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• 新型冠状病毒专题 •
ENGLISH ABSTRACT
抗新型冠状病毒中和抗体研究进展
梁红远
周旭
瞿爱东 [综述]
作者及单位信息
·
DOI： 10.3760/cma.j.cn311962-20200907-00088
Advances in neutralizing antibodies to 2019 novel coronavirus
Liang Hongyuan
Zhou Xu
Qu Aidong
Authors Info & Affiliations
Liang Hongyuan
No. 1 Research Laboratory, Shanghai Institute of Biological Products Co., Ltd., Shanghai 200051, China
Zhou Xu
No. 1 Research Laboratory, Shanghai Institute of Biological Products Co., Ltd., Shanghai 200051, China
Qu Aidong
No. 1 Research Laboratory, Shanghai Institute of Biological Products Co., Ltd., Shanghai 200051, China
·
DOI： 10.3760/cma.j.cn311962-20200907-00088
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摘要

自首次报道以来，新型冠状病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)引起的新型冠状病毒肺炎已迅速在全球传播。2019-nCoV感染可引起严重肺炎，危及患者生命，目前尚无特效药物。2019-nCoV刺突蛋白及其受体血管紧张素转化酶2的结构已获得解析，为药物的开发提供了基础。通过人外周血单B细胞抗体筛选技术及其他抗体筛选技术，已获得多种针对2019-nCoV的中和抗体。抗体药物的开发为新型冠状病毒肺炎的预防和治疗提供了新的选择。此文简要综述抗2019-nCoV抗体类药物的研究开发。

新型冠状病毒;抗体，中和;受体结合域;血管紧张素转化酶2
ABSTRACT

Since first reported, COVID-19 caused by 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infection has spread rapidly around the world. 2019-nCoV can result in severe pneumonia and endanger patients’ lives. Currently, there are no specific drugs for 2019-nCoV infection. The structures of 2019-nCoV spike protein and its receptor angiotension-converting enzyme 2 have been resolved, providing basis for drug development. Many 2019-nCoV-specific neutralizing antibodies have been obtained by single B cell antibody technology from human peripheral blood as well as other antibody screening technologies. The development of antibody drugs provides new options for the prevention and treatment of COVID-19. This article briefly reviews the research and development of antibody drugs for 2019-nCoV.

2019 novel coronavirus;Antibodies, neutralizing;Receptor-binding domain;Angiotensin-converting enzyme 2
Qu Aidong, Email: mocdef.mabrahponis1gnodiauq
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引用本文

梁红远,周旭,瞿爱东. 抗新型冠状病毒中和抗体研究进展[J]. 国际生物制品学杂志,2021,44(01)：1-6.

DOI:10.3760/cma.j.cn311962-20200907-00088

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自2019年12月首次报告新型冠状病毒肺炎(COVID-19)病例以来，其病原体新型冠状病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)已在200余个国家广泛传播。2019-nCoV具有很强的传染力，基本再生数(3.11)高于SARS冠状病毒(SARS coronavirus，SARS-CoV) [ 1 ]，感染后可引起发热、干咳、乏力、腹泻等症状，严重者可引起急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克等，危及患者生命，是第3种可感染人类并引起严重肺炎的冠状病毒。
目前尚无针对2019-nCoV感染的特效药，瑞德西韦临床治疗效果未达预期 [ 2 ]，尽管有多个疫苗研究已进入Ⅲ期临床试验阶段，开发多种针对该病毒的治疗药物仍十分迫切。
单克隆抗体(单抗)药物在一些病毒感染性疾病的预防及治疗方面已取得不错的临床效果。因此，开发针对2019-nCoV的单抗药物被寄予厚望。目前全球有152个针对2019-nCoV的抗体药物处于研究开发阶段，其中8个进入临床研究，2个已进入Ⅲ期临床试验 [ 3 ]。
1　2019-nCoV刺突(spike，S)蛋白及其受体
2019-nCoV S蛋白为高度糖基化的同源三聚体蛋白，与SARS-CoV S蛋白氨基酸同源性高达77.2% [ 4 ]。与SARS-CoV相似，2019-nCoV通过S蛋白与血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme, ACE)2结合介导病毒感染细胞 [ 5 ]。S蛋白由S1和S2两个功能域构成，S1介导病毒与宿主细胞表面受体的结合，包含N端结构域(N terminal domain，NTD)和受体结合域(receptor-binding domains, RBD)。在与ACE2结合过程中，S蛋白的RBD经历了类似铰链的构象运动，RBD在"向上"构象时与ACE2结合，在"向下"构象时不与其结合 [ 6 ]。2019-nCoV S蛋白RBD在"向下"构象时更靠近三聚体的中央部位，而SARS-CoV RBD更靠近NTD [ 7 ]。2019-nCoV RBD与受体ACE2结合部位的氨基酸相对SARS-CoV发生了较大的变异，其与ACE2的亲和力比SARS-CoV RBD高10～20倍 [ 7 , 8 ]，这可能是导致其传染性强于SARS-CoV的原因之一。
ACE2为ACE的同系物，是肾素-血管紧张素系统的重要调节物质，为Ⅰ型跨膜糖蛋白，其胞外区以单体形式与SARS-CoV S蛋白三聚体中的1个RBD结合 [ 6 ]。共表达的ACE2全长蛋白与B 0AT1蛋白可形成ACE2-B 0AT1异源二聚体，通过ACE2同源二聚体中N端肽酶结构域的移位呈现"开放"和"关闭"两种构象，可同时与两个S蛋白三聚体结合 [ 9 ]。感染SARS-CoV的小鼠肺部ACE2水平明显降低，注射SARS-CoV S蛋白-Fc融合蛋白同样会降低小鼠肺部ACE2水平，并加重酸吸入诱导的急性肺损伤 [ 10 ]。酸吸入诱导的急性肺损伤小鼠注入重组ACE2后，肺损伤指标明显好转 [ 11 ]。ACE2对2019-nCoV感染导致的肺部损伤可能同样具有重要的意义。
2　抗2019-nCoV中和抗体研究
2.1　靶向2019-nCoV RBD的中和抗体
由于S蛋白RBD介导病毒与ACE2的结合，靶向SARS-CoV RBD的单抗已被证实能有效中和病毒感染细胞 [ 12 , 13 ]，因此靶向RBD部位的中和抗体有望成为阻断2019-nCoV感染的理想药物。目前已报道有多种针对2019-nCoV RBD的中和抗体，见 表1 。
抗体 靶点 假病毒中和活性 a/(μg/ml) 真病毒中和活性/(μg/ml) 亲和力 b/(nmol/L) 来源
中国科学院微生物研究所 [ 14 ]          
  B38 RBD 未报道 0.177 70.1(RBD) COVID-19康复者
  H4 RBD 未报道 0.896 4.48(RBD) COVID-19康复者
北京大学 [ 15 ]          
  BD-368-2 RBD 0.001 2(HIV) 0.015 0.82(RBD) COVID-19康复者
上海君实生物工程有限公司 [ 16 ]          
  CB6 RBD 0.23～0.41(HIV) 0.036 2.49(RBD) COVID-19康复者
清华大学 [ 20 ]          
  P2C-1F11 RBD 0.03(HIV) 0.03 2.12(RBD) COVID-19康复者
美国再生元制药公司 [ 17 , 18 , 21 ]          
  REGN10987 RBD 0.006(VSV) 0.006 45.2(RBD) COVID-19康复者及全人源抗体转基因小鼠
  REGN10933 RBD 0.006(VSV) 0.006 3.37(RBD)
美国Scripps研究所 [ 22 ]          
  CC6.29 RBD 0.002(MLV) 0.007 1.2(RBD) COVID-19康复者
荷兰阿姆斯特丹大学 [ 23 ]          
  COVA1-18 RBD 0.008(HIV) 0.007 未报道 COVID-19康复者
  COVA2-25 RBD 0.008(HIV) 0.009 未报道 COVID-19康复者
美国Fred Hutch癌症研究中心 [ 24 ]          
  CV30 RBD 0.03(HIV) 未报道 3.6(RBD) COVID-19康复者
美国哥伦比亚大学 [ 19 ]          
  2-15 RBD 0.005(VSV) 0.000 7 未报道 COVID-19康复者
  2-17 RBD以外 0.168(VSV) 0.007 未报道 COVID-19康复者
  5-24 RBD以外 0.013(VSV) 0.008 未报道 COVID-19康复者
  4-8 RBD以外 0.032(VSV) 0.009 未报道 COVID-19康复者
复旦大学 [ 25 ]          
  n3088 RBD 3.3(HIV) 2.6 3.70(S1) 噬菌体展示sdAb
  n3130 RBD 3.7(HIV) 4.0 55.39(S1) 噬菌体展示sdAb
美国匹兹堡大学医学院 [ 26 ]          
  ab6 RBD 未报道 0.35 11(RBD) 噬菌体展示sdAb
中国军事医学科学院 [ 27 ]          
  4A8 RBD以外 49(HIV) 0.61 92.7(S1) COVID-19康复者
  0304-3H3 RBD以外 无 0.04 4.52(S2) COVID-19康复者
部分抗新型冠状病毒中和抗体

注：RBD:受体结合域；COVID-19:新型冠状病毒肺炎；VSV:水疱性口炎病毒；MLV:鼠白血病病毒；S:刺突；sdAb:单域抗体； a括号内为假病毒系统； b括号内为检测所用抗原

Wu等 [ 14 ]从COVID-19康复者B细胞筛选出的中和抗体B38和RBD的结合表位与ACE2有部分重叠，可竞争性阻断RBD与ACE2的结合。
Cao等 [ 15 ]通过高通量单B细胞测序从60例COVID-19康复者获得的14个中和抗体中，BD-368-2具有最强的假病毒及真病毒中和活性，抑制中浓度(median inhibitory concentration，IC 50)分别为1.2和15.0 ng/ml。在 hACE2转基因小鼠感染预防实验中，20 mg/kg BD-368-2能完全预防2019-nCoV感染；治疗实验中能将小鼠肺部病毒滴度降低3～4 lg [ 15 ]。
Shi等 [ 16 ]在COVID-19康复者中筛选出的中和抗体CB6对假病毒IC 50为0.23～0.41 μg/ml(3种不同靶细胞)，真病毒IC 50为0.036 μg/ml。为降低抗体依赖性增强(antibody-dependent enhancement，ADE)效应的风险，研究人员在CB6抗体的Fc部分引入LALA突变，以消除抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)，获得了CB6-LALA抗体。恒河猴感染预防实验中，50 mg/kg CB6-LALA能将病毒载量降低到很低水平(10 3拷贝/ml)；治疗实验中可将病毒载量降低3 lg，并能显著减少肺部病理损伤 [ 16 ]。
美国再生元制药公司在全人源抗体转基因小鼠及COVID-19康复者中筛选到9株高中和活性的抗RBD抗体，其中REGN10987和REGN10933对假病毒及真病毒的IC 50约为6 ng/ml，且均具有ADCC和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用活性 [ 17 ]。在恒河猴预防模型中，50 mg/kg REGN-COV2(REGN10987和REGN10933联合)能显著阻断病毒感染；治疗模型中25和150 mg/kg给药剂量均能有效清除病毒；预防和治疗模型中，REGN-COV2均能有效减少病毒引起的病理损伤，且在恒河猴体内未发现给药后引起的病毒逃逸突变。对2019-nCoV感染更敏感的金仓鼠预防模型中，50.0、5.0和0.5 mg/kg的REGN-COV2均能有效阻止病毒感染导致的体重降低，并能显著降低肺部病毒载量；在治疗模型中，50.0和5.0 mg/kg的给药剂量能有效阻止病毒感染导致的体重降低 [ 18 ]。
Liu等 [ 19 ]从COVID-19康复者中筛选到的9株高中和活性抗体可识别"向下"构象的RBD，即S蛋白可同时与3个抗体结合，在金仓鼠预防实验中，1.5 mg/kg的mAb2-15单抗可将肺部组织病毒滴度及RNA降低4 lg。
大多数高中和活性抗体识别表位与ACE2和RBD结合位点有重叠竞争，亲和力可达10 nmol/L，且靶向RBD的中和抗体在体外对假病毒和真病毒的中和活性有一定的对应关系。294个抗RBD中和抗体基因中， IGHV3-53基因分布频率最高， IGHV1-2、 IGHV3-9及 IGHV3-30基因也具有较高的分布频率 [ 28 ]。
2.2　靶向2019-nCoV RBD以外的中和抗体
针对S蛋白的S2及NTD也可以产生中和抗体( 表1 )。Chi等 [ 27 ]从COVID-19康复者体内筛选到的靶向S2抗体0304-3H3对假病毒无中和活性，对真病毒IC 50为0.04 μg/ml；识别NTD的中和抗体4A8对真病毒IC 50为0.61 μg/ml。Liu等 [ 19 ]从COVID-19康复者中筛选到多个靶向NTD的中和抗体，均具有很强的中和活性，对真病毒的IC 50为0.007～0.109 μg/ml。
由于S2、NTD离ACE2结合位点距离较远，因此一般不会竞争抑制RBD与ACE2的结合，靶向S2及NTD的抗体结合S蛋白后可能通过阻止S蛋白构象变化间接地抑制病毒与ACE2结合或与细胞膜融合。
2.3　靶向SARS-CoV及2019-nCoV的交叉中和抗体
由于2019-nCoV和SARS-CoV S蛋白具有较高同源性，因此筛选同时靶向SARS-CoV及2019-nCoV的交叉中和抗体具有一定的可行性。研究发现，从SARS康复者及COVID-19康复者体内均能筛选到交叉中和抗体( 表2 )。
机构 抗体 中和活性/(μg/ml) 来源
2019-nCoV假病毒 a 2019-nCoV真病毒 亲和力 b/(nmol/L)
和铂医药(上海)有限责任公司 [ 34 ] 47D11 0.061(VSV) 0.57 9.6(RBD) 全人源抗体转基因小鼠
美国Vir Biotechnology有限公司 [ 35 ] S309 0.24 (MLV) 0.079 <0.001(RBD) SARS康复者
美国Adimab公司 [ 36 ] ADI-55688、55689、55690、55951、55993、56000、56010、56032、56046 0.05～1.40(MLV) 与假病毒中和活性相当 <10 SARS康复者
荷兰阿姆斯特丹大学 [ 27 ] COVA1-16 0.131(HIV) 0.745 未报道 COVID-19康复者
  COVA2-02 未报道 <10 未报道  
美国Kimball研究所 [ 32 ] 18F3、7B11 <10(HIV) 未报道 未报道 小鼠
部分靶向2019-nCoV和SARS-CoV的交叉中和抗体

注：2019-nCoV:新型冠状病毒；SARS-CoV: SARS冠状病毒；VSV:水疱性口炎病毒；RBD:受体结合域；MLV:鼠白血病病毒；COVID-19:新型冠状病毒肺炎； a括号内为假病毒系统； b括号内为检测所用抗原

Wang等 [ 29 ]用2019-nCoV S蛋白胞外区免疫全人源抗体转基因小鼠获得的中和抗体47D11与SARS-CoV及2019-nCoV RBD均可结合，但不能阻断RBD与ACE2的结合，对SARS-CoV及2019-nCoV真病毒均具有较强的中和活性(IC 50分别为0.19和0.57 μg/ml)，证实RBD区域存在保守中和表位。
Pinto等 [ 30 ]从SARS康复者的记忆性B细胞中筛选到的交叉中和抗体S309对SARS-CoV及2019-nCoV假病毒均具有较高的中和活性，对2019-nCoV真病毒IC 50为0.079 μg/ml。S309可识别"向上"及"向下"构象的RBD，其结合表位具有高度保守型。
Wec等 [ 31 ]从SARS康复者B细胞中筛选到9个结合2019-nCoV RBD的中和抗体，对SARS-CoV及2019-nCoV假病毒、真病毒均具有较高的中和活性，结合RBD后可引起细胞表面S1蛋白的剪切脱落。
Brouwer等 [ 23 ]从COVID-19康复者中筛选到的抗体COVA1-16和COVA2-02，对SARS-CoV假病毒IC 50分别为2.50及0.61 μg/ml。
Tai等 [ 32 ]从COVID-19康复者中筛选到的抗体CC6.33，对SARS-CoV和2019-nCoV假病毒IC 50分别为0.162和0.039 μg/ml。
3　抗2019-nCoV中和抗体研究开发需关注的问题
3.1　动物模型的选择和应用
目前，2019-nCoV感染动物模型主要为人源化 ACE2转基因小鼠、金仓鼠以及非人灵长类。不同的转基因小鼠体内病毒滴度、病理损伤、体重变化等有所不同 [ 33 , 34 , 35 ]。金仓鼠感染病毒后症状较明显，病毒滴度也较高 [ 36 , 37 ]，而恒河猴感染病毒后症状较轻，经历短暂的病毒复制后会自愈 [ 24 ]。由于病毒在各种动物模型体内的感染机制及病理反应与人体存在差异，因此建立合适的模型对抗体的预防和治疗效果及安全性评价具有重要意义。
3.2　抗原表位的选择
中和抗体的活性与其识别表位相关，如可直接竞争阻断ACE2结合位点，或通过抑制S蛋白构象变化间接抑制病毒感染，均能产生高中和活性的抗体。同时，抗体与抗原表位的易接近性也会影响中和活性，如识别"向下"构象RBD的中和抗体结合病毒的效率更高。
目前已发现多种2019-nCoV变异毒株，某些突变体已对中和抗体表现出抗性 [ 38 ]，靶向单个表位的中和抗体易引起病毒的逃逸突变，选择不同表位的中和抗体开发鸡尾酒疗法能有效抑制病毒的逃逸突变。此外，交叉中和抗体识别的表位相对保守，在应对病毒变异方面可能具有较强的优势。
3.3　ADE
ADE是2019-nCoV疫苗及抗体药物开发关注的焦点之一。目前关于ADE产生的机制尚不清楚，推测可能与体内预先存在的低亲和力、低或无中和活性的抗体相关 [ 39 ]。单抗具有高中和活性、高亲和力等特征，使用中发生ADE的概率相对较低，但仍需谨慎评估。此外，对于2019-nCoV感染患者，当体内有大量病毒复制时，治疗性抗体Fc端介导的ADCC等活性是否会加重病理损伤尚不清楚，中和抗体开发过程是否去除或降低ADCC活性也需关注。
4　展望
COVID-19在全球范围内大流行，国内外已有众多医药公司投入COVID-19相关的药物开发。单抗药物由于高特异性、高活性及治疗机制相对明确，已成为COVID-19预防和治疗药物开发的热点之一。随着单个B细胞抗体筛选技术的成熟及应用，越来越多的高中和活性抗体被发现。
2019-nCoV的高变异性为中和抗体的开发带来了挑战，开发识别不同表位、特别是识别保守表位的抗体鸡尾酒疗法是应对病毒逃逸突变的有效策略。鉴于目前感染动物模型的局限性，采用多种动物模型评价中和抗体的安全性及有效性对中和抗体的开发具有更好的指导意义。随着越来越多的单抗药物进入临床研究，COVID-19的预防和治疗将获得更多新的选择。
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