患者男，57岁，因咳嗽、咳痰1个月余，加重伴咳血1周，于2019年9月17日收入同济大学附属东方医院呼吸内科。1个多月前，患者无诱因出现咳嗽、咳少量白色泡沫痰，夜间加重；1周前，症状加重，偶有黄色脓痰，咳嗽剧烈时可见痰中带血丝。于当地医院行胸部CT检查，考虑左肺上叶阻塞性肺炎（不能排除占位可能），纵隔淋巴结肿大，左侧胸腔积液。予抗感染（具体不详）、化痰等治疗3 d，症状无明显好转，逐就诊于东方医院呼吸内科。患者既往无慢性病史，无肝炎、结核等传染病史，无重大手术外伤史，无吸烟、饮酒史。家族史无特殊。无药物及食物过敏史。

入院体检：体温36.5 ℃，心率87/min，呼吸19次/min，血压120/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清，口唇无紫绀。左锁骨上可触及数个肿大淋巴结，余浅表淋巴结未触及。左上肺呼吸音低，叩诊浊音，双肺未闻及干湿性啰音，未闻及胸膜摩擦音。实验室检查：白细胞计数11.2×10 ⁹/L，红细胞计数5.57×10 ¹²/L，血红蛋白167 g/L，中性粒细胞0.80，C反应蛋白8.10 mg/L，血清淀粉样蛋白<8.00 mg/L，糖类抗原CA-125 1 761 U/ml，癌胚抗原22.8 μg/L，甲胎蛋白1.640 μg/L，丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）31 U/L，天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）19 U/L。经胸部CT、支气管镜刷检物涂片细胞学检查及CT引导下经皮肺穿刺活检诊断为左肺腺癌cT3N3M1a IVA期。排除化疗禁忌，拟行培美曲塞+卡铂化疗联合卡瑞利珠单抗免疫治疗，具体方案为培美曲塞静脉滴注、第1天，卡铂静脉滴注、第1天，卡瑞利珠单抗静脉滴注、第2天，21 d为1个周期。自10月10日首次给药始，治疗过程中，患者除轻度ALT异常外（ALT峰值158 U/L），无其他明显不良反应，给予还原型谷胱甘肽和多烯磷脂酰胆碱胶囊保肝治疗，ALT降至54 U/L。12月14日（第3周期治疗后），门诊复查ALT 140 U/L，考虑其ALT升高为化疗所致，医嘱停止化疗，单用卡瑞利珠单抗免疫治疗，ALT降至54 U/L。2020年1月18日，患者入院行第5次免疫治疗（卡瑞利珠单抗单药治疗第2次），治疗前查体发现患者面部、颈部、背部多个血管痣，大小不等，颈背部血管痣直径约0.1 cm，红色，突出于皮肤表面；面部血管痣直径0.1~1.2 cm，红黑相间，突出皮肤表面（ 图1 ）。患者自述行第4次免疫治疗后，面部、颈部开始出现血管痣，随后背部出现。医师考虑为卡瑞利珠单抗导致的反应性毛细血管增生，但因病情需要，继续按疗程行卡瑞利珠单抗免疫治疗。5月6日，予手术切除患者面部较大血管痣。其后，切除部位的血管痣未再出现，但头面部又有新的血管痣出现，遂于5月8日加用贝伐珠单抗0.5 g静脉滴注、1次/d抑制血管生成。随访6个月，免疫治疗情况下仍有新的血管痣出现。

本例患者因肺腺癌采用培美曲塞和卡铂化疗联合卡瑞利珠单抗免疫治疗。因患者行第2、3周期化疗后ALT升高，停止化疗，仅行免疫治疗。第4次免疫治疗给药后7 d，患者面部、颈部、背部新发血管痣。患者既往未出现过血管痣，同期无其他合并用药。参考卡瑞利珠单抗药品说明书及以往文献报道 ^{[ 1 ]}，考虑其为卡瑞利珠单抗所致反应性毛细血管增生症（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）。

卡瑞利珠单抗系重组人源化抗程序性细胞死亡1受体单抗，是我国自主研发的生物制品类新药，用于治疗晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌。王锋 ^{[ 3 ]}等报道卡瑞利珠单抗单药治疗引起RCCEP的发生率为77.1%（27/35），最早发生和多见的部位是颜面部、头皮、颈部和上胸壁，随后可出现在腹壁、后背、四肢等体表部位；形态上，最多见的是"红痣型"或"珍珠型"，易破溃出血；RCCEP大多在首次用药后2~4周出现，最快的发生在首次用药后10 d，且随着用药次数增加，结节可逐渐增大、增多，累及范围逐渐扩大；停药1~2个月后可完全消退或自行脱落，部分形成带蒂结节，自行脱落，且不留明显瘢痕。

RCCEP发生机制尚不清楚，可能是用药后过度激活免疫功能，干扰了皮肤组织内促血管生长因子与抑制血管生长因子之间的动态平衡，促进了局部毛细血管内皮细胞的增生所致，属于皮肤的免疫应激性反应 ^{[ 4 ]}。目前，免疫相关不良反应的发生与免疫治疗效果的关系正在被逐渐揭示，一些临床实验发现部分患者使用免疫抑制剂后如果出现免疫相关不良反应，免疫治疗效果通常较好 ^{[ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 ]}。如黄镜等 ^{[ 9 ]}研究发现，应用卡瑞利珠单抗治疗的228例晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者中，发生RCCEP者（182例）的中位总生存期为10.1个月，未发生RCCEP者（46例）的中位总生存期仅为2.5个月；Teraoka等 ^{[ 7 ]}对2016年1—12月接受纳武单抗治疗的晚期非小细胞肺癌患者进行的一项前瞻性队列研究发现，纳入的43例患者中19例在开始治疗2周后发生不良反应，这些患者的肿瘤客观缓解率和疾病控制率均高于未发生不良反应的其余24例患者（37%比17%， P<0.01；74%比29%， P<0.01），中位无进展生存期明显长于未发生不良反应的其余24例患者（6.4个月比1.5个月， P=0.01）；Aso等 ^{[ 8 ]}分析使用纳武单抗和帕博利株单抗单药治疗的155例晚期非小细胞肺癌患者的临床资料后发现，有皮肤不良反应组患者（51例）肿瘤客观缓解率较高（57%比19%， P<0.01），且无进展生存期较长（12.9个月比3.5个月， P<0.01），即出现皮肤不良反应的患者肿瘤治疗的临床获益更明显。

《免疫检查点抑制剂全程化药学服务指引》 ^{[ 10 ]}中关于RCCEP治疗的推荐意见如下。（1）RCCEP单个或多个结节，最大径<10 mm，伴或不伴有破裂出血，继续程序性细胞死亡1受休（programmed cell death 1 receptor，PD-1）抑制剂治疗；对有出血的患者，予以局部处理防治感染。（2）单个或多个结节，最大径>10 mm，伴或不伴有破裂出血，继续PD-1抑制剂治疗，根据病情需要考虑局部治疗，如激光治疗或外科切除；对出血患者，予以局部处理以防止感染。（3）多个结节，伴有感染暂停PD-1抑制剂治疗，根据病情需要考虑局部治疗，如激光治疗或外科切除伴有局部感染的患者，行抗感染治疗。