胶质瘤的治疗效果不佳，主要原因是胶质瘤复杂的微环境以及耐药性这两个难点。目前除了手术切除肿瘤和放、化疗的联合治疗外，已经有替莫唑胺等药物得到应用。传统药物如卡氮芥等对于正常细胞也存在杀伤作用，药物不良反应大。靶向药物呈高度特异性，具有不良反应小、低剂量等优点。血管在肿瘤生成中的营养性作用使得其成为肿瘤抵抗过程中的一个重要研究点。血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成信号的主体，活化的STAT3α上调VEGF的表达，且两者的表达有相关性 ^{[ 1 , 2 ]}，可利用此关系针对癌细胞能量传递途径开发特异性阻断效应的靶向药物，从而抑制肿瘤发展。现对JAK通路的关键蛋白STAT3作为通路抑制性调节的作用点进行阐述。

JAK-STAT通路参与机体的免疫、细胞分裂及死亡、肿瘤形成等过程。JAK是一类非受体酪氨酸激酶家族，已发现的4个成员包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK1，其C段具有2个相连的激酶区 ^{[ 3 ]}。它是一种潜在的细胞质转录因子，作为细胞因子和生长因子受体，激活后影响到许多下游子的传输。典型JAK-STAT信号通路包含JAK或活化生长因子受体激酶、STAT蛋白激活、形成二聚体和转位至细胞核，在细胞核中STAT作为转录因子具备多效的下游调节能力 ^{[ 4 ]}。

在形成肿瘤过程中，STAT蛋白主要参与肿瘤生长因子信号传递、凋亡和血管形成 ^{[ 5 ]}，对细胞周期或DNA修复的影响并不明显 ^{[ 6 ]}。STAT3在许多恶性肿瘤中有着长期的活化信号，可促进肿瘤的恶性化进展。JAK被激活之后，下游STAT3蛋白发生磷酸化，磷酸化酪氨酸-SH2相连从而形成STAT3（Tyr）705二聚体，进入细胞核内，使特定基因转录增多。除了参与STAT3（Tyr）705的激活，STAT3的非经典通路信号转导也是肿瘤恶性转变的重要促进因素。STAT3（Ser）727位于另一个C端位点，通过有丝分裂原活化通路激酶（MAPK）、c-Jun端激酶，蛋白激酶C（PKC）信号通路磷酸化，从而增强STAT3基因转录。而且在恶性肿瘤中STAT3的负调控因子可受到干扰。目前认为肿瘤中导致STAT3活化的主要途径是细胞因子分泌增加，肿瘤微环境中的生长因子、酪氨酸激酶的过表达以及表观遗传参与的STAT3下调 ^{[ 4 ]}。

目前在胶质瘤的临床应用中，肿瘤血管靶向药物阿伐斯汀对于复发高级别胶质瘤具有明确疗效。研究发现，细胞间黏附分子1（ICAM-1）是贝伐珠单抗抵制胶质瘤迁移和侵袭的重要媒介 ^{[ 7 ]}。靶向ICAM-1能为提高抗血管生成治疗胶质母细胞瘤的疗效和预防该病的侵袭表型提供新的策略。

缺氧是VEGF的强诱导剂，可导致肿瘤血管生成和体积增大，并且大多数的肿瘤中均有缺氧诱导因子（HIF）的存在 ^{[ 8 ]}。STAT3对Akt存在促进效应，可明显上调生长因子致使HIF-1表达增加。HIF-1是HIF-1α与HIF-1β组合成的二聚体蛋白，在低氧环境下其功能性激活不受调控效应影响，HIF-1α结合DNA低氧反应元件（HRE）之后促进VEGF表达 ^{[ 9 ]}。但也有报道称，STAT1可能通过介导VEGFA途径抑制缺氧条件下肿瘤血管生成 ^{[ 10 ]}。另外，尿激酶型纤溶酶原激活因子受体（uPAR）和组织蛋白酶B同样可以干扰VEGF的JAK-STAT通路依赖性表达，从而抑制肿瘤诱导的血管生成 ^{[ 11 ]}。

白细胞介素6（IL-6）家族，包括了IL-6、肿瘤抑制素m（OSM），在炎症反应中作用十分明显。IL-6神经因子和IL-11是JAK-STAT途径的有效激活因子，此分子通过JAK1和JAK2途径激活STAT3 ^{[ 12 ]}，IL-6和OSM在胶质母细胞瘤（GBM）及其肿瘤微环境中的表达显著上调 ^{[ 13 ]}。IL-6通过JAK2-STAT3途径进行信号转导，可以增加多配体聚糖结合蛋白（SDCBP）表达、促进肿瘤体积增长和肿瘤细胞侵袭 ^{[ 14 ]}，使内皮细胞的活动度明显增加，迁移加快，推动胶质瘤营养支持系统的完成 ^{[ 15 ]}。OSM也被认为参与诱导VEGF蛋白表达 ^{[ 16 ]}。在星形细胞瘤的实验中发现IL-17能够诱导上调VEGF1 ^{[ 17 ]}，IL-8-STAT3通路也可促进肿瘤的血管生成 ^{[ 18 ]}。CK2抑制细胞凋亡，促进新血管生成，对多个通路都产生明显的增强作用，它们包括JAK-STAT、NF-κB、PI3K-AKT等。多通路之间的协同效果是这些炎症因子强大的肿瘤调控效应的原因。研究发现CK2与JAK1/2相互作用，可增强JAK和STAT的激活效应并且调节IL-6的表达 ^{[ 19 ]}。这些特征表明CK2可以作为一个潜在的基因靶点。有研究表明，YKL-40及LY5是STAT3靶向的替代标志物 ^{[ 20 , 21 ]}。炎症反应是肿瘤恶变进展的关键促因，一段时期后炎症可能出现明显的恶性化趋势。很多情况下，炎症甚至是肿瘤产生的主要原因。抗癌药物的抵抗效应也可能与此相关。抑制炎性因子表达存在肿瘤拮抗效应，但是炎性反应同时是机体的自我防御，对于抵制肿瘤进展，有积极意义。所以炎症因子抑制性的单因素调节，是潜在的抗肿瘤方式。

目前贝伐单抗联合治疗胶质瘤以及白血病等高级别肿瘤的效果较为满意 ^{[ 22 , 23 ]}，VEGF信号被阻断后，其他联用药物药效得到提升。STAT3能增加VEGF基因转录 ^{[ 1 ]}，因此普遍认同STAT3阻断剂是干预血管形成的重要途径。已发现的阻断STAT3信号通路的方法有反义寡核昔酸、诱饵寡核昔酸、酪氨酸激酶抑制剂、细胞因子信号抑制剂、活化STAT蛋白调节物等。单作用因子的抗肿瘤效果满意，一些联合抑制因子也有明显增效作用，此研究具有可行性。

J葫芦素I也称JSI-124，为一类四环三萜类化合物 ^{[ 24 ]}。其可通过人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中STAT3信号级联反应来抑制VEGF诱导的p-VEGFR2活性，体外实验证明了其存在胶质瘤抵抗作用，阻止了恶化进展 ^{[ 25 ]}。JSI-124还能作用于人胶质母细胞瘤细胞NF-κB信号通路，其激活也有肿瘤调节功能。进一步研究表明达沙替尼与JSI-124协同作用可抑制高级别胶质瘤细胞的侵袭过程，减少肿瘤细胞增殖 ^{[ 26 ]}。

AZD1480是新开发的JAK通路阻断剂，它通过降低胶质瘤细胞内的JAK1、JAK2、STAT3磷酸化发挥肿瘤抑制效应 ^{[ 27 ]}。研究发现AZD1480联合西地尼布可显著降低肿瘤体积和微血管密度 ^{[ 28 ]}。可在这些实验基础上，通过进一步的药物研究为胶质瘤的联合化疗方案提供策略，以克服肿瘤的耐药性，延缓病程进展。

小豆蔻素是一种新型的STAT3抑制剂，有可能成为靶向胶质瘤干细胞（GSC）的新型抗癌药物 ^{[ 29 ]}。另外，对隐丹参酮（CTS）在恶性神经胶质瘤（MG）的研究发现，CTS可能是一种潜在的MG治疗药物。CTS的抑制作用主要为抑制STAT3 Tyr705磷酸化，具有上调SHP-2蛋白酪氨酸磷酸酶活性的功能 ^{[ 30 ]}。磷酸酶INPP5F也可抑制STAT3通路，是胶质瘤潜在的肿瘤抑制因子，在胶质瘤患者的GSC中差异表达，并通过与STAT3相互作用，抑制其磷酸化，是STAT3信号的抑制剂。

白藜芦醇是一种天然多酚化合物，药物活性强大，但是低效力和有限的生物利用度使其尚未在人体应用。因此研究者在寻找此类替代药物，以实现其高效利用。（E）-4-（3，5-二甲氧基苯基）乙酸苯酯（Cmpd1）是最近发现的白藜芦醇类似物，它具有明显的抗血管生成作用，可经由ERK 1/2-MAPK依赖性通路对STAT3活性进行调节。其他的物质如羟肟类和苯甲酸类抑制剂SH5-07和SH4-54也具有强大生物活性 ^{[ 31 ]}。这些生物活性强大的新药物，作为抗肿瘤治疗的研究前沿之一，对于增加肿瘤治疗药物种类的多样性至关重要。

新生药物与纳米级材料的结合在胶质瘤中已有研究。采用聚乙二醇（PEG）、msno-PEG-IP（MPI）包覆IL-13α2靶向肽（IP）的介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）载体，构建并验证了其作为胶质瘤药物定向传送的潜力。研究结果表明，MPI不仅可以靶向胶质瘤传递盐酸多柔比星，还可以与IL-13α2结合，促进IL-13与IL-13α1结合，激活JAK-STAT通路，从而产生抗胶质瘤作用 ^{[ 32 ]}，所以STAT3抑制剂的纳米级药物传输也是肿瘤抵抗的一个潜在途径。

由于胶质细胞瘤存在高度侵袭性和强大生长复发的独特生物学特性，现代外科手术治疗效果不尽如人意。肿瘤基因检测的预防及预后还不完善，肿瘤恶变预期性基因检测具有一定意义，但仍需大量的临床试验验证。阿伐斯汀用于治疗胶质瘤，这种贝伐单抗类药物可抑制血管生成，阻断肿瘤的营养支持，但同时可引起肿瘤向周围组织浸润。VEGF相关性靶点研究是解决其不良反应的关键点，STAT3抑制剂效果良好，也可选择血管相关调控因子如ICAM-1等。替莫唑胺耐药性是热点问题，其分子衍生物研究进展缓慢，此类研究目前集中在药物联合应用对肿瘤抵制的影响。多层次性的靶向分子调节剂可有效控制肿瘤恶化，因此研发多级别分子靶向药物意义重大。另外，纳米级别精准药物投放利用率有明显提升，有待进一步研究。