(岁， ± s) 性别[(男/女，例(%)] 语言 运动障碍
完全没有任何语言[例(%)] 存在咿呀发声[例(%)] 仅会单音节发"妈"或"爸"[例(%)] 重复性言语[例(%)] 口腔运动不协调或吸吮障碍[例(%)] 走路姿势异常[例(%)]
非缺失型组 14 5.82±3.78 7/7(50.0/50.0) 0(0) 14(100.0) 0(0) 0(0) 14(100.0) 11(78.6)
缺失型组 89 4.95±2.01 42/48(46.1/ 53.9) 8(9.0) 77(86.5 ) 3(3.2) 1(1.1) 86(96.6) 58(65.2)
t值/ χ 2值   －1.307 0.075            
P值   0.194 0.784 0.594 a 0.363 a 1.000 a 1.000 a 1.000 a 0.378 a
组别 例数 异常面容 行为问题 其他
头围增长缓慢或小头畸形[例(%)] 嘴宽和牙齿稀疏[例(%)] 枕骨扁平或凹陷[例(%)] 愉快性大笑或微笑[例(%)] 喜欢水[例(%)] 过度咀嚼[例(%)] 喜爱褶皱多的东西[例(%)] 睡眠障碍[例(%)] 婴幼儿期喂养困难[例(%)] 癫痫[例(%)]
非缺失型组 14 8(57.1) 9(64.3) 12(85.7) 14(100.0) 10(71.4) 7(50.0) 12(85.7) 8(57.1) 5(35.7) 11(78.6)
缺失型组 89 55(61.8) 37(41.6) 76(85.4) 89(100.0) 79(88.8) 53(59.6) 73(82.0) 84(94.4) 83(93.3) 69(77.5)
t值/ χ 2值   0.110 2.525 0.001 －   0.454        
P值   0.740 0.112 0.975 － 0.096 a 0.501 1.000 a 0.001 a 0.000 a 1.000 a
Angelman综合征患儿103例不同基因型的临床表型比较
Comparison of clinical phenotypes of 103 children with Angelman syndrome in different genotypes

注： a Fisher′ s确切概率法；－：无统计学值　 a Fisher′ s exact test；－：no statistical value

2.1.2　运动障碍
101例(98.1%)患儿存在运动障碍，口腔运动不协调或吸吮障碍和走路异常姿势分别为97.1%(100/103例)和67.0%(69/103例)( 表1 )。
2.1.3　异常面容
65例(61.2%)患儿出现头围增长缓慢或小头畸形；嘴宽和牙齿稀疏、枕骨平或凹陷分别为61.2%(63/103例)、44.7%(46/103例)和85.4%(88/103例)( 表1 )。
2.1.4　行为问题
患儿均有不分场合的愉快性大笑或微笑；喜欢水、过度咀嚼、喜爱褶皱多的物品分别为86.4%(89/103例)、58.3%(60/103例)和82.5%(85/103例)( 表1 )。
2.1.5　其他
92例(89.3%)患儿存在睡眠障碍和88例(85.5%)患儿婴幼儿有喂养困难( 表1 )。
2.2　癫痫发作和EEG特点
本组80例(77.7%)存在癫痫发作，73例癫痫发病年龄及发作类型明确的患儿中，癫痫发作发病年龄为8个月～6岁，59例(80.8%)患儿3岁前出现癫痫发作。单一癫痫发作形式41例(56.2%)，多种癫痫发作形式32例(43.8%)，常见的发作类型包括肌阵挛发作、失张力发作和全面强直阵挛发作( 表2 )。56例AS患儿接受抗癫痫药物治疗1年以上，27例(48.2%)AS患儿癫痫发作不能得以完全控制( 表3 )。
组别 例数 性别[男/女，例(%)] 起病年龄(岁， ± s) 发作类型(单一/多种)[例(%)] 局灶性发作[例(%)] 癫痫性痉挛[例(%)] 全面强直－阵挛发作[例(%)] 失神发作[例(%)] 肌阵挛发作[例(%)] 强直发作[例(%)] 失张力发作[例(%)] 热性惊厥[例(%)]
非缺失型组 5 2/3(40.0/60.0) 1.90±0.74 5/0(100.0/0) 1(20.0) 0(0) 0(0) 0(0) 3(60.0) 0(0) 1(20.0) 0(0)
缺失型组 68 30/38(44.1/55.9) 2.06±0.94 36/32(52.9/47.1) 13(19.10) 8(11.7) 17(25.0) 13(19.1) 20(29.4) 6(8.8) 20(29.42) 16(23.5)
t值/ χ 2值     0.377                  
P值   1.000 a 0.707 0.043 a 1.000 a 1.000 a 0.584 a 0.587 a 0.317 a 1.000 a 0.000 a 0.579 a
Angelman综合征患儿73例不同基因型的癫痫表型比较
Comparison of epilepsy phenotypes of 73 children with Angelman syndrome in different genotypes

注： a Fisher′ s确切概率法　 a Fisher′ s exact test

组别 例数 癫痫起病年龄(岁， ± s) 基因型[Ⅰ/Ⅱ组，例(%)] 发作类型(单一/多种)[例(%)] 局灶性发作[例(%)] 癫痫性痉挛[例(%)] 全面强直－阵挛发作[例(%)] 失神发作[例(%)] 肌阵挛发作[例(%)] 强直发作[例(%)] 失张力发作[例(%)] 热性惊厥[例(%)]
癫痫发作控制组 29 1.94±0.88 27/2(93.1/6.9) 12/17(41.4/58.6) 6(20.7) 3(10.3) 6(20.7) 9(31.0) 7 (24.1) 4(13.8) 14(48.3) 9(31.0)
癫痫发作未控制组 27 1.89±0.65 25/2(92.6/7.4) 10/17(63.0/37.0) 5(18.5) 3(11.1) 6(22.2) 3 (11.3) 10(37.0) 2(7.4) 5(18.5) 4(14.8)
t值/ χ 2值   0.237   2.609 0.042   0.019   1.100   5.523  
P值   0.813 1.000 a 0.106 0.838 1.000 a 0.889 0.104 a 0.294 0.671 a 0.019 0.209 a
Angelman综合征患儿56例不同癫痫结局的癫痫表型比较
Comparison of epilepsy phenotypes of 56 children with Angelman syndrome in different outcomes

注： a Fisher′ s确切概率法　 a Fisher′ s exact test

本组92例患儿睡眠EEG存在癫痫样放电，其中85例表现为特征性的前头部、后头部或广泛性δ节律或θ节律阵发或连续发放，后头部夹杂多灶棘波、棘慢波发放；7例患儿EEG为双侧Rolandic区同步或不同步癫痫样放电。
2.3　遗传学检查
89例(86.4%)患儿为15q11.2－q13缺失，UPD、印迹中心缺陷和 UBE3A基因突变分别为4例(3.9%)、2例(1.9%)和8例(7.8%)。
3　讨论
AS发病率为1/2万～1/1万，临床主要表现为严重全面发育迟滞、癫痫、运动和平衡障碍(共济失调)和异常行为。Williams等 [ 2 ]在2005年提出了修订的AS诊断标准，分别从临床特征、发育和实验室检查及基因检测对AS作出总结，其中发作性大笑、言语发育障碍、共济失调和特征性异常EEG改变是AS最常见的临床和电生理表型。
目前AS已知的遗传机制包括缺失型，如母源15q11－13缺失(约占70%)及非缺失型，如UPD、印迹中心缺陷、 UBE3A突变 [ 1 ]。以往文献发现相对于非缺失型，缺失型AS患儿神经发育障碍更严重，尤其是语言表达障碍 [ 3 , 4 , 5 ]。本组中缺失型和非缺失型在言语表达差异虽无统计学意义，但缺失型中8例患儿完全没有任何言语表达，也提示缺失型AS患儿言语表达问题可能更明显。
AS患儿癫痫不仅发生率高，且出现年龄小，约80.8%的患儿在3岁前出现癫痫发作，癫痫发作形式多样，常见的发作形式包括肌阵挛发作、不典型失神发作和失张力发作等 [ 6 , 7 , 8 ]，就癫痫表型和基因型之间的关系来说，缺失型AS患儿癫痫发生率更高，癫痫发病年龄早 [ 9 , 10 ] 。本组AS患儿总体癫痫发生率为77.7%，在不同基因型之间，癫痫发生率、发病年龄和癫痫发作类型差异虽无统计学意义，但缺失型AS患儿存在多种癫痫发作形式的比例高于非缺失型，说明缺失型AS患儿癫痫表型更严重。就癫痫发作控制结局来说，本组近50%的AS患儿癫痫发作不能通过抗癫痫药物得以有效控制，多为药物难治性癫痫，与文献 [ 9 , 10 ]报道基本相符，对于药物难治性癫痫，非药物治疗方法中，如生酮饮食是可以选择的手段之一 [ 8 , 11 ]。此外，癫痫发作控制稳定组失张力发作比例明显高于癫痫发作未控制组，提示相对于其他癫痫发作形式，失张力发作可能更易通过抗癫痫药物控制，失张力发作常表现为跌倒发作，是AS患儿仅次于肌阵挛发作的常见癫痫发作形式，但失张力发作是否更易控制需要前瞻性研究的进一步证实。
AS患儿的异常行为中，除均有发作性大笑或易逗笑外，其他可有效预测并诊断AS的行为问题包括喜欢玩水、过度咀嚼、喜爱褶皱多的东西和睡眠障碍等，其他可能有助于识别AS的临床表型包括婴幼儿期喂养困难、胃食管反流和拍手等 [ 2 , 12 ]。本研究中，超过80%的AS患儿存在喜欢玩水、喜爱褶皱多的东西和婴幼儿期喂养困难等异常行为，与文献 [ 2 , 12 ]报道基本相符。
AS患儿的睡眠障碍主要包括异常睡眠觉醒周期和睡眠需求减少，临床主要表现为入睡困难、睡眠时间缩短、夜间觉醒增多、早醒、磨牙和夜惊症等，来自AS护理人员报道AS患儿睡眠障碍的发生率为40%～80%，其中35%～60%的AS患儿表现为入睡困难、入睡潜伏期延长和入睡时焦虑和恐惧，多导睡眠研究也证实AS护理人员的报道 [ 13 , 14 ]。以往研究未发现睡眠障碍和基因之间的相关性 [ 13 , 14 ]，本研究发现AS患儿的睡眠障碍也是AS的常见临床表型，同时缺失型AS患儿的睡眠障碍问题发生率明显高于非缺失型，可能与缺失型AS患儿位于UBE3A区域的3个γ氨基丁酸受体亚单位基因缺失有关，但也不排除缺失型AS患儿癫痫严重程度和抗癫痫药物对睡眠的影响，同时丘脑皮层功能失调也是AS患儿睡眠障碍的可能的发病机制。
综上，相对于非缺失型AS患儿，缺失型AS患儿的睡眠问题、婴幼儿期喂养困难和多种癫痫发作形式更突出，同时，相对于其他癫痫发作类型，失张力发作更易控制。
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百度学术
万方数据
备注信息
A
周渊峰，Email： mocdef.3ab6199uohzgnefnauy
B
所有作者均声明不存在利益冲突
C
国家科技部重大研究专项 (2016YFC0904400)
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