用于治疗、疾病控制或姑息治疗的放射性核素的使用是核医学的主要组成部分。在过去的一个世纪，治疗用放射性同位素的范围已经极大地扩展，包括α、β或俄歇电子 ^{[ 1 ]}。使肿瘤质量、大小、放射敏感性和异质性与粒子衰变途径、有效射程和相对生物学效应相匹配，是最大化治疗效果的主要考虑因素。β放射性同位素具有最长的射程(≤12 mm)和最低的传能线密度(linear energy transfer, LET；～0.2 keV/μm)，保证了其在中、大肿瘤中的效应( 图1 )。虽然β粒子长射程在异质性肿瘤中有利于辐射剂量的均匀分布，但同时也可导致肿瘤周围正常组织的照射。相反，俄歇电子具有高LET (4～26 keV/μm)，但2～500 nm的有限射程限制了其对单个细胞的效应，因此需要放射性核素穿过细胞膜到达细胞核。α粒子有中等射程(50～100 μm)和高LET (80 keV/μm)，这使得其特别适合小肿瘤或微小转移灶。最近的一项临床研究强调了α粒子放疗具有克服β粒子治疗耐受性的能力，从而促进了放射性核素治疗方法的思维转变 ^{[ 2 ]}。

为了获得最佳的治疗效果，α-细胞毒性标记物有望在病变组织中特异性聚集，并向肿瘤部位提供足够的辐射剂量，同时使周围正常器官和组织免受照射。一些发射α粒子的放射性核素(如二氯化镭)具有骨靶向性，但大多数放射性核素需要结合到载体分子上才能特异性地运输到肿瘤细胞。靶向α治疗依赖于致死性α-标记物分子载体特异性结合于高表达靶分子的细胞。因此，α核素广泛地与生物分子、抗体、多肽、小分子抑制剂和纳米载体相结合。许多临床前结果显示有前景的α-偶联物目前正在临床试验或挽救性治疗研究中进行评估。

α粒子是一个＋2价的裸氦核，与电子相比，其极端质量抑制了粒子的偏转，因此其轨迹几乎是线性的。α粒子为单能粒子，初始动能为5～9 MeV，相应的粒子射程为50～100 μm( 图1 )。α粒子电离能力强，属于高LET。由于α粒子不能在体内直接成像，因此伴随母核素衰变而释放的γ光子、特征性X射线或轫致辐射常用于靶标的摄取、剂量和治疗反应的定量。

当α粒子与生物组织相互作用时，会启动复杂的分子通路 ^{[ 3 ]}。高LET辐射的主要目标是DNA，单个α粒子轨迹可导致不可修复的双链断裂 ^{[ 4 ]}。α穿过细胞核的轨迹与细胞毒性相关，而穿过细胞质则产生更温和的辐射诱导效应 ^{[ 4 , 5 ]}。相比之下，β粒子辐照主要产生DNA单链断裂，其细胞毒性比α粒子低约500倍( 图1 ) ^{[ 3 ]}。交叉火力效应是指一个粒子对多个邻近细胞造成损伤的能力，这在异质性肿瘤中具有优势( 图2 )。由于粒子的射程，这种交叉火力效应被认为在β核素中更高，但最近的研究显示α粒子对大肿瘤有显著的治疗效果，致使这一观点受到质疑 ^{[ 6 , 7 , 8 ]}。除直接效应外，还可观察到间接辐射效应。辐射诱导的旁观者效应，即在受照细胞周围但不直接暴露于辐射的细胞内的DNA损伤，这也归功于α辐射的效应 ^{[ 6 ]}。这种作用机制还不完全清楚，推测是由于细胞外的活性氧、染色体不稳定，或其他异常所致。最后，远位效应是由于辐射引起的免疫反应，其特征是可使远端病灶发生治疗反应 ^{[ 9 ]}。重要的是，与主要依赖活性氧形成的β粒子放疗相比，α粒子杀伤细胞效率与细胞氧合状态无关 ^{[ 10 ]}。

由于高LET和低LET所造成的不同类型的生物损伤，在进行剂量学计算时应考虑相对生物有效性(relative biological effectiveness, RBE)因子，使估测的吸收剂量能反映生物效应的发生概率和相对严重程度 ^{[ 11 ]}。根据体外实验，如果选择的终点是确定的(如疗效或毒性), α粒子的RBE范围为3～7，并应在预测α治疗的利弊时使用；如果终点是随机的(如癌症诱导)，α粒子的RBE约为20 ^{[ 11 ]}。然而，人类的经验表明，毒性比预期的要低，并强调迫切需要开发α核素的准确剂量测定技术。

以下列举了有潜力应用于放射治疗的α粒子放射性核素。因为大多数α核素为常见衰变链(或家族)的子核，即直接的子核或由短半衰期放射性中间体分离而来，因此将同一族的放射性同位素放在一起。通过多个放射性子核的放射性衰变被称为体内发生器或纳米发生器方法 ^{[ 12 ]}。这种方法有一个显著的优势，即可通过向肿瘤传递几种细胞毒性的放射性核素来增强毒性，但反过来也存在子核再分配的问题。

1． ²¹¹At。 ²¹¹At可使用回旋加速器生产，用中等能量的α粒子束(28～29.5 MeV)轰击天然Bi产生 ²⁰⁹Bi(α，2n) ²¹¹At反应 ^{[ 13 ]}。尽管 ²¹¹At的生产和提纯并不昂贵，但能够产生28 MeV的α粒子束的加速器很少，限制了这种同位素的实用性 ^{[ 13 ]}。 ²¹¹At通过半衰期为7.2 h的分支途径衰变为稳定的 ²⁰⁷Pb，并有2种衰变途径发射出α粒子( 表1 )。 ²¹¹At进行α衰变为 ²¹¹Po的过程中，可发出K系X射线，使其能够进行样本计数以及在体闪烁成像 ^{[ 14 ]}。At属于卤素族，可采用放射性碘化的化学方法进行放射性标记 ^{[ 15 ]}。锡前体和人工基团已被用于标记小分子、多肽及抗体 ^{[ 15 ]}。C-At键相对较弱，而游离At的释放会导致毒性 ^{[ 16 ]}。与碘类似，游离的At会在甲状腺、胃和脾脏、肺等具有巨噬细胞的器官中积累。

2． ²²⁵Ac/ ²¹³Bi。目前 ²²⁵Ac的主要来源是 ²²⁹Th发生器(半衰期57.3年)，可在3周左右产生，并能分离 ²²⁵Ra和 ²²⁵Ac ^{[ 17 ]}。橡树岭国家实验室 ²²⁹Th发生器每年的产量高达33.3 GBq。然而，由于全球发生器数量有限，这种同位素在临床前和临床研究中严重短缺。 ²²⁵Ac的缺乏也限制了 ²²⁵Ac/ ²¹³Bi发生器的生产 ^{[ 18 ]}。

提高 ²²⁵Ac产量的可能途径包括 ²³²Th的高能质子散裂。最近橡树岭、布鲁克海文和洛斯阿拉莫斯国家实验室三方合作，用能量78～192 MeV的射线照射天然钍靶产生了mCi量的 ²²⁵Ac ^{[ 19 ]}。通过这种方法，一个5 g/cm ²钍靶经10 d照射活动能够产生Ci量级的 ²²⁵Ac ^{[ 19 ]}。加速器产生的 ²²⁵Ac的品质与 ²²⁹Th发生器相同；然而，同时产生的 ²²⁷Ac的影响仍有待评估 ^{[ 19 ]}。

²²⁵Ac (半衰期10.0 d；发射5.8 MeV的α粒子)经过6个主要子核衰变至稳定的 ²⁰⁹Bi( 表1 )。一个 ²²⁵Ac原子的衰变产生4次纯α衰变和3次β衰变，以及2次有用的γ衰变，因此被称为纳米发生器 ^{[ 12 ]}。 ²²⁵Ac子核 ²¹³Bi (半衰期45.6 min，97.8% β ^-，2.2% 6 MeV的α粒子)是一种被广泛用于临床前或临床α靶向治疗研究的放射性核素。 ²¹³Bi与富氮螯合剂如2-(对-异硫氰酸苯甲酰基)-环己基二乙撑三胺五乙酸[2-(p-isothiocyanatobenzyl)-cyclohexyl diethylene triamine pentoacetic acid, CHX-A″-DTPA]和(4-(2-(双羧甲基氨基)-乙基)-7-羧甲基-[1，4，7]三氮烷-1-基)-乙酸{(4-(2-(bis-carboxymethylamino)-ethyl)-7-carboxymethyl-[1，4，7]triazonan-1-yl)-aceticacid, NETA}形成稳定的复合物， ²¹³Bi及 ²²⁵Ac均可与1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(1，4，7，10-tetraazacyclododecane-1，4，7，10-tetraacetic acid, DOTA)稳定结合 ^{[ 20 ]}。游离的 ²²⁵Ac乙酸盐主要积聚在肝脏和骨骼中[(111.8±2.13)和(9.15±1.2)每克组织百分注射剂量率(percentage activity of injection dose per gram of tissue, %ID/g)]^{[ 21 ]}。然而，一旦被DOTA螯合，肝脏摄取和骨吸收均显著降低[分别为(1.29±0.25)和(0.98±0.10) %ID/g]^{[ 21 ]}。 ²²⁵Ac的子核 ²²¹Fr和 ²¹³Bi将优先在肾脏和尿液中积累。

3． ²²⁷Th/ ²²³Ra。 ²²⁷Th和 ²²³Ra都可以从其共有的母体[²²⁷Ac(半衰期21.7 d)]中分离 ^{[ 22 ]}。 ²²³Ra的临床生产使用 ²²⁷Ac/ ²²⁷Th发生器 ^{[ 23 ]}。母体同位素装载在锕系色谱树脂上，用1mol/L HCl或HNO ₃淋洗得到 ²²³Ra-氯化物溶液，然后在阳离子交换柱上纯化，蒸发，溶解于盐水溶液中 ^{[ 24 ]}。

²²⁷Th (半衰期18.7 d；6.0 MeV的α粒子)及其子核 ²²³Ra (半衰期11.4 d；5.7 MeV的α粒子)作为纳米发生器，在衰变为稳定的 ²⁰⁷Pb前最多释放4个高能α粒子( 表1 )。γ光子的发射使2种同位素能够进行闪烁成像。 ²²⁷Th-柠檬酸盐的生物分布表明在股骨和顶骨中摄取高 ^{[ 25 ]}。 ²²³Ra是一种碱土金属(类似于钙)，其类似于 ²²⁷Th，优先聚集在骨钙化部位，与羟基磷灰石结合。股骨的γ射线光谱显示，如果释放， ²²³Ra由于α反冲能量而重新再分布到骨中，导致骨表面的剂量增加 ^{[ 25 ]}。由于缺乏合适的螯合剂来结合 ²²³Ra，导致放射性结合物的发展受到限制。另一方面，＋4价的 ²²⁷Th可与DOTA ^{[ 26 ]}及羟基吡啶酮配位的辛酸螯合剂[如 N-甲基-3，2-羟基吡啶酮( N-methyl-3，2-hydroxypyridinone, Me-3，2-HOPO)]稳定螯合 ^{[ 27 ]}。

4． ²²⁴Ra/ ²¹²Bi。 ²²⁴Ra、 ²¹²Pb和 ²¹²Bi是由其长寿命母体 ²²⁸Th发生器产生的 ^{[ 28 ]}。研究观察到 ²²⁸Th发生器的树脂受到严重的辐射损伤，将其替换为 ²²⁴Ra发生器后，可从中选择性地获得 ²¹²Bi和 ²¹²Pb ^{[ 29 ]}。

²²⁴Ra (半衰期3.6 d；5.7 MeV α粒子；241 keV γ粒子)衰变到稳定的 ²⁰⁸Pb，产生4个纯α粒子和2个β粒子，主要子核为 ²¹²Pb (半衰期10.6 h，93.5 keV β ^-粒子)和 ²¹²Bi(半衰期60.6 min；36% 6.1 MeV α粒子)( 表1 )。由于其亲骨功能， ²²⁴Ra最初用于治疗强直性脊柱炎 ^{[ 30 ]}。虽然 ²¹²Pb为β衰变，但与 ²¹²Bi相比， ²¹²Pb更长的半衰期提供了多达10倍的剂量，以及更常规的剂量准备和给药。虽然 ²¹²Pb可与DOTA螯合物形成稳定的络合物，但发现其在酸催化时可以解离。随后开发了1，4，7，10-四甲基碳甲酰基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷[1，4，7，10-tetrakis(carbamoylmethyl)-1，4，7，10-tetraazacyclododecane, TCMC]螯合剂，并证明其对Pb(Ⅱ)离子具有极高的稳定性 ^{[ 31 ]}。在 ²¹²Pb衰变过程中，γ射线的发射超过30%的时间在于与内转化竞争。内转化电子的发射使 ²¹²Bi价态升高(如Bi ^5＋和Bi ^7＋)，使铋复合物失稳，并最终释放出放射性核素 ^{[ 32 ]}。虽然游离的 ²¹²Pb在血液、肝脏、骨骼和肾脏中聚集，但 ²¹²Bi主要在肾脏和尿液中聚集。

想要穿透皮肤层(0.07 mm)要求一个α粒子至少具有7.5 MeV的能量，所以单纯的α源不构成体外辐射危害，主要关注的是健康活组织内的进入量及能量沉积 ^{[ 33 ]}。不良α辐射对人类的影响包括癌症诱导、遗传疾病、畸变和退行性改变；呼吸道、骨骼、肝脏和网状内皮系统是最重要的靶组织 ^{[ 33 ]}。α射线在照射小鼠体内人良性前列腺上皮细胞后显示出致癌潜能 ^{[ 34 ]}。此外，由于旁观者的诱变效应，在未直接接触α粒子的细胞DNA中观察到突变和染色体畸变，这表明目前α发射源的基因毒性风险被低估了 ^{[ 35 ]}。

正确处理α发射源要根据放射性核素进行判断，必须考虑到每一个子核，因为它们的半衰期随衰变而变化。在处理α源时，除Geiger-Mueller测量仪外，还应提供检测α粒子的特殊设备，如ZnS(Ag)闪烁器 ^{[ 36 ]}。所允许的α源的可移动污染水平比β核素低10倍(3.3 Bq/100 cm ²)。在处理释放少量低能量γ射线的α源时，应使用通风橱或理想情况下使用手套箱。如果在放射性核素衰变过程中发出高能量的γ射线，则所有工作应在屏蔽的热室中进行或在15 cm (6英寸)铅砖后，使用机械手或远程操作 ^{[ 29 ]}。其他措施，如发射氡等挥发性子核时，应考虑采取额外的预防措施，如圈闭或气密外壳。建议戴双手套。应执行擦拭试验及使用γ计数器和液闪计数器进行监测。

为临床生产，应考虑集中生产半衰期适当的同位素。应对放射化学工作者进行培训，并使他们能够进入α同位素放射化学工作场所和废物储存区。一旦达到长期平衡，就应准备和注射临床剂量。一项临床Ⅰ期研究为了评估斯隆·凯特琳纪念医院 ²²³RaCl ₂的剂量上升问题，对 ²²³RaCl ₂的准备、给药和患者释放等特殊注意事项进行了报道 ^{[ 37 ]}。

靶向α治疗的靶向部分包括抗体、多肽或小分子，每种方法都有优点和缺点。与小分子相比，抗体具有良好的生物分布，肿瘤组织摄取高，在健康组织中积累低，如前列腺特异膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)小分子抑制剂 ^{[ 2 ]}，其在唾液腺中积累较多，而PSMA特异性抗体J591摄取较少 ^{[ 38 ]}。然而，抗体的血液循环时间越长，血液和骨髓毒性的风险越大 ^{[ 6 ]}。另一方面，小分子和多肽表现出更高的肿瘤穿透性和更快的清除 ^{[ 6 ]}。由于靶向部分具有广谱的药代动力学特征，所以使放射性核素的物理半衰期和载体的生物半排期相匹配非常重要。

利用辅基( ²¹¹At)或螯合物( ²²⁷Th， ²²⁵Ac, ²¹²Pb, ^213/212Bi)将放射性核素偶联到其载体上。载体进行放射性标记之前应进行功能化，首选方法是一步标记法，尤其是短半衰期的放射性核素。然而，开发α粒子放射免疫偶联物可能需要更复杂的程序。抗体的放射性At标记通常用2步法进行，带有活化酯的芳香有机锡前体被放射标记，然后与抗体结合 ^{[ 39 ]}。DOTA与 ²²⁵Ac和 ²²⁷Th结合进行放射标记需要苛刻的条件(高温、极端pH值)，敏感的生物分子(如抗体)通常无法满足这些条件 ^{[ 26 ]}。McDevitt等 ^{[ 40 ]}开发了一种放射标记2步法，首先对DOTA螯合剂的异硫氰酸酯C功能化衍生物进行放射标记，然后在37 ℃与抗体结合；然而，由于异硫氰酸酯部分水解，这种方法的放射化学产率很低(≤10%)。Maguire等 ^{[ 41 ]}后来提出了一种 ²²⁵Ac放射标记单抗的1步法，其放射化学产率最高可达80%。其他方法包括开发新的螯合剂，使其能够在室温下形成稳定的络合物。Ramdahl等 ^{[ 27 ]}报道，在 ²²⁷Th放射性标记和稳定性方面，Me-3，2-HOPO较DOTA螯合剂具有更好的性能。

由于抗体清除速度慢造成了血液毒性和对正常组织的照射，促使了一种称为预靶向的替代性给药方法的发展，它使靶向载体给药与放射性同位素给药相分离( 图3 ) ^{[ 42 ]}。首先，使用一种未标记的抗体结合抗原和放射性配体，在肿瘤中聚集，并从血液和非靶向组织中慢慢清除；随后注射一种低相对分子质量的放射性配体并扩散到肿瘤中，与抗原相关的预靶向偶联物结合。快速清除过量的放射性配体可改善肿瘤与正常组织的比值，并降低对健康器官的辐射剂量 ^{[ 42 ]}。预靶向抗体和放射性配体之间的相互作用是利用亲和素(或链霉亲和素)对生物素 ^{[ 43 ]}、双特异性抗体 ^{[ 44 ]}或生物正交化学 ^{[ 45 ]}的超高亲和力。这种方法结合了抗体的优点(如靶向效率高、穿透性好、滞留时间长)和小分子的优点(快速清除)。此外，这种技术可以让抗体与短半衰期放射性核素相结合，如 ²¹¹At ^{[ 46 ]}或 ^213/212Bi ^{[ 47 ]}，增加其治疗潜力。然而，其在人类中的适用性和有效性仍有待证实，抗体-抗原的内化过程要么很慢，要么完全不发生。

在α粒子发射时，传给子核的反冲能(100 keV)大约是任何化学键结合能的1 000倍，从而导致子核的释放。再分配取决于反冲过程、扩散过程和主动运输过程中所经过的距离以及放射性核素对某些器官的亲和力。达靶时间及对健康器官的毒性作用受子核半衰期的影响。反冲子核的再分布非常难以测量，主要是在死后器官的体外分析中进行。

子核的再分布影响了 ²²⁴Ra临床研究的继续； ²²⁴Ra的气态产物 ²²⁰Rn的8%离开了机体，在红细胞、肾脏( ²¹²Bi)和肝脏( ²¹²Pb)中观察到 ²¹²Pb和 ²¹²Bi的高摄取 ^{[ 48 ]}。另一方面，在小鼠体内观察到存在较低程度的 ²²³Ra子核的再分配，并在人体中被再次证实 ^{[ 49 ]}。

²¹³Bi在肾脏的再分配是 ²²⁵Ac放疗的主要限制。Schwartz等 ^{[ 50 ]}在组织收获后立即通过γ光谱学评估了非平衡期及达到长期平衡时 ²¹³Bi对小鼠肾脏剂量的贡献( 图4A )。肾脏的平均吸收剂量确定为0.77 Gy/kBq，其中60%归因于非平衡 ²¹³Bi的过量。

使用短半衰期、衰变模式简单的α核素(如 ²¹³Bi或 ²¹¹Th)是有效解决子核再分配的方法。然而，长半衰期放射性同位素的较高细胞毒性及其经过许多子核的衰变方式，促进了控制子核命运方法的发展，包括纳米发生器的高度细胞内化。一项有关 ²²⁵Ac-J591的内化研究显示，人前列腺癌LNCaP细胞中 ²²¹Fr和 ²¹³Bi的留存率高；肿瘤样本显示，在 ²²⁵Ac长期平衡下， ²²¹Fr的留存率高达88%， ²¹³Bi的留存率高达89%( 图4B ) ^{[ 12 ]}。

第二种方法依赖于一种新式的近距离放疗方法的发展，这种疗法被称为扩散性α核素放射治疗。Arazi等 ^{[ 51 ]}开发的这一方法包括在实体肿瘤组织内或其附近放置携带了 ²²⁴Ra等放射性核素的线源。在几种肿瘤模型中，治疗源周围均可见数毫米的坏死区域( 图4C ) ^{[ 52 ]}。放射自显影显示，与早衰变子核 ²²⁰Rn和 ²¹⁶Po相比，晚衰变子核 ²¹²Bi和 ²¹²Pb在源附近的分布更多。 ²¹²Pb在肾脏的再分布取决于肿瘤的大小：0.1 g肿瘤为90%，2.4 g肿瘤仅为12% ^{[ 51 ]}。

对纳米载体中的α核素进行包裹，使反冲子核保留在肿瘤部位。聚乙二醇化阿霉素脂质体包裹后的 ²²³Ra在体外具有良好的稳定性。包裹后的 ²²³Ra,其骨骼摄取仍然低于游离 ²²³Ra，而肾脏对 ²²³Ra的2个子核 ²¹¹Pb和 ²¹¹Bi的摄取较高 ^{[ 53 ]}。将掺杂 ²²⁵Ac的多壳纳米颗粒用于包裹 ²²⁵Ac及其子核，并进行评估( 图4D ) ^{[ 54 ]}。带有4个GdPO ₄外壳并使用金包裹的纳米颗粒表现出最高的 ²⁵⁵Ac滞留率(99.99%)，其子核 ²²¹Fr高达98%被滞留 ^{[ 54 ]}。

Jaggi等 ^{[ 55 ]}发现，使用金属螯合疗法和利尿剂可在 ²²⁵Ac放射免疫治疗时降低肾毒性。二硫醇可螯合并加强尿排泄 ²¹³Bi，在治疗后6 h即可降低肾 ²¹³Bi活度( 图4E ) ^{[ 55 ]}。虽然观察到小鼠血液 ²¹³Bi的活度增加，但在食蟹猴中没有观察到这种现象 ^{[ 55 ]}。呋塞米和氯噻嗪这2种利尿剂抑制碱性金属的再吸收，也显著降低了 ²²¹Fr的肾活度( 图4F ) ^{[ 55 ]}。这对长循环的生物分子有效，但对快速清除的分子可能看不到这种变化。

直接导致DNA双链断裂和细胞间接杀伤效应(如交叉火力或辐射诱导的旁观者效应)的共同作用为α粒子提供了非凡的细胞杀伤能力。使用α核素需要注意的事项包括生产和实用性的限制以及子核的再分布。这些问题的解决方案目前正在研究中，这将使α核素放射治疗得到更广泛的发展。本综述的第二部分将探讨目前α放疗的临床前和临床应用。