患者女，54岁，因"间断咯血伴活动后气促2个月"于2018年5月2日收入北京大学第一医院呼吸与危重症医学科。2个月前患者出现咯血，呈鲜红色，量约10 ml/d，伴有活动后气促，同时出现游走性关节肿痛（颈部、肩关节、腕关节、掌指关节、近端指间关节、双侧膝关节），未诊治。数天后出现双侧耳痛，双侧大腿内侧紫癜样皮疹。5 d前出现发热，体温最高达38.3 ℃，咯血量较前增多，约15~20 ml/d，外院给予"青霉素类抗生素"和"云南白药"治疗，效果欠佳。2 d前出现双侧肾区胀痛，弯腰时加重。外院查尿蛋白（+），尿红细胞50~60/HP。ESR为52 mm/1 h，C反应蛋白为27 mg/L。血肌酐为85 μmol/L。抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）核周型（P-ANCA）阳性，抗髓过氧化物酶（Myeloperoxidase, MPO）抗体阳性。胸部CT示双肺多发渗出影，双侧肺气肿，多发性肺大疱，双侧胸膜局限性增厚。发病以来，食欲欠佳,二便正常,体重下降约2 kg。既往：22年前发现"左肾错构瘤" ，已手术切除。20年前患"双侧自发性气胸" ，行双侧胸膜固定术，后未复发，同时发现"双肺多发囊性病变" ,间断出现劳力性呼吸困难,但无明显加重。无吸烟史。体检：体温36 ℃，心率88次/min，呼吸18次/min，血压122/66 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，脉搏血氧饱和度为93%（未吸氧）。双侧球结膜充血，双耳听力正常，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。心界不大，心律齐，未闻及心脏杂音及心包摩擦音。右下腹轻压痛，无反跳痛、肌紧张。双肾区叩击痛（+）。无杵状指。双下肢无水肿。入院诊断：ANCA相关性血管炎（anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis，AAV）可能性大。

实验室检查：外周血白细胞为10.2×10 ⁹/L，血红蛋白为118 g/L，血小板为228×10 ⁹/L。ESR为89 mm/1 h。尿蛋白（+），尿红细胞为70~80/HP。尿有形成分分析提示为变形红细胞。24 h尿蛋白定量为0.3 g。血肌酐为122 μmol/L。超敏C反应蛋白为56.8 mg/L。动脉血气分析（FiO ₂为29%）:pH值为7.44, PaCO ₂为36 mmHg, PaO ₂为68 mmHg。结核菌素试验阴性，血培养阴性。P-ANCA阳性，抗MPO-ANCA>200 RU/ml，抗核抗体1∶3 200，抗双链DNA抗体、抗可溶性核抗原抗体、抗心磷脂抗体IgM及IgG、抗肾小球基底膜抗体抗体均阴性。补体C ₄为0.36 g/L（0.12~0.36 g/L）。血免疫固定电泳未见单克隆免疫球蛋白区带。肿瘤标志物未见异常。血清血管内皮生长因子-D为380 μg/L。胸部高分辨率CT示双肺弥漫性肺气囊伴多发斑片状实变灶及磨玻璃影（ 图1 ）。泌尿系统CT平扫示左肾血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML， 图2 ）。在局部麻醉下支气管镜检查可见左舌叶BALF呈渐进红色。BALF有核细胞分类示：巨噬细胞0.81,中性粒细胞0.10,嗜酸粒细胞0.05,巨噬细胞含铁血黄素染色90%阳性。细菌培养、抗酸染色、找瘤细胞、真菌镜检+培养、半乳糖甘露聚糖（Galactomannan,GM）试验、巨细胞病毒-DNA检测、肺孢子菌（六胺银染色）均阴性。

诊断为AAV、弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage, DAH）、继发性肾小球肾炎。入院后给予甲泼尼龙40 mg，1次/d静脉滴注,共用6 d。确诊AAV后，伯明翰血管炎活动评分（BVAS）为24分，遂调整为甲泼尼龙60 mg, 1次/d静脉滴注,共用5 d，其后口服泼尼松龙50 mg/d。治疗5 d后体温恢复正常，ESR及超敏C反应蛋白恢复正常，尿红细胞为10~15/HP，血肌酐降至87 μmol/L。治疗12 d后复查胸部高分辨率CT示双肺斑片状实变灶及磨玻璃影较前大部分吸收（ 图3 ），患者咯血及肾区疼痛症状改善。在糖皮质激素治疗的基础上，每2周给予环磷酰胺0.4 g静脉滴注。病情稳定后行肺功能检查:FEV ₁/FVC为55.8%, FEV ₁占预计值%为44.2%，FVC占预计值%为67.1%，TLC占预计值%为87.4%，RV占预计值%为122.4%，残总比（RV/TLC）为51.3%。FEV ₁改善率为12.5%（130 ml），D _LCO占预计值%为37.9%。

出院诊断：AAV，DAH，继发性肾小球肾炎，LAM，左肾平滑肌脂肪瘤。

AAV为系统性血管炎，主要累及小血管，其特征为寡免疫复合物沉积的坏死性血管炎，包括显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis, MPA）、肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis, GPA）、嗜酸肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA） ^{[ 1 ]}。AAV的血清学特征为ANCA阳性。AAV最常累及肾脏及肺脏 ^{[ 2 ]}。AAV肺部受累时临床上可表现为呼吸困难和咯血，合并肺间质病变时可出现限制性通气功能障碍及弥散功能减退，合并DAH时弥散功能检查可能呈假性增加 ^{[ 3 ]}。胸部CT的表现多样，MPA主要为肺间质改变，可表现为弥漫性磨玻璃影（肺泡出血）、网格状影、小叶间隔及小叶内间隔增厚，可类似于寻常型间质性肺炎样改变。GPA以单发或多发结节或团块影为主要表现，肺间质改变相对少见 ^{[ 4 ]}。EGPA主要表现为肺部游走性或一过性磨玻璃影（嗜酸细胞肺浸润）、结节或团块影。MPA患者最易出现弥漫性肺泡出血 ^{[ 5 ]}。

ANCA主要针对2种抗原：分布在胞质的蛋白酶3（Proteinase,PR3）和分布在核周的MPO，其分别对应的ANCA类型为胞质型（c-ANCA）和p-ANCA。目前临床上广泛应用间接免疫荧光法进行ANCA的检查，酶联免疫吸附测定法进行血清中抗ANCA靶抗原自身抗体的检测，两种方法均为阳性结果时诊断AAV的特异度为99%，敏感度为82% ^{[ 6 ]}。通常，c-ANCA常见于GPA，p-ANCA常见于MPA ^{[ 7 ]}和EGPA。结合患者的临床表现及血清学检查结果，AAV诊断明确，MPA可能性大。

AAV初始治疗方案与疾病的严重程度及脏器受累情况相关。病情较轻，BVAS评分低并且无器官损害者可应用糖皮质激素联合甲氨蝶呤或霉酚酸酯 ^{[ 8 ]}。病情中重度患者初始治疗推荐糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗，其中糖皮质激素联合环磷酰胺为标准治疗方案，有效率达70%~90% ^{[ 9 , 10 ]}，尤其是肺脏和肾脏同时受累的患者，糖皮质激素联合环磷酰胺为首选治疗方案 ^{[ 11 ]}。治疗包括诱导缓解和维持缓解两个阶段，诱导缓解期推荐糖皮质激素剂量为1 mg/kg ^{[ 12 ]}。病情较重者，如血肌酐>500 μmol/L或存在DAH时可行血浆置换 ^{[ 9 ]}。本例患者存在弥漫性肺泡出血及血肌酐进行性升高，病情较重，因此，治疗方案首选糖皮质激素联合环磷酰胺。

LAM是以双肺弥漫性囊状病变为主要特征的系统性疾病。好发于育龄期女性，包括散发性LAM和结节性硬化症（tuberous sclerosis complex, TSC）相关LAM(TSC-LAM）两种类型。LAM的发病机制尚未完全明确，目前认为与TSC基因突变及mTOR通路激活相关。LAM患者临床可表现为自发性气胸、进行性呼吸困难、乳糜性胸腔积液和其他肺外表现，如乳糜性腹水、AML等，咯血较少见 ^{[ 13 ]}。LAM患者常有肺功能异常，大多数表现为阻塞性通气功能和弥散功能障碍，部分患者可有限制性通气功能障碍。文献报道LAM患者的10年生存率为55%~71%，报道中最长中位生存期可达29年 ^{[ 14 , 15 ]}。LAM患者的预后与确诊年龄及首发症状有关，绝经后确诊的患者预后较绝经前确诊的患者好，以气胸为首发症状者较以呼吸困难为首发症状的患者预后好 ^{[ 16 , 17 ]}。结合患者育龄期出现自发性气胸，胸部高分辨率CT的特征性表现及左肾血管平滑肌脂肪瘤，可临床诊断为LAM ^{[ 18 ]}。雷帕霉素通过抑制mTOR靶点发挥治疗作用，是治疗LAM的第一个靶向药物，其适应证为肺功能下降（FEV ₁占预计值%<70%）、肺功能下降速度过快（FEV ₁下降速度>90 ml/年）、出现有症状的乳糜胸或乳糜性胸腔积液、出现肾AML或腹膜后和盆腔淋巴管肌瘤（最大单一肿瘤直径≥3 cm）、TCS-LAM ^{[ 19 ]}。该患者LAM的自然病程较长，考虑与其发病年龄较晚有关。患者曾行肺功能检查，表现为阻塞性通气功能障碍伴弥散功能减退。本次出现DAH后接受激素联合免疫抑制治疗，症状改善后复查肺功能显示其通气功能及弥散功能均无明显变化。结合患者胸部CT表现为DAH，治疗前及出血吸收后的胸部CT并无间质性肺病或肺纤维化的表现，故考虑阻塞性通气功能障碍及弥散功能障碍均由LAM所致。考虑患者为绝经后女性，LAM进展速度慢，未予特殊处理。

查阅国内外文献均无AAV合并LAM的报道。曾有1例肾AML合并瘤体内纤维蛋白沉积性血管炎的报道。AML瘤体内的血管炎特点为纤维素样坏死，无肉芽肿形成，既可累及小血管，也可累及大血管，但通常不合并系统性疾病，且仅见于瘤体较大的AML，其组织病理可发现T淋巴细胞为主的炎症细胞，故认为与T淋巴细胞介导的免疫反应有关 ^{[ 20 ]}，因此，LAM病理上的血管炎与ANCA并无密切关系。本例咯血、呼吸困难与炎症活动和肾功能损害指标经激素+环磷酰胺治疗后显著改善，符合AAV所致病情加重的表现。