特发性肺纤维化（IPF）是以病理和（或）高分辨率（HR）CT表现为普通型间质性肺炎的慢性纤维化疾病，诊断后中位生存期2~3年，目前缺乏有效治疗手段。流行病学调查及临床观察发现IPF好发于老年男性患者，发病率随年龄增加而明显升高，近年来有实验研究发现IPF患者肺组织中存在肺泡上皮细胞（AEC）衰老，提示IPF是一种衰老相关性疾病，但AEC衰老及其如何参与IPF发病的机制目前尚不完全清楚。

PTEN是一个具有脂质和蛋白双重磷酸酶活性的抑癌基因，PTEN功能的丢失与肺纤维化的病理过程密切相关，但其参与肺纤维化的机制尚不清楚。PTEN通过负性调控多种细胞信号通路，主要是磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路，而PI3K/Akt常通过核因子-κB（NF-κB）调控细胞的细胞因子表达，参与细胞增殖、生长、凋亡等生理过程的调控。本研究发现IPF患者肺组织中PTEN下调而NF-κB激活，同时衰老标记P16、P21、SA-β-gal明显增加，且衰老标记主要分布在AEC。在细胞水平，使用博来霉素（BLM）诱导肺泡上皮细胞衰老，检测到衰老标记P16、P21、SA-β-gal升高，衰老相关分泌表型（SASP）相关细胞因子如IL-1α、IL-6、IL-8和基质金属蛋白酶（MMP）如MMP9升高，而PTEN随着BLM浓度增加逐渐降低，NF-κB磷酸化水平逐渐升高，另外，收集衰老AEC的培养上清，与人胚肺成纤维细胞（HELF）培养，发现成纤维细胞胶原分泌增加。进一步通过基因干扰发现，PTEN敲减后P16、P21、SASP标记物表达明显增加，磷酸化NF-κB升高，HELF产生胶原增加，而敲减NF-κB可减少P16、P21、SASP标记物表达，HELF分泌胶原减少。

体外研究结果显示在AEC衰老过程中，PTEN缺失可以激活NF-κB，加速AEC衰老，并通过SASP刺激成纤维细胞分泌胶原，提示在IPF发病过程中，衰老AEC的PTEN下调可能激活NF-κB，通过SASP刺激成纤维细胞分泌胶原，诱导肺纤维化。本文具体阐述了PTEN缺失诱导AEC衰老及其参与肺纤维化的分子机制，提示干扰AEC衰老可能作为IPF治疗的新靶点，而PTEN/NF-κB通路可能是干扰AEC衰老的潜在靶点。

原文：Loss of PTEN induces lung fibrosis via alveolar epithelial cell senescence depending on NF-κB activation. Aging Cell（影响因子7.627）,2019,18(1):e12858. DOI: 10.1111/acel.12858.