低磷酸酶血症治疗新进展

赵耘; 刘敏

doi:10.3760/cma.j.cn101070-20190917-00882

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中华实用儿科临床杂志

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低磷酸酶血症治疗新进展

作者及单位信息

出版日期： 2021 -01 -20 ·

DOI： 10.3760/cma.j.cn101070-20190917-00882

New progress in treatment of hypophosphatasia

Authors Info & Affiliations

Zhao Yun

Center of Integrated Early Child Development, Chaoyang District Maternal and Child Health Care Hospital, Beijing 100021, China

Zhao Yun is Working on the Department of Child Health Care, Qingdao Women′s and Children′s Hospital, Qingdao 266011, Shandong Province, China

Liu Min

Center of Endocrinology, Genetics and Metabolism, Beijing Children′s Hospital, Capital Medical University, National Center for Children′s Health, Beijing 100045, China

Published： 2021 -01 -20 ·

DOI： 10.3760/cma.j.cn101070-20190917-00882

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摘要

低磷酸酶血症(HPP)是由编码组织非特异性碱性磷酸酶(TNSALP)的基因变异导致功能缺失引起的。HPP的症状、体征和并发症非常多变，包括骨骼低矿化、钙和磷酸盐代谢障碍、反复发生的骨折、疼痛、活动受限、牙齿过早脱落、生长发育迟缓和癫痫等。针对HPP有不同的治疗尝试，Asfotase alfa是一种骨靶向重组TNSALP，能够显著降低围生期和婴儿HPP患者的发病率和病死率，同时可改善生长发育、运动功能及生活质量。这种酶替代疗法耐受性良好，大多数不良反应为轻中度。现就近年来对该疾病的治疗新进展进行综述。

关键词：低磷酸酶血症;酶替代治疗;管理

ABSTRACT

Hypophosphatasia (HPP) is caused by loss-of-function mutation(s) of the gene that encodes the tissue-nonspecific isoenzyme of alkaline phosphatase (TNSALP). Its manifestations are variable, including impaired skeletal mineralization, altered calcium and phosphate metabolism, recurrent fractures, pain, impaired mobility, premature tooth loss, developmental delay, and seizures.There are different attempts for HPP.Asfotase alfa (Strensiq™), is a bone-targeted recombinant TNSALP which has shown significant improvements in morbidity and mortality in patients with perinatal and infantile hypophosphatasia, and it can improve growth, mobility function and quality of life.This enzyme replacement therapy has generally been well-tolerated, with most adverse reactions being mild-to-moderate in nature.This article reviews recent advances in the treatment of the disease.

KEYWORDS： Hypophosphatasia;Enzyme replacement therapy;Management

Corresponding author: Liu Min, Email: mocdef.qabq3287565891

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引用本文

赵耘,刘敏. 低磷酸酶血症治疗新进展[J]. 中华实用儿科临床杂志,2021,36(02)：151-154.

DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20190917-00882

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低磷酸酶血症(HPP)(OMIM241510、241500和146300)是一种以骨骼和/或牙齿矿化障碍为主要特征的遗传代谢性疾病。HPP是由编码组织非特异性碱性磷酸酶(TNSALP或ALPL)的基因变异导致功能缺失引起的，是所有骨骼疾病中影响范围最广泛的。

ALPL基因变异在世界范围内广泛存在，但发生率和变异性质存在地域差异，加拿大马尼托巴省的Mennonites该病的发病率最高，每25人中就有1人携带该病的突变基因，围生期HPP的发病率为1/2 500，而在欧洲重度和轻中度HPP的发病率分别为1/30万和1/6 370 ^{[
1
]}，由于存在医疗水平的差异及对该病的认知，国内尚无发病率统计。变异性质上，国内已报道的 ALPL基因变异类型以错义变异为主(68.5%)，与国外数据库统计的以错义变异为主(72%)接近 ^{[
2
]}。近几年，陆续有病例检出，HPP逐渐在国内引起重视，但仍缺乏特异性治疗，患者预后较差，且缺乏系统管理。现就近年来对该病的治疗新进展进行综述，旨在提高临床医师对该病的认识及为治疗提供新思路。

1　发病机制及临床分型

尽管HPP的核心表现为骨矿化受损，但是TNSALP活性降低导致骨矿化不足的机制尚未完全了解 ^{[
3
]}。一般来说，HPP中的矿化不足被认为是由于TNSALP活性降低或缺失，导致其底物[包括无机焦磷酸盐(PPi)、磷酸吡哆醛(PLP)和磷酸乙醇胺(PEA)]的细胞外聚集和局部磷酸盐浓度的降低引起。过多的细胞外PPi会损害骨骼和牙齿的矿化作用，因此，HPP患者会出现骨折、骨软化、佝偻病、牙齿早脱等骨骼和牙齿矿化障碍表现，骨矿化受损对骨骼中钙积累的抑制作用可能导致高钙血症和高钙尿症。

尽管HPP患者存在 ALPL变异，但在日本普通人群中未发现 ALPL变异和骨骼特征之间有关联 ^{[
4
]}。

迄今为止，收录 ALPL的基因变异多达近400个(http：//www.sesep.uvsq.fr/03_hypo_mutations.php)，所以从宫内或围生期的死亡到单纯牙齿早脱，HPP的临床表现和严重程度差异很大，根据其发病年龄将HPP分为6型：围生期良性型、围生期致死型、婴儿型、儿童型、成人型和牙型。发病越早，临床症状越重，预后越差。因为其极度多变的临床表现，所以易被漏诊和误诊，尤其是临床症状轻微的儿童和成人型HPP。

2　治疗

20世纪80年代，一些早期的治疗方法包括静脉注射健康人血浆、来自Paget′s骨病患者富含碱性磷酸酶(ALP)的血浆及人肝ALP或胎盘ALP，都无明显的治疗效果 ^{[
5
]}。辅助呼吸支持、高剂量的维生素B ₆及利用饮食或药物控制血中钙磷水平、镇痛及手术治疗等对症治疗对于HPP患者症状的缓解有一定作用。有文献报道，骨髓干细胞移植可改善儿童期患儿的临床症状和影像学表现，但对围生期HPP提示改善不明显 ^{[
6
]}。酶替代治疗(ERT)被认为是至今为止有明确效果的最佳治疗方法，但国内尚未引进该药物。

2.1　ERT

2008年，一种骨靶向的重组TNSALP(sALP-FcD10，最初改名为ENB-0040，后正式命名为Asfotase alfa)开始引起关注。在临床动物研究中，予模拟人婴儿期HPP的 TNSALP基因敲除小鼠皮下注射大剂量[8.2 mg/(kg·d)]Asfotase alfa，可使ALP水平恢复正常，小鼠可以正常生长，且不伴骨骼和牙齿的改变，且无癫痫发作 ^{[
7
]}。而在剂量-反应关系上， TNSALP基因敲除小鼠的存活率与剂量[0.5、2.0及8.2 mg/(kg·d)]呈正相关 ^{[
8
]}。

2.1.1　治疗方案

近年来，随着Asfotase alfa (Strensiq™)正式批准用于临床治疗，ERT成为HPP最主要的治疗方法。应用Strensiq™治疗围生期/婴儿期/儿童期HPP的推荐剂量方案为每周皮下注射3次，每次2 mg/kg，或每周注射6次，每次1 mg/kg(由于注射部位反应可能会限制每周6次的耐受性)。如果疗效不佳，剂量可增加到每周3次，每次3 mg/kg。每周最大注射剂量不超过9 mg/kg。

2.1.2　治疗效果

Whyte等 ^{[
9
]}在2019年发表了应用Asfotase alfa治疗11例婴幼儿致死型HPP(5例围生期HPP，6例婴儿期HPP，其中1例中途退出治疗，10例完成6个月的治疗，9例完成1年的治疗)的治疗结果，提出围生期型和婴儿型HPP患儿应用48周的ERT能够缓解佝偻病症状和改善呼吸功能。该队列进行了长达7年的追踪试验，其中9例完成长达6年的治疗，4例完成了长达7年的治疗，结果显示应用ERT治疗后骨骼矿化在早期持续得到改善，呼吸功能、生长发育、认知和运动功能也得到了改善，且药物耐受性较好。

Whyte等 ^{[
10
]}的另一篇关于38例接受ERT的围生期型和婴儿型HPP患儿和48例病例对照研究提出，早期接受ERT能够明显提高患者生存率( 图1 )，需要进行机械通气的患儿经过ERT后存活率为76%，而这其中有75%的患儿最终可以撤离呼吸机。这38例患儿中只有1例在治疗后仍出现牙齿早脱。而另有学者认为，ERT并不能改善患者的牙齿脱落情况，这可能跟患者的临床分型有关 ^{[
11
]}。应用ERT对于严重围生期型和婴儿型HPP患儿治疗效果显著，但患儿即使应用良好的辅助通气治疗，还有可能出现不可逆的肺发育不良，影响最终治疗效果，推测与抗Asfotase alfa抗体的出现有关，但尚无有效证据证实 ^{[
12
]}。

图1 ERT后生存率对比

注：ERT：酶替代治疗　ERT：enzyme replacement therapy

Figure 1 Comparison of survival rates after ERT

在儿童期HPP治疗中，ERT能够改善生长发育、大运动、肌力和关节灵活性及减少骨骼肌肉疼痛 ^{[
13
]}。一项13例婴儿型HPP或症状严重的儿童型患儿的5年追踪治疗也证实了ERT能够迅速改善骨骼矿化，增加肌肉力量和减少疼痛及残疾的发生，运动能力、敏捷性和运动耐力均达到正常水平，生长发育及生活质量也有明显的改善 ^{[
14
]}。

成人应用Asfatase alfa治疗HPP的报道近年来逐渐增多。一组19例成人HPP患者的治疗报道称，经过5年的Asfatase alfa治疗，血清ALP活性显著增加，PLP和PPi水平可降低至正常范围，大运动功能、肌肉力量和功能性残疾得到了改善，骨密度提示在正常范围，并且安全性良好 ^{[
15
]}。另有临床研究显示应用Asfatase alfa治疗后，成人HPP患者的骨骼影像学表现和运动功能均改善 ^{[
16
]}，但高分辨周围定量CT评估的骨骼微观结构没有明显改善 ^{[
15
]}。成人应用Asfatase alfa治疗可以加速骨折的愈合 ^{[
17
]}及降低HPP患者的骨折风险 ^{[
15
]}。

2.1.3　治疗效果评估方法

PLP和吡哆醛(PL)水平是ALP活性的良好指标。Akiyama等 ^{[
18
]} 的一项20例患者的ERT效果研究表明，HPP患者血清中PLP与PL的比值及PLP水平均升高，它们与ALP的活性呈负相关。ERT后血清中PLP与PL的比值可轻度降低或降低至正常低值(<4.0可作为治疗效果良好的指标)，PLP的水平也降至正常或轻度升高。但是对尿液中PEA水平影响并不明显。所以通过检测血清中PLP和PL的比值较单独检测血清PLP和尿液中PEA水平对于ERT效果的评估更为重要。

Whyte等 ^{[
19
]}建立了Radiographic Global Impression of Change (RGI-C)量表，用来评估围生期型、婴儿型和儿童型HPP患儿的骨骼系统的影像学变化，用于描述疾病的进展，同时也可以用于ERT效果的评估。

应用双能X线测定骨密度有可能会混淆HPP患者的疾病严重程度和治疗效果评估，骨软化增加的骨组织或骨质扭曲变形、矿化减少和局部高矿化(硬化)可能影响HPP患者的双能X线结果 ^{[
15
]}。

2.1.4　安全性及不良反应

关于ERT的安全性，2016年美国的Asfotase alfa应用指南提出，Asfotase alfa的患儿耐受性良好，轻到中度注射部位反应为最常见的不良反应，发生率≥10%。最常见的不良反应包括注射部位反应(63%)、脂肪营养不良(28%)、异位钙化(14%，在结膜或角膜中发现，通常是无症状的)、过敏反应(12%)和超敏反应 ^{[
20
]}。在药物临床试验中，接受Strensiq™治疗的99例患者中有1例(1%)在接受注射后1 min出现呼吸困难、恶心、眶周水肿和头晕的症状，随后症状自行缓解，该患者此前已连续3.5年接受Strensiq™的治疗。其他常见的不良反应包括呕吐、发热、头痛、脸红、易怒、发冷、皮肤红斑、皮疹、瘙痒和口腔感觉减退。较为少见的不良反应(低于1%)包括低钙血症、肾结石、慢性肝炎和维生素B ₆减少。由于Asfotase alfa的临床应用时间尚短，对于ERT的长期影响，暂时还无法做出评估。

2.2　成人特殊治疗方法

2.2.1　特立帕肽

特立帕肽是一种重组甲状旁腺激素，其能刺激成骨细胞中ALP的合成，提高循环中ALP水平(但是并不能使其达到正常值)，在一些患者的治疗中表现出骨折愈合和应力性骨折的改善 ^{[
21
]}。2例64岁和56岁的姐妹接受特立帕肽治疗后，骨折得到修复，骨痛得到改善 ^{[
22
]}。Camacho等 ^{[
23
]}治疗了2例年龄分别为68岁和53岁女性HPP患者，应用特立帕肽后其中1例患者血清ALP升高，但骨密度无明显改善，并未出现新发骨折。第2例患者血清ALP短暂升高，骨密度先出现显著上升，接着显著下降，且在停止治疗后不久出现再发骨折。长期使用特立帕肽存在骨肉瘤的风险，而另一种新的合成代谢剂阿巴拉肽(人类甲状腺激素相关肽类似药物)尚缺乏有效研究 ^{[
24
]}。

2.2.2　BPS804

Seefried等 ^{[
25
]}在2017年报道了一组平均年龄在47.8岁的成年型HPP患者静脉注射逐渐增加剂量的BPS804的治疗效果和安全性评估。注射时间和计量分别为第1、5、29天和5、10、20 mg/kg，最后一次用药后进行为期16周的随访。在药物治疗期间(第2-29天)血清平均ALP和骨特异性ALP酶活性增加，可以观察到骨形成标志物前胶原 Ⅰ 型N-末端前肽、骨钙素和甲状旁腺激素的短暂增加及骨吸收标志物1型胶原C端肽(CTX-1)的降低。第85天和治疗结束时显示腰椎骨密度增加。治疗过程中有轻度短暂的不良反应，如四肢疼痛、关节痛及骨痛。

2.3　其他治疗

日本学者曾报道给 TNALP缺陷小鼠静脉注射表达骨靶向TNALP(组织非特异性CAG启动子驱动的TNALP-D10)重组腺相关病毒(rAAV)，取得了一定的治疗效果。但该载体在心脏、肝脏、肺和肌肉等全身部位都有表达，对生殖系统有潜在风险，全身注射病毒载体的安全性尚未确定。随后，该团队构建了自我互补型AAV8(scAAV8)载体，该载体通过磷酸激酶启动子表达TNSALP-D10(scAAV8-MCK-TNALP-D10)，给新生 TNSALP缺陷小鼠双侧股四头肌内注射后，小鼠存活时间延长，生长良好，外观和运动观察正常，X线提示骨骼结构得到改善，但长骨的生长有限，显微CT提示骨骺中骨小梁结构仍表现异常和矿化不足。通过组织学检测，在治疗后生长板和外骨膜中观察到低水平的ALP信号，但其血浆ALP活性仍不足以改变骨骼结构的异常。ALP活性升高在心脏和肝脏中并不显著，注射部位和器官未出检测到异位钙化 ^{[
26
]}。因此，rAAV介导的肌肉特异性表达的TNSALP-D10是治疗重症婴儿期HPP安全可行的选择。

3　随访和管理

对于HPP患者，无论是否接受ERT，定期随访是非常重要的。患者的一般情况需要做记录，围生期、婴儿期和儿童期患儿的身高、体质量等生长发育情况、智能发育水平、运动能力、呼吸功能及骨骼影像学表现需要定期监测。

如果患者的生长发育正常，没有或有轻微HPP的症状或体征，建议进行保守治疗，每年随访以评估疾病的进展 ^{[
27
]}；对于有显著功能改变的患者，无论接受何种治疗方式，均建议通过客观的测量尽可能量化这些改变，如视频记录6 min步行测试用于步态分析、生活质量量表、佝偻病量表及Wong-Bake的客观疼痛评估表或类似的评估工具进行评估测量。

全面管理包括适当的营养支持，特别是在体质量增长不佳或生长速度不足的情况下。在生长过程中补充维生素D至关重要，应该根据患儿年龄和血钙磷及维生素D水平指导维生素D用量，目的是防止因为维生素D缺乏或钙吸收过多而引起的继发性甲状旁腺功能亢进，也需要避免维生素D过高引起或加重高钙血症、高钙尿症或高磷血症 ^{[
28
]}，但不能因此限制阳光照射及减少饮食中维生素D的摄入，有学者建议将25羟维生素D ₃维持在20～40 μg/L ^{[
29
]}。

因为在HPP中，牙骨质发育不全会引起乳牙活动和过早脱落，所以建议定期进行牙科随访和治疗，乳牙即使松动，也应尽可能保存。如果过早脱落，可使用义齿，尤其是儿童期，可以保证口腔关节功能及减轻残留乳牙的压力。

随着对该病的认识，有可能会出现越来越多的确诊患者，虽然国内尚未开展ERT，其他的一些治疗方法正在逐步探索中，HPP患者的管理仍然需要社区医师和专科医师共同配合完成。

摘要
1　发病机制及临床分型
2　治疗
3　随访和管理
参考文献

参考文献

[1]

Whyte MP . Hypophosphatasia：an overview for 2017[J]．Bone， 2017，102：15-25. DOI： 10.1016/j.bone.2017.02.011 .