论著
ENGLISH ABSTRACT
注射用鼠神经生长因子联合康复训练治疗脑性瘫痪患儿的临床疗效
赵会玲
冯欢欢
李晓捷
庞伟
作者及单位信息
·
DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.16.011
Therapeutic effect of injectable mouse nerve growth factor combined with rehabilitation training on cerebral palsy in children
Zhao Huiling
Feng Huanhuan
Li Xiaojie
Pang Wei
Authors Info & Affiliations
Zhao Huiling
Department of Pediatric Cerebral Palsy Rehabilitation, the Third Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154002, Heilongjiang Province, China
Feng Huanhuan
Department of Pediatric Neurology, the Third Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154002, Heilongjiang Province, China
Li Xiaojie
Department of Pediatric Cerebral Palsy Rehabilitation, the Third Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154002, Heilongjiang Province, China
Pang Wei
Department of Pediatric Neurology, the Third Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154002, Heilongjiang Province, China
·
DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.16.011
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摘要

目的评估鼠神经生长因子(mNGF)联合常规康复训练对脑性瘫痪(CP)患儿的治疗效果。

方法选取2016年6月至12月在佳木斯大学附属第三医院住院或门诊治疗的痉挛型双瘫CP患儿60例,采用双盲法将符合标准的患儿纳入到本研究。按年龄、性别和粗大运动功能分级系统(GMFCS)(将研究对象按照0~2岁、>2~4岁2个年龄段分级)水平分层,采用抽签法进行层内随机分组,对照组采取常规综合康复治疗,试验组在康复治疗的基础上每日加用注射用mNGF 18 μg,用药10 d后停药5 d,连续用药,20支/月为1个疗程,共3个疗程。治疗3个疗程后比较2组患儿Gesell发育量表(GDDS)、粗大运动功能量表(PDMS-GM)、精细运动功能量表(PDMS-FM)和下肢关节活动度(ROM)等评分量表的变化。

结果治疗3个月后,试验组及对照组患儿Gesell(粗大运动:57.40±18.13、44.87±10.95;精细运动:64.83±18.04、62.60±17.34;适应性:76.07±14.99、70.57±11.19;语言:74.20±15.07、71.23±13.38;个人-社交行为:67.40±14.10、61.40±12.96)、PDMS-GM(94.33±16.03、81.13±20.15)、PDMS-FM评分(91.53±19.73、91.10±15.84)和ROM改变量[内收肌角:左侧(69.67±22.2)°、(49.17±21.82)°,右侧(69.83±21.63)°、(49.67±21.61)°;腘窝角:左侧(160.08±30.02)°、(125.50±25.78)°,右侧(160.17±22.46)°、(126.00±25.31)°;足背屈角:左侧(10.17±6.09)°、(4.33±7.28)°,右侧:(9.83±6.23)°、(4.83±7.48)°]较治疗前均有显著提高,差异均有统计学意义(均 P<0.05);治疗3个月后,试验组Gesell大动作(57.40±18.13)、PDSM-GM评分(94.33±16.03)提高程度均高于对照组(分别为44.87±10.95、81.13±20.15),差异均有统计学意义(均 P<0.05)。

结论在常规康复治疗基础上加用mNGF较单纯康复训练对CP患儿的发育和运动功能的改善有更为显著的作用。

脑性瘫痪;康复训练;神经生长因子;神经损伤修复
ABSTRACT

ObjectiveTo evaluate the therapeutic effect of mouse nerve growth factor (mNGF) combined with conventional rehabilitation training on children with cerebral palsy (CP).

MethodsAccording to the inclusion criteria, 60 children with CP(spastic diplegia) who were treated at the Third Affiliated Hospital of Jiamusi University were selected by double-blind method from June to December in 2016.Sixty children with CP were stratified according to age, gender and Gross Motor Function Classification System (GMFCS) (the subjects were classified into 2 age groups: 0-2 years old and 2-4 years old), and then they were randomly divided by draw method: the control group received routine rehabilitation; the experimental group received mNGF additionally.The children with CP in the experimental group were treated with 18 μg mNGF every day for 10 days and then discontinued for 5 days, with 20 injections per month for 1 course, a total of 3 courses.After 3 courses of treatment, the changes in Gesell Development Diagnosis Schedules (GDDS), Peabody Developmental Motor Scales-Gross Motor (PDMS-GM), Peabody Developmental Motor Scales-Fine Motor (PDMS-FM) and Range of Motion (ROM) of the lower extremity were compared between the 2 groups.

ResultsAfter 3 months of treatment, the changes of Gesell(gross motor: 57.40±18.13, 44.87±10.95; fine motor: 64.83±18.04, 62.60±17.34; adaptability: 76.07±14.99, 70.57±11.19; language: 74.20±15.07, 71.23±13.38, personal-social interaction: 67.40±14.10, 61.40±12.96), PDMS-GM(94.33±16.03, 81.13±20.15), PDMS-FM scores(91.53±19.73, 91.10±15.84) and ROM[adductors angle: left (69.67±22.2)°, (49.17±21.82)°; right (69.83±21.63)°, (49.67±21.61)°; popliteal angle: left (160.08±30.02)°, (125.50±25.78)°; right (160.17±22.46)°, (126.00±25.31)°; dorsal flexion angle of foot: left (10.17±6.09)°, (4.33±7.28)°; right (9.83±6.23)°, (4.83±7.48)°] in the experimental group and the control group were all significantly higher than those before treatment, and the differences were statistically significant (all P<0.05). After 3 months of treatment, the Gesell gross motor(57.40±18.13) and PDSM-GM scores(94.33±16.03) in the experimental group were significantly higher than those (44.87±10.95, 81.13±20.15, respectively) in the control group, and the differences were statistically significant (all P<0.05).

ConclusionsConventional rehabilitation therapy combined with mNGF has more significant effect on the development and motor function of children with CP than routine rehabilitation training.

Cerebral palsy;Rehabilitation training;Nerve growth factor;Repair of nerve injury
Pang Wei, Email: mocdef.nabuyila67iewgnap
引用本文

赵会玲,冯欢欢,李晓捷,等. 注射用鼠神经生长因子联合康复训练治疗脑性瘫痪患儿的临床疗效[J]. 中华实用儿科临床杂志,2019,34(16):1237-1240.

DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.16.011

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脑性瘫痪(CP)是一组持续存在的中枢性运动和姿势发育障碍、活动受限症候群,这种症候群是由于发育中的胎儿或婴幼儿脑部非进行性损伤所致。CP的运动障碍常伴感觉、知觉、认知、交流和行为障碍,以及癫痫和继发性肌肉、骨骼问题 [ 1 ]。CP是儿童致残的最常见原因之一,目前临床上主要以综合康复治疗为主。神经生长因子(NGF)是中枢及周围神经元生长、发育和修复再生的营养因子,可缩短神经-肌肉动作电位潜伏期,提高神经-肌肉动作电位幅度,减轻神经的髓鞘肿胀发生率,降低变性神经纤维数量,促进损伤神经的恢复 [ 2 , 3 ]。在临床上用于神经系统疾病的治疗取得了满意效果 [ 4 ]。近年来,国内已将鼠NGF(mNGF)应用于儿童中枢神经系统损伤及发育障碍的治疗,但在给药途径、用药疗程和疗效判断方面缺少确切的循证医学证据,本研究通过比较常规康复训练与mNGF联合常规康复训练对痉挛型双瘫CP患儿的治疗效果,以期提供循证医学依据。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2016年6月至12月在佳木斯大学附属第三医院住院或门诊治疗的痉挛型双瘫CP患儿60例,均符合我国2015年制定的CP诊断及分型标准 [ 1 ]。入选标准:(1)符合痉挛型双瘫的诊断标准 [ 1 ];(2)不合并其他CP类型;(3)年龄1~3岁;(4)粗大运动功能分级系统(GMFCS)分级Ⅰ~Ⅴ级;(5)患儿监护人知情同意并配合治疗满3个月者。排除标准:(1)临床表现与CP相似的其他脑部疾病、遗传代谢性疾病及其他发育障碍;(2)患有严重全身性疾病、血液系统疾病、传染病者;(3)因治疗不满3个月或不能按要求进行评估等资料获取不全者;(4)并严重癫痫、重度智力障碍者;(5)对mNGF过敏者。患儿监护人已知情同意,并签署知情同意书,本研究已通过医院医学伦理委员会批准(批准文号:JMSU-223)。
1.2 病例分组
采用双盲法,去除未坚持到疗程及其他因素不符合纳入标准的患儿,最终将符合标准的60例CP患儿纳入到本研究。按年龄、性别和GMFCS分级(将研究对象按照0~2岁、>2~4岁2个年龄段分级)水平分层,采用抽签法进行层内随机分组,将60例研究对象11随机分为试验组和对照组,每组30例。其中试验组30例。男22例,女8例;年龄(43.17±19.08)个月;入组时GMFCS为(3.23±1.28)级。对照组30例。男23例,女7例;年龄(36.30±17.10)个月;GMFCS为(2.63±1.33)级。2组患儿性别、年龄和CP严重程度入组前比较差异均无统计学意义(均 P>0.05)。
1.3 研究方法
观察组和对照组均予综合性康复训练,根据患儿具体情况,包括运动疗法(主要采取以Bobath、Rood等技术为主的神经发育学疗法,以及运动控制、目标导向、核心肌力训练等方法,每日1次,每次40 min);作业疗法(应用有目的的作业活动,最大限度地提高日常生活活动能力及上肢精细运动能力,每日1次,每次30 min);言语疗法根据具体情况选择性应用不同技术(包括认知训练和对各种言语障碍的治疗,如构音障碍和语言发育迟缓,每日1次,每次30 min);其他康复治疗方法根据需求选择采用(包括多感官刺激、物理因子治疗、推拿针灸等,均为每日1次,每次30 min)。2组均治疗3个月。试验组在上述综合性常规康复治疗基础上,加用mNGF 18 μg(9 000 U/瓶)(厦门未名生物医药有限公司,商品名恩经复,国药准字:S20060052),用2 mL注射用水溶解后肌内注射,每日1次,连续10 d后停药5 d,治疗30 d为1个疗程,共治疗3个疗程。
1.4 疗效评价指标
在治疗前、治疗1.5个月及治疗3个月由经过专门培训、工作经验3年以上的主治医师及以上职称医师进行Gesell发育诊断量表测试;由经过专门培训、工作经验3年以上的治疗师进行粗大及精细运动功能测试及下肢关节活动度测试。
1.4.1 Gesell发育诊断量表测试
该量表评估内容包括5个能区:适应性、粗大运动、精细运动、言语和个人-社交行为。评价治疗前后患儿的发育商(DQ),依据公式DQ=(平均发育月龄/实际月龄)×100%。
1.4.2 Peabody粗大运动发育量表(PDMS-GM)评定
PDMS-GM评估分3个能区:固定、移动和操作能区,固定能区总分为60分,移动能区总分为178分,操作能区总分为48分,计算粗大运动发育商(GMQ)。
1.4.3 Peabody精细运动发育量表(PDMS-FM)评定
抓握26项,视觉-运动整合72项,评分0、1、2分。由原始分查附表得出标准分,再得出精细运动商(FMQ)。
1.4.4 关节活动度(ROM)评定
测量治疗前后下肢主要关节活动度,包括内收肌角、腘窝角和足背屈角。
1.5 统计学处理
采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料以 ± s表示,2组间年龄和严重程度采用两独立样本 t检验,性别构成采用 χ 2检验;两组治疗前后的组内计量资料,满足正态分布采用配对样本 t检验,不满足正态分布采用非参数检验;组间计量资料比较满足正态分布采用两独立样本 t检验,不满足正态分布采用非参数检验;计数资料比较采用 χ 2检验, P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2组治疗前后不同量表评分的比较
治疗前,包括Gesell功能量表中的大运动、适应性行为、语言能力、个人-社交行为的DQ,以及PDSM-GM和PDSM-FM均是均衡可比的(均 P>0.05)。仅对照组治疗前的精细运动DQ显著高于试验组,差异有统计学意义( P<0.05)。治疗后1.5个月和3个月试验组和观察组各自Gesell各能区DQ、PDSM-GM和PDSM-FM DQ均较治疗前显著提高,差异均有统计学意义(均 P<0.05)。试验组与对照组比较,治疗1.5个月后,Gesell功能量表的各个能区、PDSM-GM和PDSM-FM DQ差异均无统计学意义(均 P>0.05);治疗3个月后,试验组大动作DQ和PDSM-GM的提高程度较对照组更显著,差异均有统计学意义(均 P<0.05),见 表1
组别 例数 Gesell评定各能区发育商 个人-社交行为 PDSM-GM PDSM-FM
粗大运动 精细运动 适应性 语言
对照组                
  治疗前 30 37.53±12.80 58.27±17.76 64.97±11.10 68.13±14.04 55.67±12.35 77.37±20.17 87.40±17.24
  治疗1.5个月   40.00±17.13 a 60.17±17.34 a 66.50±12.39 a 70.03±13.02 a 57.77±12.93 a 79.53±20.21 a 89.16±17.30 a
  治疗3个月   44.87±10.95 ab 62.60±17.34 a 70.57±11.19 a 71.23±13.38 a 61.40±12.96 a 81.13±20.15 ab 91.10±15.84 a
试验组                
  治疗前 30 39.67±21.45 49.37±21.56 59.97±19.20 62.33±17.51 54.73±18.67 80.23±17.64 77.87±21.30
  治疗1.5个月   48.50±20.54 a 57.50±20.20 a 67.40±17.15 a 69.73±16.63 a 60.90±16.92 a 85.90±18.67 a 85.38±20.89 a
  治疗3个月   57.40±18.13 a 64.83±18.04 a 76.07±14.99 a 74.20±15.07 a 67.40±14.10 a 94.33±16.03 a 91.53±19.73 a
治疗前组间比较 t/ Z   0.47 311.50 -1.24 -1.42 -0.02 -0.71 -1.65
P   0.64 0.04 0.22 0.16 0.82 0.48 0.10
治疗1.5个月组间比较 u/ t/ Z   367.00 408.00 406.00 416.50 0.81 -1.39 -0.11
P   0.29 0.53 0.52 0.62 0.42 0.16 0.91
治疗3个月组间比较 u/ t/ Z   272.50 431.50 1.61 360.50 1.72 -2.82 -0.26
P   0.01 0.78 0.11 0.19 0.09 0.01 0.80
对照组及试验组脑性瘫痪患儿治疗前后不同量表评定结果的比较( ± s)
Comparison of the results of different scales before and after treatment between the control group and the experimental group( ± s)

注:PDSM-GM:Peabody粗大运动发育量表;PDSM-FM:Peabody精细运动发育量表; a与治疗前比较,差异有统计学意义( P<0.05); b与试验组治疗后3个月比较,差异有统计学意义( P<0.05) PDSM-GM:Peabody Developmental Measure Scale-Gross Motor;PDSM-FM:Peabody Developmental Motor Scale-Fine Motor; acompared with before treatment,the difference was statistically significant( P<0.05); bcompared with the experimental group treated for 3 months,the difference was statistically significant( P<0.05)

2.2 2组治疗前后ROM改变量比较
治疗1.5个月和3个月后,试验组及对照组的双侧内收肌角、腘窝角及足背屈角改变量均较治疗前有显著提高,差异均有统计学意义(均 P<0.05)。2组间内收肌角、腘窝角及足背屈角的改变程度差异无统计学意义,但试验组改变程度较对照组高,见 表2
组别 例数 内收肌角(°) 腘窝角(°) 足背屈角(°)
左侧 右侧 左侧 右侧 左侧 右侧
对照组              
  治疗前 30 44.83±21.44 44.50±20.36 120.17±28.33 119.50±25.84 0.16±7.48 0.33±6.00
  治疗1.5个月   44.67±21.73 a 46.00±22.61 a 121.50±26.95 a 122.17±27.25 a 0.50±6.74 a 1.17±6.91 a
  治疗3个月   49.17±21.82 a 49.67±21.61 a 125.50±25.78 a 126.00±25.31 a 4.33±7.28 a 4.83±7.48 a
试验组              
  治疗前 30 61.33±24.21 62.00±23.98 150.33±20.38 151.00±19.87 0.67±4.87 0.33±4.14
  治疗1.5个月   63.00±24.20 a 63.83±23.84 a 156.17±24.62 a 156.67±23.61 a 6.83±6.88 a 6.17±5.83 a
  治疗3个月   69.67±22.20 a 69.83±21.63 a 160.08±30.02 a 160.17±22.46 a 10.17±6.09 a 9.83±6.23 a
治疗1.5个月组间比较 Z   0.64 0.78 1.03 0.78 1.16 1.16
P   0.80 0.59 0.24 0.59 0.13 0.13
治疗3个月组间比较 Z   1.03 0.90 1.16 1.21 1.29 1.29
P   0.24 0.39 0.13 0.23 0.07 0.07
对照组与试验组脑性瘫痪患儿治疗前后ROM改变量的比较( ± s)
Comparison of ROM changes of children with cerebrol palsy before and after treatment between the control group and the experimental group( ± s)

注:ROM:关节活动度; a与治疗前比较,差异有统计学意义( P<0.05) ROM:range of motion of joints; acompared with before treatment,the difference was statistically significant( P<0.05)

3 讨论
CP的核心症状为中枢性运动障碍及姿势异常,由于脑损伤的部位不同而表现出不同的临床症状,而且常常伴发智力障碍、语言障碍、视听觉障碍、癫痫等疾病,因此治疗难度较大 [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 ]。CP是导致儿童肢体残疾的最主要原因之一,给患儿造成巨大痛苦,给家庭和社会也带来沉重负担。临床最常见的CP类型是痉挛型,而痉挛型双瘫又是痉挛型中最多见的类型 [ 10 ],因此本研究的观察对象选择了临床最多见的痉挛型双瘫患儿。
小儿CP康复治疗复杂、见效慢、时间长,需要综合、协调地应用各种治疗方法和技术,才能使患儿运动、语言和智力等功能达到最佳功能状态 [ 11 ]。人们寄希望于早期综合康复治疗能全面促进神经精神发育,减轻残疾 [ 12 ],改善CP患儿的姿势异常和粗大运动功能及提高精细运动、适应性、语言、个人-社会智能能区及总发育商 [ 13 ]。尽管临床研究取得了很多进展和疗效,但CP的理想疗效仍是全世界尚未攻克的难题和瓶颈 [ 14 ]
近年来,随着脑科学研究的不断深入,包括CP在内的儿童神经发育障碍性疾病被发现具有复杂的神经病理学特征,由Fleiss和Gressens [ 15 ]提出的小儿CP三级脑损伤过程,在一定程度上阻滞了神经细胞内源性的修复和再生,进一步增加了脑损伤的易感性和认知功能的紊乱。因此,研究其病因及神经病理学特征,寻找安全、有效的治疗方案帮助患儿脑损伤恢复,促进患儿的功能康复势在必行。NGF是一种经典的神经营养因子,能促进受损神经的激活,对神经系统的发育、功能维持和修复有重要作用 [ 16 ]。研究证明,作为中枢神经系统的营养因子,NGF能促进受损神经元的再生,改善其病理状态,对缺氧缺血后的神经损伤具有保护和修复作用。我国广大儿童康复工作者,基于临床经验,将mNGF应用于小儿CP的康复治疗已多年,但仍缺少有利的循证医学依据。
本研究结果表明治疗1.5个月及3个月后,试验组在康复训练的基础上加用mNGF进行治疗,Gesell发育诊断量表中的适应性、大运动、精细运动、语言及个人-社交行为以及Peabody粗大运动功能及精细运动功能改善均优于对照组(均 P<0.05),内收肌角、腘窝角、足背屈角较治疗前有明显改善(均 P<0.05),治疗3个月后,试验组Gesell大动作、PDSM-GM评分提高程度均显著高于对照组(均 P<0.05)。表明mNGF联合康复治疗可有效提高痉挛型双瘫儿童的运动功能,疗效确切,无不良反应,具有较好的临床应用价值。随着治疗周期的延长,疗效更加显著,这可能与本组观察对象为低年龄组患儿,其脑组织正在快速发育阶段,脑的可塑性强,mNGF参与神经损伤后神经修复的复杂性相关。提示CP患儿早期诊断、早期干预,利用其脑发育的快速阶段和可塑性强的特点,在综合康复训练的基础上,采用mNGF的辅助治疗,取得更优的疗效。本研究中使用mNGF未见严重不良反应事件,说明NGF在儿童用药的安全性。
总之,本研究表明mNGF可能是帮助CP儿童脑损伤恢复的潜在治疗靶点。但NGF对CP儿童神经系统发育的改善机制和作用,及其治疗CP的具体机制仍需深入全面的动物实验和临床研究。
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