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ENGLISH ABSTRACT
血浆SEPT9甲基化检测对结直肠癌诊断价值的临床研究
吴秀方
南琼
张晓红
耿婷
陈紫红
作者及单位信息
·
DOI： 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.136
Diagnostic Value of Plasma SEPT9 Methylation Test for Colorectal Cancer
WU Xiufang
NAN Qiong
ZHANG Xiaohong
GENG Ting
CHEN Zihong
Authors Info & Affiliations
WU Xiufang
Department of Gastroenterology, First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, China
NAN Qiong
Department of Gastroenterology, First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, China
ZHANG Xiaohong
Department of Gastroenterology, First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, China
GENG Ting
Department of Gastroenterology, First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, China
CHEN Zihong
Department of Gastroenterology, First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, China
·
DOI： 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.136
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摘要

背景结直肠癌（CRC）是消化系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率呈逐年上升的趋势，早诊断和早治疗是防治CRC的关键，然而目前临床上仍缺乏确诊CRC的无创、简便、有效的检测方法。目的　探讨血浆SEPT9甲基化（mSEPT9）检测对CRC的诊断价值，提供CRC诊断依据。

方法选取2017年12月—2018年12月于昆明医科大学第一附属医院消化内科、胃肠外科及肿瘤科就诊的患者共272例（CRC 126例，非CRC 146例）为研究对象，按结肠镜检查及术后病理检查结果分为对照组82例、腺瘤组64例、早期癌组72例、进展期癌组54例，分析血浆mSEPT9阳性表达与CRC患者临床特征的关系；探讨血浆mSEPT9、血清癌胚抗原（CEA）及二者联合检测在4组患者中阳性率的差异；评估血浆mSEPT9、血清CEA及二者联合检测诊断CRC的价值。

结果不同年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤最大直径CRC患者mSEPT9阳性率比较，差异无统计学意义（ P>0.05）；早期癌患者血浆mSEPT9阳性率低于进展期癌患者，有淋巴结转移患者血浆mSEPT9阳性率高于无淋巴结转移患者（ P<0.001）。对照组、腺瘤组、早期癌组和进展期癌组患者血浆mSEPT9、血清CEA及二者联合检测的阳性率比较，差异均有统计学意义（ P<0.001）。血浆mSEPT9及血清CEA联合检测的灵敏度、准确度、阴性预测值高于单一指标检测，血浆mSEPT9联合血清CEA检测与金标准诊断一致性检验， Kappa值为0.514。

结论在早期和进展期CRC患者中，血浆mSEPT9检测的阳性率均高于血清CEA，二者联合检测对CRC的诊断价值（灵敏度、准确度、阴性预测值、与金标准诊断的一致性）可进一步提高，这为CRC的确诊提供了新思路、新方法。

血浆SEPT9;甲基化;结直肠肿瘤;癌胚抗原;基因检测;诊断
ABSTRACT

BackgroundColorectal cancer (CRC) is a common malignant tumor of the digestive system, its morbidity and mortality present a year-by-year ascending tendency.Early diagnosis and treatment are the key to CRC prevention and treatment.However, there is short of noninvasive, simple, convenient and effective detecting methods for clinical diagnosis of CRC.Objective To probe into the diagnostic value of plasma SEPT9 methylation test (mSEPT9) for CRC, to provide evidence for the diagnosis of this disease.

MethodsTwo hundred and seventy-two (126 cases of CRC, 146 cases of non-CRC) cases of patients who visited the gastroenterology, gastrointestinal surgery and oncology departments of First Affiliated Hospital of Kunming Medical University between December 2017 and December 2018 were enrolled.They were divided into control group (82 cases) , colorectal adenoma group (64 cases) , early CRC group (72 cases) and progressive CRC group (54 cases) according to colonoscopy and pathological examination results.The relationship between positive expression of plasma mSEPT9 and the clinical characteristics of CRC patients was analyzed.The diagnostic performance of plasma mSEPT9 and serum carcinoembryonic antigen (CEA) , and the combination of the two for early and progressive CRC was compared, and the accuracy of these three tests were evaluated.

ResultsThe positive rate of plasma mSEPT9 was not related to CRC patients' age, gender, tumor location or tumor diameter ( P>0.05) .The positive rate of plasma mSEPT9 was significantly lower in early CRC patients than that of progressive CRC patients ( P<0.001) .The positive rate of plasma mSEPT9 was significantly higher in CRC patients with lymph node metastasis than that of those without ( P<0.001) .The positive rate of plasma mSEPT9, serum CEA and the combination of the two for CRC showed significant differences across the four groups ( P<0.001) .The combination of plasma mSEPT9 and serum CEA for CRC diagnosing was superior to either plasma mSEPT9 or serum CEA in terms of sensitivity, accuracy, negative predictive values, and its Kappa value was 0.514, indicating a moderate level of agreement with the gold standard.

ConclusionIn the diagnosing for early and progressive CRC, the plasma mSEPT9 showed higher accuracy than serum CEA, but the accuracy of the combination of these two may be higher (in terms of sensitivity, accuracy, negative predictive values, and level of agreement with the gold standard) , which may be used as a new thought or method for the diagnosis of CRC.

Plasma SEPT9;Methylation;Colorectal neoplasms;Carcinoembryonic antigen;Genetic testing;Diagnosis
NAN Qiong, Professor, Chief physician; E-mail: mocdef.3ab6157gnoiqnan

WU X F, NAN Q, ZHANG X H, et al. Diagnostic value of plasma SEPT9 methylation test for colorectal cancer[J]. Chinese General Practice, 2021, 24 (15) : 1915-1919.

引用本文

吴秀方,南琼,张晓红,等. 血浆SEPT9甲基化检测对结直肠癌诊断价值的临床研究[J]. 中国全科医学,2021,24(15)：1915-1919.

DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.136

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结直肠癌（CRC）是消化系统常见的恶性肿瘤之一，在全世界范围内具有较高的发病率和死亡率，自20世纪90年代初以来，其在年轻人中的发病率几乎增加了1倍 [ 1 ]。CRC早期的临床表现不典型，多数患者就诊时已错过了最佳手术时机，且发生远处转移患者的5年生存率仅为10%左右 [ 2 ]，因此尽早发现结直肠的癌前病变和早期癌变并积极进行干预对降低CRC的病死率十分重要。
在先前的研究中已报道了几种基于DNA甲基化的CRC生物标志物，其中SEPT9甲基化（mSEPT9）被认为是检测CRC有前途的标志物之一 [ 3 ]。SEPT9位于染色体17q25.3处，可编码在细胞代谢中发挥重要作用的SEPT9蛋白，而该蛋白能够防止细胞过快分裂或以不受控制的方式增殖，具有抑癌作用，当SEPT9启动子区域甲基化时，可阻止SEPT9蛋白表达，从而导致CRC的发生发展 [ 4 ]。在CRC发生和发展过程中，mSEPT9 DNA从坏死性和凋亡性癌细胞释放到外周血中，因此，可以通过检测外周血SEPT9特定启动子区域的DNA甲基化程度来确定CRC发生风险。本研究检测了患者血浆mSEPT9与血清癌胚抗原（CEA），对二者在早期癌和进展期癌患者中的阳性率进行对比分析，并探讨了二者联合检测对CRC的诊断价值，以期寻找出一种能早期发现CRC的无创、简便、有效的检测方法。
1　对象与方法
1.1　研究对象
选取2017年12月—2018年12月在昆明医科大学第一附属医院消化内科、胃肠外科及肿瘤科就诊的患者272例。纳入标准：（1）于结肠镜检查前及术前采集血标本；（2）经结肠镜或术后病理检查确诊；（3）病历资料完整。排除标准：（1）妊娠期或哺乳期妇女；（2）合并其他恶性肿瘤或有恶性肿瘤病史者；（3）有放疗、化疗治疗史者；（4）有凝血功能障碍或血小板异常者；（5）检测中的无效样本。
1.2　样本量估算
已知阳性检出率公式用于样本量估计： N= Z 2×〔 P（1- P）〕/ E 2。 Z是一个统计参数（对于95% CI， Z=1.96）， E代表误差（在本研究中选择0.1）， P代表假定的阳性检出率。本研究 P代表SEPT9基因甲基化试剂盒对CRC的已知灵敏度，从先前的一项初步研究中获得。如果已知灵敏度等于0.75，则至少需要72个CRC病例。本研究中纳入CRC患者126例（早期癌72例、进展期癌54例）。
1.3　分组标准
以结肠镜检查及术后病理检查结果作为金标准，对照组：结肠镜检查提示结直肠黏膜正常；腺瘤组：结肠镜下息肉切除术后病理检查结果提示管状腺瘤、管状-绒毛状腺瘤；早期癌组：指癌变组织局限于黏膜层及黏膜下层，病理类型包括高级别上皮内瘤变、黏膜内癌、黏膜下癌；进展期癌组：病变侵及固有肌层及以下或发生远处转移。
1.4　分组
对照组82例，其中男47例、女35例，平均年龄（57.7±9.2）岁；腺瘤组64例，其中男37例、女27例，平均年龄（56.8±12.4）岁；早期癌组72例，其中男41例、女31例，平均年龄（56.1±12.3）岁；进展期癌组54例，其中男31例、女23例，平均年龄（58.1±12.6）岁。
1.5　血浆mSEPT9检测和血清CEA检测
采用SEPT9基因甲基化试剂盒（北京博尔诚科技有限公司）检测血浆mSEPT9，按照试剂盒说明书进行血浆DNA提取、亚硫酸盐转化处理和PCR反应。试剂盒中提供了阳性和阴性对照，每一次检测需要同时检测阴、阳性对照。血清CEA检测由昆明医科大学第一附属医院检验科采用电化学发光法完成，参考值为5 ng/ml，血清CEA高于参考值为阳性。
1.6　统计学方法
采用SPSS 24.0统计软件包进行数据处理和统计学分析。呈正态分布的计量资料以（ ± s）表示；计数资料以相对数表示，采用χ 2检验；绘制血浆mSEPT9、血清CEA及二者联合检测诊断CRC的四格表，并分析其对CRC的诊断价值。以 P<0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　不同临床特征CRC患者血浆mSEPT9阳性率
不同年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤最大直径CRC患者mSEPT9阳性率比较，差异无统计学意义（ P>0.05）；早期癌患者血浆mSEPT9阳性率低于进展期癌患者，有淋巴结转移患者血浆mSEPT9阳性率高于无淋巴结转移患者，差异有统计学意义（ P<0.001，见 表1 ）。
临床特征 例数 血浆mSEPT9阳性 χ 2值 P值
年龄（岁）     0.170 0.680
  ≥60 58 32（55.17）    
  <60 68 40（58.82）    
性别     3.122 0.077
  男 72 46（63.89）    
  女 54 26（48.15）    
肿瘤部位     0.071 0.789
  结肠 46 27（58.70）    
  直肠 80 45（56.25）    
肿瘤最大直径（cm）     2.098 0.147
  ≥5 34 23（67.65）    
  <5 92 49（53.26）    
肿瘤分期     38.889 <0.001
  早期癌 72 24（33.33）    
  进展期癌 54 48（88.89）    
淋巴结转移     18.750 <0.001
  有 28 26（92.86）    
  无 98 46（46.94）    
不同临床特征CRC患者血浆mSEPT9阳性率比较〔 n（%）， n=126〕
The relationship between mSEPT9 positive rate and different clinical characteristics of CRC patients

注：mSEPT9=SEPT9甲基化

2.2　对照组、腺瘤组、早期癌组、进展期癌组患者血浆mSEPT9、血清CEA及二者联合检测的阳性率比较
对照组、腺瘤组、早期癌组和进展期癌组患者血浆mSEPT9、血清CEA及二者联合检测的阳性率比较，差异均有统计学意义（ P<0.001）。早期癌组和进展期癌组血浆mSEPT9、血清CEA及二者联合检测的阳性率均高于对照组和腺癌组（ P<0.05）；进展期癌组血浆mSEPT9、血清CEA及二者联合检测的阳性率高于早期癌组（ P<0.05）；对照组和腺瘤组各指标检测阳性率间比较，差异无统计学意义（ P>0.05，见 表2 ）。
组别 例数 血浆mSEPT9阳性 血清CEA阳性 血浆mSEPT9联合血清CEA阳性
对照组 82 9（11.0） 1（1.22） 10（12.2）
腺瘤组 64 10（15.6） 1（1.56） 11（17.2）
早期癌组 72 24（33.3） ab 12（16.7） ab 30（41.7）
进展期癌组 54 48（88.9） abc 30（55.6） abc 54（100.0）
χ 2值   102.615 85.377 122.682
P值   <0.001 <0.001 <0.001
对照组、腺瘤组、早期癌组、进展期癌组患者血浆mSEPT9、血清CEA及二者联合检测结果分析〔 n（%）〕
Results analysis of plasma mSEPT9，serum CEA and both in control group，adenoma group，early stage cancer group and progressing stage cancer group

注：联合检测时，血浆mSEPT9、血清CEA中至少有一项阳性则判定为阳性，两者均为阴性则判定为阴性；CEA=癌胚抗原；与对照组比较， a P<0.05；与腺瘤组比较， b P<0.05；与早期癌组比较， c P<0.05

2.3　血浆mSEPT9、血清CEA及二者联合检测结果分析
血浆mSEPT9、血清CEA及二者联合检测与金标准检测结果见 表3 。血浆mSEPT9及血清CEA联合检测的灵敏度、准确度、阴性预测值高于单一指标检测，血浆mSEPT9联合血清CEA检测与金标准诊断一致性检验， Kappa值为0.514（见 表4 ）。
检测项目 金标准 合计
CRC 非CRC
血浆mSEPT9      
  阳性 72 19 91
  阴性 54 127 181
  合计 126 146 272
血清CEA      
  阳性 42 2 44
  阴性 84 144 228
  合计 126 146 272
血浆mSEPT9联合血清CEA
  阳性 84 23 107
  阴性 42 123 165
  合计 126 146 272
血浆mSEPT9、血清CEA及二者联合检测对CRC的诊断结果（例）
Results analysis of plasma mSEPT9，serum CEA and the combination of the two compared to the gold standard

注：CRC=结直肠癌

检测项目 灵敏度（%） 特异度（%） 准确度（%） 阳性预测值（%） 阴性预测值（%） Kappa值
血浆mSEPT9 57.14 86.99 73.16 79.12 70.17 0.450
血清CEA 33.33 98.63 68.38 95.45 63.16 0.225
血浆mSEPT9联合血清CEA 66.67 84.25 76.10 78.50 74.55 0.514
血浆mSEPT9、血清CEA及二者联合检测对CRC的诊断价值
Diagnostic value of mSEPT9，serum CEA and their combined test for CRC
3　讨论
本研究发现血浆mSEPT9的阳性率与CRC患者的年龄、性别、肿瘤部位及肿瘤最大直径无关，与既往研究结果相似 [ 5 , 6 ]。临床上男性CRC的发病率高于女性，但本研究结果显示mSEPT9检测的阳性率在男性和女性之间没有差异，表明两性共享相似的SEPT9基因甲基化谱，而且CRC的发病机制也可能相似，男女患者均可以使用血浆mSEPT9诊断CRC。在CRC的发病部位中，结肠癌多于直肠癌 [ 7 ]，但本研究显示血浆mSEPT9阳性率在结肠和直肠之间没有明显差异，表明这两个部位的肿瘤具有相似的发病机制，这一优势对于从结肠和直肠中检出病变至关重要，因为假如肠道准备不充分或患者不耐受，结肠镜检查可能会漏诊一部分回肠末端和升结肠的癌症，而粪便沿结肠运动时血红蛋白降解，导致右侧结肠粪便免疫化学测试（FIT）的检出率低于左侧结肠 [ 8 ]，因此，结肠镜和FIT在检测右半结肠癌方面均显示出不足，但采用血浆mSEPT9检测则可在不同结直肠部位有效检出CRC，这有助于其在CRC筛查中的应用。目前仍需要多中心、大样本的数据进一步验证血浆mSEPT9水平与肿瘤最大直径的关系。
本研究显示，对照组和腺瘤组患者血浆mSEPT9阳性率无明显差异，提示该检测不能有效鉴别出腺瘤患者。CHURCH等 [ 9 ]进行的前瞻性研究显示，血浆mSEPT9对晚期腺瘤的灵敏度仅为11.2%。考虑腺瘤检出率较低是标志物向血液中释放存在差异所致。本研究显示，早期癌组患者血浆mSEPT9阳性率高于对照组，但其阳性率仅为33.3%，临床意义较小，这限制了其对早期CRC和癌前病变（腺瘤）的鉴别能力。
本研究显示，血浆mSEPT9患者的阳性率与肿瘤分期、有无淋巴结转移有关。XIE等 [ 10 ]的研究也显示，血浆mSEPT9检测对Ⅲ期和Ⅳ期患者的诊断灵敏度高于0期和I期患者，对有淋巴结转移患者的诊断灵敏度高达85.71%。因此，与早期CRC患者相比，晚期CRC患者更容易检测出血浆mSEPT9。分析早期CRC患者的血浆mSEPT9阳性率低的原因可能是早期CRC病灶通常较小，侵入性较小，将异常血浆mSEPT9 DNA释放到血液中的机会较小。
血浆mSEPT9在CRC检测中的诊断灵敏度在已发表的文献中有所不同，对欧美人群的灵敏度为58%~95.6%，对亚洲人群的灵敏度为69%~88% [ 11 , 12 , 13 ]。本研究血浆mSEPT9检测诊断CRC的灵敏度为57.14%，特异度为86.99%，灵敏度低于文献报道，其可能由于以下几个原因导致：首先，血浆mSEPT9检测的阳性率与恶性程度呈正相关，晚期CRC患者血浆mSEPT9检测阳性率高于早期CRC患者 [ 14 ]，本研究纳入了较多的早期癌患者（72/126），因此灵敏度较其他文献报道偏低；其次，与目前大部分研究采用的Epi proColon2.0试剂盒不同，本研究采用的是国产简化试剂盒，将PCR反应次数从2~3次简化成1次，降低了检测成本，且可减少算法对研究结果的影响，而张春燕等 [ 15 ]采用同样的试剂盒并以Ct值≤41.00为阈值，灵敏度为62.5%，特异度可高达90.0%，考虑可能与受检者存在地区差异有关；最后，LEE等 [ 16 ]发现韩国人群中血浆mSEPT9诊断CRC的灵敏度非常低，仅为36.6%，因此灵敏度差异可能部分归因于人口统计学特征（性别、种族和年龄）、生活方式（吸烟和饮酒）、合并症或其他环境暴露因素引起的样本异质性。
本研究结果显示，早期癌组患者血浆mSEPT9和血清CEA检测的阳性率分别为33.3%和16.7%，二者联合检测的阳性率可提高至41.7%；进展期癌组患者血浆mSEPT9和血清CEA检测的阳性率分别为88.9%和55.6%，二者联合检测的阳性率可达到100.0%。余南荣等 [ 17 ]研究显示CRC患者血浆mSEPT9联合血清CEA检测的阳性率为82.9%，较单独血清CEA检测的阳性率明显升高。因此，联合诊断在早期癌中和进展期癌中灵敏度均可进一步提高，这在早期癌筛查中有重要临床意义，并为将来的CRC筛查提供了一种新方法，但仍需要扩大样本量进行进一步研究。
综上所述，血浆mSEPT9检测单独应用于鉴别腺瘤和早期癌价值有限，在早期和进展期CRC患者中，血浆mSEPT9检测阳性率均高于血清CEA，二者联合检测的诊断价值可进一步提高，这在早期CRC筛查中有重要临床意义。
本研究局限性：

血浆SEPT9甲基化（mSEPT9）检测在进展期结直肠癌（CRC）患者中的阳性率高达88.9%，明显高于血清癌胚抗原（CEA） 55.6%的阳性率，但其是否可能作为CRC疗效评估和术后监测的指标还有待进一步研究。本研究对象并非均是无症状的平均风险人群。因此，在最终应用该检测的前瞻性筛查环境中，其性能评估可能会有很大差异。一些重要的参数（例如患者依从性或成本效益）无法在本研究中进行评估。本研究选取的是2017—2018年的病例，研究结果可能存在局限性。

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ZHANG C Y ， YU Z L ， WANG B L ，et al．Performance evaluation of methylation detection of plasma Septin9 gene and its diagnostic value in patients with colorectal cancer[J]．Chinese Journal of Clinical Laboratory Science， 2019，37（2）：152-155．DOI： 10.13602/j.cnki.jcls.2019.02.18 .
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Wanfang Data
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YU N R ， HUANG Z L ， WU C J ，et al．Significance of plasma Septin9 methylation in colorectal cancer diagnosis and surveillance[J]．The Journal of Practical Medicine， 2018，34（17）：2916-2920．DOI： 10.3969/j.issn.1006-5725.2018.17.024 .
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备注信息
A
南琼，教授，主任医师；E-mail： mocdef.3ab6157gnoiqnan
B

吴秀方，南琼，张晓红，等.血浆SEPT9甲基化检测对结直肠癌诊断价值的临床研究[J]．中国全科医学，2021，24（15）：1915-1919．[www.chinagp.net]

C

吴秀方进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，统计学处理，结果的分析与解释，撰写并修订论文，对文章整体负责，监督管理；吴秀方、张晓红、耿婷、陈紫红进行数据收集、整理；南琼负责文章的质量控制及审校。

D
本文无利益冲突。
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