人冠状病毒跨种传播的研究进展

程艳伟; 操雪; 秦历杰

doi:10.3760/cma.j.cn112309-20200209-00054

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中华微生物学和免疫学杂志

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人冠状病毒跨种传播的研究进展

作者及单位信息

出版日期： 2020 -02 -29 ·

DOI： 10.3760/cma.j.cn112309-20200209-00054

Progress in cross-species transmission of human coronaviruses (HCoVs)

Authors Info & Affiliations

Cheng Yanwei

Department of Emergency, Henan Provincial People′s Hospital, People′s Hospital of Zhengzhou University, People′s Hospital of Henan University, Zhengzhou 450000, China

Cao Xue

Department of Rheumatology and Immunology, Henan Provincial People′s Hospital, People′s Hospital of Zhengzhou University, People′s Hospital of Henan University, Zhengzhou 450000, China

Qin Lijie

Department of Emergency, Henan Provincial People′s Hospital, People′s Hospital of Zhengzhou University, People′s Hospital of Henan University, Zhengzhou 450000, China

Published： 2020 -02 -29 ·

DOI： 10.3760/cma.j.cn112309-20200209-00054

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摘要

冠状病毒(Coronavirus, CoV)是一类古老的、广泛存在的、对人类和其他动物健康构成严重威胁的传染病病原体。目前已鉴定能感染人的冠状病毒(human CoV, HCoV)共有7种。已证实：这些可感染人的冠状病毒均为动物源性的人畜共患病原体，通过跨越种间屏障，从自然宿主以直接或间接的方式"跳跃"到人群，并进一步造成人际间的传播和流行。冠状病毒刺突蛋白(Spike, S)S1亚基上的受体结合区(receptor binding domain, RBD)是决定冠状病毒跨种传播、侵入宿主的关键因素之一。本文就近年来7种HCoVs传播路径以及介导跨种传播的RBD结构研究进展进行总结和分析，以期获得对冠状病毒跨种传播机制的认识，为我们应对潜在的新型冠状病毒跨种传播事件，提供有效的防控和治疗策略。

关键词：人冠状病毒;刺突蛋白;C-端结构域;受体结合区;跨种传播;结构

ABSTRACT

Coronaviruses (CoVs) are a group of ancient and common viruses, posing a severe threat to the health of humans and other animals. Currently, seven human CoVs (HCoVs) have been identified. They are all animal-derived zoonotic pathogens that jump the species barrier from their natural host animals to humans in a direct or indirect manner and lead to interpersonal transmission. The receptor binding domain (RBD) on the S1 subunit of CoV spike (S) protein is one of the key factors determining the cross-species transmission and the invasion potential. This review summarized and analyzed the transmission modes of seven HCoVs and the available structures of HCoV-RBD that mediated the cross-species transmission in order to better understanding the mechanism of CoV cross-species transmission and providing valuable knowledge in response to the potential cross-species transmission of novel CoVs in the future.

KEYWORDS： Human coronavirus (HCoV);Spike (S) protein;C-terminal domain (CTD);Receptor binding domain (RBD);Cross-species transmission;Structure

Corresponding author: Qin Lijie, Email: mocdef.3ab619181eijilniq, Tel: 0086-371-65964376

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引用本文

程艳伟,操雪,秦历杰. 人冠状病毒跨种传播的研究进展[J]. 中华微生物学和免疫学杂志,2020,40(02)：146-153.

DOI:10.3760/cma.j.cn112309-20200209-00054

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冠状病毒(Coronavirus, CoV)属于套式病毒目(Nidovirade)，冠状病毒科(Coronaviriade)，冠状病毒属( Coronavirus)，是具有囊膜的单股正链RNA病毒属。根据基因组序列特征和血清学特性，国际病毒学分类委员会将其分为4个属：Alpha-(α)、Beta-(β)、Gamma-(γ)和Delta-(δ)冠状病毒属 ^{[
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,

2
]}。其中，β-CoVs又可进一步分为A、B、C和D 4个亚群。迄今为止，已鉴定能感染人的冠状病毒(human CoV, HCoV)主要集中在α-和β-CoVs，包括2种α-CoVs：HCoV-NL63 ^{[
3
]}和HCoV-229E ^{[
4
]}，5种β-CoVs：HCoV-OC43 ^{[
5
]}、HCoV-HKU1 ^{[
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]}、严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV) ^{[
7
]}、中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV) ^{[
8
]}以及在我国武汉地区新发现的SARS-CoV-2 ^{[
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]}。

越来越多证据表明，上述HCoVs均为动物源性的人畜共患病原体，通过跨越种间屏障，从自然宿主以直接或间接的方式"跳跃"到人群，并进一步造成人际间的传播和流行。如SARS-CoV可通过其天然宿主蝙蝠 ^{[
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12
]}直接感染人类，也可跨种传播至中间宿主果子狸 ^{[
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14
]}，间接感染人，造成"非典"疫情。起源于蝙蝠 ^{[
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16
]}的MERS-CoV以骆驼为中间宿主 ^{[
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18
]}，以类似的"跳跃"传播方式最终感染人。此外，遗传进化分析显示：HCoV-OC43可能是120年前从牛冠状病毒中分支出来的，是从牛跨种感染人类的代表之一 ^{[
19
]}。最近研究表明：新发现的猪δ冠状病毒(porcine deltacoronavirus, PDCoV)能够识别人源氨基肽酶N(human APN, hAPN)受体，提示PDCoV具有跨种传播潜能以及感染人的潜在威胁 ^{[
20
]}。这些不断发生、但不可预测的冠状病毒反复跨种传播事件已经引起了全世界的广泛关注。因此，研究冠状病毒种间传播路径以及相关特征，不仅是基础研究领域的热点，对传染病防控的公共卫生实践也至关重要。本文现就上述7种HCoVs的传播路径以及与跨种传播密切相关的刺突(Spike，S)蛋白上的受体结合区(receptor bind domain, RBD)结构特征的研究进展进行综述。

一、冠状病毒跨种传播的分子机制

冠状病毒基因组是所有RNA病毒中最大的，为27～32 kb ^{[
21
]}。其RNA的高频重组和非常大的RNA基因组获得与丢失结构域的能力，使其具有遗传多样性 ^{[
22
]}，促进了冠状病毒对新的宿主和生态环境的适应。另外，冠状病毒可感染多种哺乳动物和鸟类，其广泛的宿主亲嗜性为其跨种传播提供了条件。目前普遍认为：冠状病毒RBD与宿主细胞表面特异性受体的结合是起始病毒入侵宿主、实现跨种传播的第一步 ^{[
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24
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25
]}。因此，RBD受体结合偏好性的转变是冠状病毒跨种传播的关键决定因素。

冠状病毒RBD位于病毒囊膜表面S蛋白上。S蛋白属于Ⅰ型跨膜糖蛋白，以三聚体形式散在分布于病毒粒子的囊膜表面，包含3个结构域：胞外区、跨膜区和胞内区。在大部分冠状病毒的感染过程中，成熟S蛋白会被宿主分泌的弗林(furin)蛋白酶切割成2个亚基：S1亚基和S2亚基 ^{[
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28
]}。S1亚基位于S蛋白的胞外段，含有两个独立的结构域，即5′(N)-端结构域(N-terminal domain, NTD)和3′(C)-端结构域(C-terminal domain, CTD) ^{[
29
]}( 图1 )。NTD和CTD功能结构域在冠状病毒入侵以及跨种传播过程中发挥着重要作用。现有研究结果显示，除鼠肝炎冠状病毒利用S1亚基NTD结合、识别宿主受体外，大多数冠状病毒的S1-CTD蛋白发挥RBD作用，识别宿主受体，起始病毒入侵 ^{[
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35
]}。如：SARS-CoV S1-CTD可以识别、结合宿主细胞表面受体血管紧张素转化酶2(angiotensin-converting enzyme 2, ACE2) ^{[
31
]}；MERS-CoV S1-CTD能够与受体CD26发生互作 ^{[
32
]}( 图1 )。随后S2亚基介导膜融合，将病毒的遗传物质释放到入侵细胞的胞质中，并进行基因组的复制、转录和翻译，最终以病毒粒子出芽的方式从易感细胞中释放出去，完成整个生命过程 ^{[
36
,

37
]}。因此，S蛋白，尤其是S1亚基CTD/RBD的结构功能特点和受体识别特征是冠状病毒实现跨种传播的关键因素。

图1 人冠状病毒受体识别模式图

注：S1亚基包含5′(N)-端结构域(NTD)和3′(C)-端结构域(CTD)。HCoV-NL63、HCoV-229E、SARS-CoV、MERS-CoV以及SARS-CoV-2利用其S1亚基CTD结构域作为受体结合区(RBD)，结合相应受体。HCoV-OC43和HCoV-HKU1可能利用S1-CTD结合未知受体

二、7种人冠状病毒的研究进展

1．HCoV-NL63

HCoV-NL63属于α-CoVs成员，于2004年末首次从患有发热和细支气管炎的荷兰女婴呼吸道标本中分离出来 ^{[
38
]}。据全球统计数据显示，约9.3%住院患者的呼吸道样本中可以检出HCoV-NL63 ^{[
39
]}。该病毒主要感染幼儿、老人以及免疫功能低下人群，通常会引起轻度的上呼吸道症状，如发热、咳嗽、咽痛和鼻炎等 ^{[
40
]}。分子进化分析结果显示：HCoV-NL63来源于蝙蝠 ^{[
41
]}，其最近共同祖先(most recent common ancestor, MRCA)可追溯至570～830年前 ^{[
42
]}。然而，迄今为止，HCoV-NL63的中间宿主仍未被证实。在最近一项研究中，El-Duah等 ^{[
43
]}通过重组免疫荧光测定法检测家畜血清中HCoV-NL63抗体，结果显示牛、羊、驴以及猪都不太可能是HCoV-NL63的中间宿主。尽管如此，HCoV-NL63仍被认为是通过未知的中间宿主最终感染人。

已证实，HCoV-NL63通过其S1-CTD结构域发挥RBD功能，识别、结合ACE2 ^{[
44
]} ，从而实现跨种传播、感染人类。ACE2在人肺毛细血管内皮细胞活性最高 ^{[
45
]}，因此，HCoV-NL63感染人后通常会引起与普通感冒类似的轻度呼吸系统疾病。HCoV-NL63-RBD核心结构(core-domain)由6股β链(β1～β6)折叠形成，并通过广泛的疏水作用以及两个二硫键进行稳固。其顶端由3个loop元件组成，远端存在两条反向平行的短β链(β2′和β4′)，并形成二硫键，将HCoV-NL63-RBD结构的两端紧密连接，进一步稳定结构( 图2A )。复合物结构 ^{[
33
]}揭示：与ACE2互作的受体结合元件(receptor binding motif, RBM)正是核心结构顶端的3个loop。其中，连接β1和β2的loop(RBM1)与ACE2 N-端的α螺旋(K30-Y41)直接互作；位于β3和β4之间的loop(RBM2)以及连接β5和β6之间的loop(RBM3)，分别与ACE2上的两个loop元件(loop1：P321-N330；loop2：K353-F356)互作。

图2 人冠状病毒识别受体的分子机制

注：以上原始结构均下载于蛋白结构数据库(PDB)。A：HCoV-NL63-RBD(PDB: 3KBH)与ACE2复合物结构。RBD核心结构用品红色表示。核心结构远端元件用青色表示。核心结构顶端的受体结合元件(RBM)分别用红色、蓝色、绿色表示。ACE2受体上负责与RBM互作的元件分别用红色、蓝色、绿色表示。▲代表二硫键。B：HCoV-229E-RBD(PDB: 6ATK)与APN复合物结构。与RBM互作的APN元件用橙色表示。C：SARS-CoV-RBD (PDB: 2AJF)与ACE2复合物结构。RBD由核心结构域(core-domain)(品红色)和外部结构域(external-domain)(青色)构成。核心结构域中5股反向平行排列的β链构成核心-中心(core-center)结构。ACE2受体上与RBD互作的元件已突出表示(红色)。其中SARS-CoV-RBD上的关键氨基酸已标出。D：MERS-CoV-RBD(PDB: 4KRO)外部结构域与CD26受体发生互作。E、F：HCoV-HKU1-RBD(PDB: 5GNB)和HCoV-OC43-RBD(PDB: 6NZK)三维结构。G：2019-nCoV与SARS-CoV S1-CTD序列比对。外部结构域用黑框突出

2．HCoV-229E

1965年，HCoV-229E首次从普通感冒患者的鼻洗液中被分离出来 ^{[
46
]}。HCoV-229E也属于α-CoVs成员，感染人后主要引起普通感冒和轻度的上呼吸道感染症状 ^{[
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,

48
]}。已证实HCoV-229E的自然宿主是蝙蝠，约在200年前从MRCA中进化分支出来 ^{[
49
]}。在进化过程中，其S蛋白不断发生分子进化以及结构变化，最终跨越种间屏障，经中间宿主感染人类。目前，骆驼被认为是该病毒最可能的中间宿主 ^{[
50
]}。

HCoV-229E跨种传播、入侵宿主的第一步是由其S1-CTD(RBD)与APN受体特异性识别、结合起始的 ^{[
51
]}( 图1 )。与HCoV-NL63-RBD结构同源，HCoV-229E-RBD ^{[
52
]}也包含了由6股β链折叠形成的核心结构、负责与受体结合的核心结构顶端元件(RBM)以及远端的两个反向平行排列的β链( 图2B )。此外，HCoV-229E-RBD整体结构也由3个保守的二硫键进行稳定。其核心结构顶端的3个RBM同样由富有柔性的loop构成。尽管HCoV-229E和HCoV-NL63 RBD结构高度保守，两者的受体选择性并不相同。通过结构比对，我们发现：与HCoV-NL63-RBM相比，HCoV-229E的RBM1表现为更加延伸的loop，RBM2相对更加短小，且均发生了空间偏移。因此，导致HCoV-229E不能结合ACE2，而是与APN上的两个α螺旋(α1：R305-A370；α2：G314-L318)和一个β链(D288-A294)相互作用。

3．SARS-CoV

2002—2003年，SARS-CoV在世界范围内引起了前所未见的"非典"疫情，共造成8 000余例感染病例和800余例死亡病例 ^{[
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54
]}。起源于蝙蝠的SARS-CoV ^{[
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11
]}被认为在疫情暴发的4～17年前 ^{[
55
]}从祖先宿主中分支出来，可以通过蝙蝠直接传播感染人 ^{[
12
]}，也可以间接经过中间宿主果子狸最终感染人 ^{[
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14
]}。

与上述两种α-CoVs一样，属于β-CoVs成员的SARS-CoV也是通过其S1-CTD识别宿主受体ACE2感染人 ^{[
31
]}( 图1 )。然而，SARS-CoV S1-CTD(RBD)表现出完全不同、更加复杂排列的三维构象，其整体结构分为核心结构域(core-domain)和外部结构域(external-domain) ^{[
56
]}( 图2C )。在核心结构域中，5股反向平行排列的β链(β1～β5)折叠成一个似"手脚架"样的核心-中心(core-center)结构，周围散在分布着3个α螺旋。整个核心结构域被"帽子状"的外部结构域覆盖，其主要由缺乏二级结构元件的loop构成，连同loop间的2个β链，折叠形成一个凹槽。已证实：SARS-CoV-RBD外部结构域所形成的凹槽(RBM)能够容纳ACE2上的部分元件，包括N端α螺旋(S19-N51)、两个loop元件(loop1：L79-N90；loop2：K353-G354)以及一个短的α螺旋(T324-S331)，从而与ACE2发生互作 ^{[
31
]}。尽管SARS-CoV-RBD和HCoV-NL63-RBD都通过结合ACE2受体起始病毒感染，实现跨种传播 ^{[
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,

56
,

57
]}。然而两者RBM具有显著的构象差异，导致它们分别结合在ACE2的不同位置。

4．HCoV-HKU1

HCoV-HKU1属于β-CoVs A亚群成员，于2005年1月 ^{[
6
]}首次在一名患有肺炎的香港患者中分离出来，随后全球均出现HCoV-HKU1感染病例 ^{[
58
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,

61
]}。HCoV-HKU1的共同祖先可追溯至20世纪50年代 ^{[
62
]}，且被公认为是一种人畜共患的病原体。然而，过去数年的病毒监测并未发现HCoV-HKU1的动物疫源 ^{[
63
]}。最近有研究报道：β-CoVs A亚群成员可能起源于啮齿动物 ^{[
64
]}，且HCoV-HKU1的中间宿主可能也是啮齿动物 ^{[
65
]}。该学说的提出有利于我们更好地理解HCoV-HKU1的进化过程。

2015年，Qian等 ^{[
66
]}表达纯化出HCoV-HKU1 S1-CTD蛋白，利用其包被HCoV-HKU1活病毒，发现病毒入侵显著减少，且制备出针对S1-CTD结构域的单克隆抗体，表现出明显的中和病毒效果。首次证实了HCoV-HKU1-RBD位于S1-CTD结构域( 图1 )。随后，Ou等 ^{[
67
]}解析了HCoV-HKU1 S1-CTD三维结构，包含核心结构域和外部结构域，这两个结构域紧密排列形成典型的双臂"回旋镖"构象( 图2D )。进一步通过病毒阻断实验证明HCoV-HKU1-RBD中与易感细胞互作的RBM恰好位于外部结构域顶端。此外，我们通过结构比对发现HCoV-HKU1核心结构域与MERS-CoV和SARS-CoV高度保守，而外部结构域表现出较大的结构偏差(root mean square deviation, r．m.s.d)为2.528～3.455 Å，提示HCoV-HKU1可能通过其S1-CTD外部结构域识别ACE2和CD26之外的未知受体。由于目前关于HCoV-HKU1，甚至整个A亚群冠状病毒识别的受体仍未有报道，HCoV-HKU1-RBD与其受体互作的具体分子机制仍不清楚。

5．HCoV-OC43

1967年，HCoV-OC43首次从上呼吸道感染患者中成功分离获得 ^{[
5
]}。同HCoV-HKU1一样，HCoV-OC43季节性的暴发在我国时有报道，通常引起温和的上呼吸道感染症状 ^{[
68
]}。HCoV-OC43属于β-CoVs A亚群，其自然宿主也被认为是啮齿动物 ^{[
64
,

65
]}。进化分析结果显示：HCoV-OC43是在约120年前从牛冠状病毒(bovine coronavirus, BCoV)中分支出来的，是从牛跨种感染人类的代表之一 ^{[
19
]}。

近来，有研究报道HCoV-OC43利用其S蛋白S1亚基NTD功能结构域结合宿主表面上的糖分子，从而在病毒最初的黏附过程中发挥作用，促进病毒的侵入 ^{[
69
,

70
,

71
,

72
]}。迄今，HCoV-OC43 S1-CTD是否结合蛋白受体介导病毒入侵以及其识别的潜在蛋白受体仍不清楚。通过结构比对，我们观察到：HCoV-OC43 S1-CTD结构展现出与SARS-CoV、HCoV-HKU1以及MERS-CoV RBD高度保守的核心结构域( 图2E )，r.m.s.d介于0.604～2.057 Å之间，提示核心结构域、尤其是"脚手架"样的核心-中心结构是β-CoVs S1-CTD在进化过程中一直保留的印迹。与保守的核心结构域相反，尽管HCoV-OC43 S1-CTD外部结构域也是从β4延伸出来并通过β5返回核心结构域，却表现出明显的趋异进化特征。与MERS-RBD和SARS-RBD外部结构域相比，r.m.s.d分别为2.811 Å和3.666 Å，提示β-CoVs S1-CTD可能来自一个共同的宿主祖先，经历了趋异进化，从而形成不同的亚群。

6．MERS-CoV

2012年，MERS-CoV在中东地区首次出现，并迅速蔓延到欧、亚、美、非等27个国家和地区，是继SARS-CoV之后第2个对人类具有高致病性的冠状病毒 ^{[
8
,

18
]}。与SARS-CoV类似，MERS-CoV也可以通过直接或间接的方式在人际间传播、流行。MERS-CoV在400～500年前 ^{[
16
]}从来源于蝙蝠的MRCA中分支出来，在20年前从蝙蝠"跳跃"至中间宿主骆驼 ^{[
73
,

74
]}。截止2019年11月30日，全球已累计报道2 494例确诊病例和至少858例死亡病例 ^{[
75
]}。需要注意的是，MERS-CoV目前仍在中东地区肆虐。

作为MERS-CoV的功能受体 ^{[
76
]}，CD26为人类、猪、蝙蝠所共有，使得MERS-CoV在传播过程中具有较低的种属屏障。2013年，逯光文团队 ^{[
32
]}首次解析获得了高分辨率的MERS-CoV-RBD与CD26的复合物晶体结构，从而揭示了MERS-CoV感染人的具体原子机制。与SARS-CoV-RBD相比，MERS-CoV-RBD外部结构域由4个反向平行排列的β链折叠形成完全不同的构象，呈现出较平坦的β折叠片层，结合CD26中的第4、5桨叶片(blade IV：D200-I287；blade V：H298-M348)以及连接两个桨叶片的α螺旋(T288-D297)，从而入侵宿主( 图2F )。

7．SARS-CoV-2

目前暴发的新型冠状病毒SARS-CoV-2，于2019年12月31日在我国武汉地区首次被报道。根据国际病毒分类委员会最新报道，SARS-CoV-2属于β-CoVs B亚群 ^{[
77
]}。截止2020年2月17日，SARS-CoV-2所致疫情已肆虐26个国家或地区，累计造成73 328例感染病例和1 873名患者死亡。根据目前有限的研究结果，SARS-CoV-2最可能的天然宿主是蝙蝠 ^{[
77
,

78
]}，在流行前0.253～0.594年从MRCA中分支出来 ^{[
79
]}。近日，研究人员从穿山甲中检出冠状病毒，并成功分离出病毒株，其与目前感染人的SARS-CoV-2毒株序列相似度高达99%，提示穿山甲是SARS-CoV-2潜在的中间宿主。

近日，石正丽团队首次从细胞水平证实SARS-CoV-2与SARS-CoV使用相同受体ACE2分子入侵宿主 ^{[
78
]}。然而，SARS-CoV-2 S1-CTD是否发挥RBD功能以及与ACE2互作的分子机制仍未被阐明。通过比对SARS-CoV-2和SARS-CoV S1-CTD序列，发现两者相似性为73.87%，暗示SARS-CoV-2也可能利用S1-CTD介导受体识别。此外，我们发现两者S1-CTD序列中差异较大的氨基酸主要负责编码外部结构域。之前研究已证实SARS-CoV S1-CTD(RBD)外部结构域中Y442、L472、N479、T487、Y491负责与ACE2发生互作 ^{[
31
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80
]}( 图2C )。其中4个氨基酸在SARS-CoV-2 S1-CTD序列中并不保守( 图2G )。2020年2月15日，Wrapp等 ^{[
81
]}首次解析了SARS-CoV-2 S蛋白电镜结构，并观察到SARS-CoV-2和SARS-CoV S1-CTD整体结构高度保守，提示SARS-CoV-2入侵宿主的分子机制与SARS-CoV相似，即通过S1-CTD外部结构域识别、结合ACE2受体。详细的分子机制阐明仍有赖于SARS-CoV-2-RBD与ACE2复合物结构的解析。

三、展望

冠状病毒是一类重要的动物源性传染病病原，是威胁我国以及世界公共卫生安全的重要隐患。冠状病毒表面刺突蛋白S1亚基上的RBD可以识别特异性受体，是决定病毒的组织嗜性、宿主范围以及跨种传播的关键因素。随着生物结构技术的不断发展，研究代表性人冠状病毒RBD蛋白的结构、功能、受体选择特性和跨种传播机制，将为有效应对潜在的冠状病毒跨种传播事件提供参考。未来，设计RBD蛋白和细胞受体间竞争性抑制剂，直接与RBD蛋白相互作用的药物势在必行。鉴于阐述影响病毒入侵因素具有的难度，深入了解和分析RBD蛋白的结构和功能将是冠状病毒研究的一个重要突破口，也对充分了解冠状病毒的生物学特性和病毒细胞相互作用机制有所帮助。

摘要
一、冠状病毒跨种传播的分子机制
二、7种人冠状病毒的研究进展
三、展望
参考文献

参考文献

[1]

Adams MJ , Carstens EB . Ratification vote on taxonomic proposals to the International Committee on Taxonomy of Viruses (2012)[J]. Arch Virol, 2012,157(7):1411-1422. DOI: 10.1007/s00705-012-1299-6 .