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• 新型冠状病毒肺炎专栏 •
ENGLISH ABSTRACT
RAS抑制剂是治疗新型冠状病毒肺炎的可能选择之一
孙美丽
杨建民
孙玉萍
苏国海
作者及单位信息
·
DOI： 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.016
Inhibitors of RAS Might Be a Good Choice for the Therapy of COVID-19 Pneumonia
Sun Meili
Yang Jianmin
Sun Yuping
Su Guohai
Authors Info & Affiliations
Sun Meili
Department of Oncology, Jinan Central Hospital Affiliated to Shandong University, Jinan 250013, China
Yang Jianmin
The Key Laboratory of Cardiovascular Remodeling and Function Research, Chinese Ministry of Education, Chinese Ministry of Health and Chinese Academy of Medical Sciences, Department of Cardiology, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan 250012, China
Sun Yuping
Department of Oncology, Jinan Central Hospital Affiliated to Shandong University, Jinan 250013, China
Su Guohai
Department of Cardiology, Jinan Central Hospital Affiliated to Shandong University, Jinan 250013, China
·
DOI： 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.016
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摘要

新型冠状病毒通过与人体血管紧张素转化酶2（ACE2）结合感染产生重症肺炎，传染性强，病死率高，目前无确切有效的治疗方式。ACE2是肾素-血管紧张素系统（RAS）的重要组成部分，RAS系统中ACE/Ang II/AT1R通路与ACE2/Ang(1-7)/Mas受体通路失衡将导致多系统炎症。ACE和Ang II升高是重症肺炎的不良预后因素。动物实验结果显示，应用RAS抑制剂可以有效缓解急性重症肺炎症状，缓解呼吸衰竭。新型冠状病毒与ACE2的结合导致ACE2耗竭，ACE2/Ang (1-7)/Mas受体通路受到抑制，RAS系统失衡，使新型冠状病毒肺炎患者病死率升高。因此，在控制血压的情况下，对新型冠状病毒肺炎患者应用ACEI及AT1R抑制剂，有可能减轻患者肺部炎症反应，降低患者病死率。

ABSTRACT

The novel coronavirus 2019 (COVID-19) infected patients by binding human ACE2, leading to severe pneumonia and highly mortality rate in patients. At present, there is no definite and effective treatment for COVID-19. ACE2 plays an important role in the RAS, and the imbalance between ACE/Ang II/AT1R pathway and ACE2/Ang (1-7)/Mas receptor pathway in the RAS system will lead to multi-system inflammation. Increased ACE and Ang II are poor prognostic factors for severe pneumonia. Animal studies have shown that RAS inhibitors could effectively relieve symptoms of acute severe pneumonia and respiratory failure. The binding of COVID-19 and ACE2 resulted in the exhaustion of ACE2, and then ACE2/Ang (1-7)/Mas receptor pathway was inhibited. The balance of the RAS system was broken, and this would lead to the exacerbation of acute severe pneumonia. Therefore, we speculate that ACEI and AT1R inhibitors could be used in patients with COVID-19 pneumonia under the condition of controlling blood pressure, and might reduce the pulmonary inflammatory response and mortality.

Guohai Su, Email: mocdef.3ab61gtsttg;
Yuping Sun, Email: mocdef.3ab6118128507331
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引用本文

孙美丽,杨建民,孙玉萍,等. RAS抑制剂是治疗新型冠状病毒肺炎的可能选择之一[J]. 中华结核和呼吸杂志,2020,43(03)：219-222.

DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.016

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新型冠状病毒（novel coronavirus 2019，COVID-19）属于β属的冠状病毒，Zhou等 [ 1 ]报道，COVID-19与SARS-CoV具有79.5%的同源性，其受体都是血管紧张素转化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）。截止2020年2月6日，我国湖北省累计报告新型冠状病毒感染病例22 112例，其中重症3 161例，危重症841例，死亡618例。重症和危重症比例高达18.10%，病死率高达2.79%。其中，武汉患者的病死率高达4.11%。除了抗病毒药物瑞德西韦进入临床实验，目前针对新冠病毒肺炎患者尚无确切有效的针对性治疗。如何缓解重症患者临床症状，降低患者病重率及病死率是临床迫切需要解决的问题。
一、病毒受体ACE2的生理作用及表达
ACE2是肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）重要的组成部分。众所周知，RAS在调节电解质平衡和血压方面起着重要作用。肝脏产生血管紧张素原分泌入血后，肾小球动脉内侧壁的肾小球旁上皮样细胞分泌的肾素将血管紧张素原裂解为一种十肽血管紧张素I (angiotensin I，Ang I) [ 2 , 3 ]。Ang I通过ACE转化为血管活性八肽Ang II。随后，Ang II通过激活G蛋白偶联受体血管紧张素1型受体（angiotensin II type 1 receptor，AT1R）和2型受体（angiotensin II type 2 receptor，AT2R）来发挥其生物学效应。AT1R耦合Gɑq/11蛋白可以激活多种信号通路包括MAPK/ERK、Rho/ROCK激酶，PLCb/IP3/diacylglycerol，酪氨酸激酶（如Pyk2，FAK，Tyk2) [ 4 ]，活化介导外周交感神经元释放儿茶酚胺，致血管收缩、支气管微弱收缩；活化NF-κB产生炎症因子；活化NADH/NADPH氧化酶产生ROS产物；活化Toll样受体4致细胞凋亡，并致肺成纤维细胞增殖 [ 5 ]。而AT2R与AT1R作用相反，与Gɑi蛋白耦合，通过激活多种磷酸酶（如酪氨酸磷酸酶、含SH2-域的磷酸酶1、丝氨酸/苏氨酸磷酸酶2A）促进血管舒张和生长抑制 [ 6 , 7 ]。ACE还负责缓激肽和P物质的降解，这两种局部促炎性肽能够触发前列腺素和一氧化氮释放并引起咳嗽。因此，血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibition，ACEI）的不良反应常表现为持续性干咳 [ 8 ]。目前，ACEI和AT1R拮抗剂（angiotensin II type 1 receptor blocker，ARB）已被广泛用于治疗高血压、糖尿病肾病和充血性心力衰竭等疾病。
ACE2是ACE的同工酶，裂解Ang II产生七肽angiotensin-(1-7)[Ang(1-7)]。Ang (1-7）与Mas受体结合后与Gɑi蛋白耦合发挥抗炎和抗重构效应 [ 9 , 10 ]。ACE2/Ang (1-7)/Mas受体通路拮抗ACE/Ang II/AT1R通路引起的促炎、促增殖、促纤维化作用，成为目前治疗高血压的新靶点 [ 11 ]。ACE2主要表达于动脉和静脉内皮细胞以及动脉平滑肌细胞、肺泡上皮细胞和小肠上皮细胞。ACE2在肺Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞中有表达，其中Ⅱ型上皮细胞表达更强；在胃和小肠包括十二指肠、空肠和回肠的所有部分的肠上皮细胞中大量存在，但在结肠的肠上皮细胞中不表达。皮肤的表皮基底细胞层以及鼻、口腔粘膜和鼻咽部非角化鳞状上皮的基底层均有ACE2的表达。肾小管低表达ACE2，肾小球系膜和肾小球内皮细胞不表达ACE2，Kupffer细胞和肝细胞、脾脏、胸腺、淋巴结、骨髓以及B和T淋巴细胞和巨噬细胞不表达ACE2 [ 12 , 13 ]。
生理条件下，ACE2的表达受到年龄以及性别因素的调控。小鼠实验中发现，随着年龄的增长，ACE2的表达显著降低，而老年雌性小鼠ACE2的表达显著高于老年雄性小鼠 [ 14 ]。病理条件下，ACE2的表达受到感染、损伤等多种因素的影响，替米沙坦、奥美沙坦可以逆转炎症及损伤引起的ACE2水平下降，修复炎症。在病毒、酸吸入以及脂多糖等诱导的急性肺损伤动物模型中，均发现了ACE2的表达下降 [ 15 , 16 , 17 , 18 ]。Bai等 [ 19 ]研究发现，当Ang II升高时，ACE2在大鼠心内血管和心内膜的表达明显下降，应用替米沙坦可以逆转ACE2的表达和活性，改善小鼠高血压和心肌损伤。Iwai等 [ 20 ]发现，小鼠动脉损伤后ACE2的表达明显下降，应用奥美沙坦治疗后，小鼠血管损伤部位ACE2的表达上调，改善血管重构，但奥美沙坦对其他部位血管ACE2的表达并没有影响。也有研究结果显示，ACE2不受赖诺普利或卡托普利的抑制 [ 21 ]
二、RAS系统与急性肺损伤
目前研究认为，靶向RAS系统是治疗肺部疾病的重要靶点 [ 2 , 22 ]。ACE/Ang II/AT1R是促进急性肺损伤的重要的因素，而ACE2/Ang (1-7)/Mas受体通路起到拮抗作用，可以减轻急性肺损伤 [ 16 , 23 , 24 , 25 ]。动物实验结果显示，急性肺损伤模型中，ACE活性和Ang II表达增强，而ACE2活性和Ang-(1-7）水平降低 [ 26 ]。Imai等 [ 16 ]在2005年首次报道了ACE2和AT2R保护小鼠免受酸性吸入或脓毒症引起的严重急性肺损伤。野生型小鼠急性肺损伤后，Ang II水平明显升高，而缺乏ACE2的小鼠Ang II水平升高更明显；同时肺血管通透性和肺损伤明显加重；应用ACE2或者AT1R的抑制剂减轻了小鼠的肺损伤。在SARS病毒Spike-Fc蛋白引起的小鼠急性肺损伤模型中，同样出现Ang II水平显著升高，ACE2表达下调，应用ARB有效减轻了急性肺损伤，减轻肺水肿，改善肺衰竭 [ 27 ]。临床研究结果显示，急性肺损伤患者血清中Ang II水平明显升高 [ 28 ]，尤其在H5N1病毒感染引起的肺炎中，高血清水平的Ang II与感染的严重程度和致命性有关 [ 17 ]。Ang II通过AT1R的作用促进了急性肺衰竭的发展。AT1R是介导Ang II诱导的血管通透性和严重急性肺损伤的关键受体。而AT2R作用与AT1R相反，应用AT2R激动剂可以减轻肺损伤 [ 16 , 29 , 30 ]。Ang (1-7）及Mas受体激动剂在小鼠模型中均有效缓解了急性肺损伤 [ 24 , 25 , 29 ]。也有研究者认为，阻断Ang II受体AT1R比阻断ACE更能减弱炎症介质的反应，减轻急性肺损伤 [ 31 ]。
动物实验结果显示，ACE2/ACE比值与肺损伤严重程度相关。Schouten等 [ 32 ]发现，老龄小鼠支气管肺泡灌洗液中的ACE活性比幼鼠增加了3.2倍，ACE2/ACE比值显著下降，导致肿瘤坏死因子明显增加，加重老龄小鼠的急性肺损伤。维持ACE2/ACE的比值在急性肺损伤中有重要作用 [ 33 , 34 ]。
三、靶向RAS可能是新型冠状病毒肺炎的重要选择
COVID-19与SRAS-Cov具有相同的病毒受体ACE2。而ACE2高表达于人体的肺组织、胃肠道以及体内广泛的血管内皮细胞以及动脉平滑肌细胞。此外，皮肤及鼻腔、口腔黏膜基底层细胞均有ACE2的表达 [ 12 , 13 ]。高表达ACE2的器官都有可能是COVID-19的靶器官。研究结果显示，感染SARS的患者除出现肺的广泛实变，还出现全身性血管炎以及心脏、肾脏、肝脏和肾上腺等各种器官的炎症。另外，患者还出现脾淋巴组织大量坏死，淋巴结局部坏死。研究者认为，肺、免疫器官和全身小血管是SARS病毒攻击的主要目标，呼吸窘迫、免疫功能下降是患者死亡的主要原因 [ 35 ]。而目前临床感染COVID-19的患者轻症者出现鼻塞、流涕、咽痛和腹泻症状，重症者迅速出现了重症肺炎、脓毒症休克甚至出凝血功能障碍等并发症，也有患者以消化道症状为主要临床表现，这可能与ACE2在人体内的分布相关 [ 36 , 37 ]。
目前尚无针对COVID-19的有效治疗。如何有效改善患者临床症状，降低患者机体损伤是重要的对症治疗方式。激活ACE2/Ang (1-7)/Mas信号通路或者抑制ACE/Ang II/AT1R通路都有可能是治疗新冠肺炎的重要治疗方式。研究显示，SARS-CoV与感染小鼠后，小鼠肺内ACE2明显下降 [ 27 ]。ACE2缺乏致肺内SARS病毒的感染量明显降低 [ 27 , 38 ]。增加外源性的ACE2并不是抗新冠肺炎的优选治疗策略，而增加外源性Ang (1-7）或者激活Mas受体、或者ACE/Ang II/AT1R通路的抑制剂如ACEI制剂如卡托普利、依那普利等以及AT1R抑制剂如氯沙坦、缬沙坦等可能都是治疗新冠肺炎的有效治疗方式。尽管动物实验显示，在应用奥美沙坦或者替米沙坦治疗高血压或者血管损伤的过程中，逆转了ACE2的表达，但却并未超过体内正常水平ACE2的表达。这表明，用药后ACE2表达的恢复可能与细胞炎症消退、功能恢复相关。ACE2在儿童、年轻人的表达显著高于老年人，而老年女性的表达要高于老年男性患者。SARS-CoV感染重症患者集中为中青年患者，而COVID-19重症感染却呈现出老年患者多 [ 39 ]，尤其老年男性患者多的特点。因此，ACE2表达量的高低并不是COVID-19感染严重程度的关键，机体免疫反应以及病毒感染量等都可能影响COVID-19感染的严重程度。
我们推测，COVID-19与体内的ACE2结合后，大量耗竭靶器官ACE2，致使ACE2/Ang (1-7)/Mas信号通路受到明显抑制，ACE2/ACE比例降低，尤其是老年人群下降明显，ACE/Ang II/AT1R通路活性增强，使RAS系统失衡，致炎因子增加，导致老年患者病死率升高。
不仅在呼吸系统，RAS系统抑制剂在心血管、肾脏、肝脏、中枢神经系统、内分泌系统等的抗炎作用相继被证实 [ 13 ]。ACEI及AT1R抑制剂是临床常用的RAS系统抑制剂，价格便宜，获取方便，已被广泛应用于治疗高血压、糖尿病肾病和充血性心力衰竭。回顾性分析显示，ACEI及AT1R抑制剂还可以减轻放射性肺炎的发病率 [ 40 , 41 ]。
综上所述，我们认为，针对COVID-19感染患者，在严密监测血压的情况下可以考虑应用ACEI及AT1R抑制剂，这很有可能是降低COVID-19感染患者机体损害的有效方式；在控制血压的情况下，对COVID-19感染患者应用ACEI及AT1R抑制剂，有可能减轻患者肺部炎症反应，降低患者病死率。
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备注信息
A
苏国海，Email： mocdef.3ab61gtsttg；
B
孙玉萍，Email： mocdef.3ab6118128507331
C
所有作者均声明不存在利益冲突
D
国家自然科学基金 (81570324，81970366)
济南市科学技术发展计划 (201907031)
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