椎体骨髓脂肪含量比在新诊断多发性骨髓瘤中的诊断价值

裴晓姣; 潘振宇; 炼宇飞; 申曼; 蒋涛; 黄仲夏

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.557-1

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中国全科医学

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椎体骨髓脂肪含量比在新诊断多发性骨髓瘤中的诊断价值

作者及单位信息

出版日期： 2021 -07 -15 ·

DOI： 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.557-1

Predictive Value of Fat Fraction Quantification of Lumbar Spine for Newly Diagnosed Multiple Myeloma

Authors Info & Affiliations

PEI Xiaojiao

Department of Radiology, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University, Beijing 100043, China

PAN Zhenyu

Department of Radiology, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University, Beijing 100043, China

LIAN Yufei

Department of Radiology, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University, Beijing 100043, China

SHEN Man

Department of Hematology, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University (West Branch), Beijing 100043, China

JIANG Tao

Department of Radiology, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University, Beijing 100043, China

HUANG Zhongxia

Department of Hematology, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University (West Branch), Beijing 100043, China

Published： 2021 -07 -15 ·

DOI： 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.557-1

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摘要

背景多发性骨髓瘤（MM）是一种单克隆浆细胞异常聚集的恶性血液病，骨质损害是其定义性临床症状之一，因此骨质评价显得尤其重要。由于脂肪组织是骨髓的重要组成成分，且异常骨髓微环境在MM发病中起着重要作用，因而骨髓脂肪含量在MM发病中的作用逐渐受到重视。目前采用磁共振Dixon技术测量椎体骨髓脂肪含量百分比（FF）变化，其对于MM疾病演变和早期新诊断MM（NDMM）起到关键性作用。

目的探究磁共振两点T1加权Dixon技术所测FF对NDMM的诊断价值。

方法选取2016年7月—2019年12月在北京朝阳医院西院住院确诊的MM患者30例，将MM患者分成NDMM组25例和意义未明单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）组5例，选取同期于本院体检的健康志愿者20例为健康对照组（HC组）。采用3.0T MRI（西门子德国）两点T1加权Dixon技术分别测量NDMM组、MUGS组和HC组的L _1~5各椎体FF以及各组的平均椎体FF。采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）评估椎体FF对NDMM的诊断效能。

结果NDMM组L _1~5各椎体FF均低于MGUS组和HC组（ P<0.05）。NDMM组平均椎体FF低于HC组、MGUS组（ P<0.05）。FF诊断NDMM的ROC曲线下面积（AUC）95% CI为0.946（0.917，0976），最佳截断值为59.35%，灵敏度和特异度分别为87.20%、96.00%。

结论NDMM组椎体骨髓FF明显低于MGUS组和HC组，Dixon所测腰椎椎体骨髓FF对于NDMM诊断具有一定的价值。

关键词：多发性骨髓瘤;磁共振成像;两点式Dixon;脂肪比;体脂肪率;诊断

ABSTRACT

BackgroundMultiple myeloma (MM) is a malignant proliferative hematological disease with abnormal accumulation of monoclonal plasma cells.Bone damage is one of its clinically defined presentations, thus making it particularly important to evaluate the degree of bone damage.Given the fact that fatty tissue is an important component of bone marrow and abnormal bone marrow microenvironment plays an important role in the pathogenesis of MM, more and more attention has been paid to the role of bone marrow fat content in the pathogenesis of MM.So far, Dixon imaging has been employed to measure the change in fat fraction of vertebral bone marrow, which plays a key role in the development of MM and newly diagnosed MM (NDMM) .

ObjectiveWe aimed to explore the value of the fat fraction acquired by T1-weighted two-point Dixon technique in the diagnosis of NDMM.

MethodsThirty inpatients with a definite diagnosis of MM〔including 25 with NDMM, and 5 with monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) 〕 and 20 health examinees were recruited from Beijing Chao-yang Hospital (West Branch) from July 2016 to December 2019.The average fat fraction of each vertebral body (L _1-5) and the average vertebral fat fraction of NDMM and MGUS patients and healthy controls were obtained by T1-weighted two-point Dixon technique at 3.0T MRI (Siemens Germany) .ROC curve analysis was utilized to evaluate the diagnostic efficacy of fat fraction for NDMM.

ResultsCompared to MGUS patients and healthy controls, NDMM patients had less average fat fraction of each vertebral body (L _1-5) ( P<0.05) .They also had less average vertebral fat fraction ( P<0.05) .ROC curve analysis showed that the area under the curve of fat fraction for the diagnosis of NDMM was 0.946〔95% CI (0.917, 0.976) 〕, with the optimal cut-off value of 59.35%, and 87.20% sensitivity and 96.00% specificity.

ConclusionThe fat fraction of vertebral bone marrow measured by T1-weighted two-point Dixon technique at 3.0T MRI was significantly lower in NDMM patients, which may has a certain value for diagnosing NDMM.

KEYWORDS： Multiple myeloma;Magnetic resonance imaging;Two-point T1-weighted Dixon;Fat fraction;Adiposity;Diagnosis

^*Corresponding authors: JIANG Tao, Chief physician, Professor; E-mail: mocdef.labiamtoH6618tgnaij;

Corresponding author:HUANG Zhongxia, Chief physician, Professor; E-mail: mocdef.aabnisaixgnohzgnauh

NOTES:

PEI X J, PAN Z Y, LIAN Y F, et al. Predictive value of fat fraction quantification of lumbar spine for newly diagnosed multiple myeloma[J]. Chinese General Practice, 2021, 24 (20) : 2601-2606.

NOTES:

PEI Xiaojiao and PAN Zhenyu are co-first authors

引用本文

裴晓姣,潘振宇,炼宇飞,等. 椎体骨髓脂肪含量比在新诊断多发性骨髓瘤中的诊断价值[J]. 中国全科医学,2021,24(20)：2601-2606.

DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.557-1

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多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种易发生于中老年人的单克隆浆细胞异常聚集的恶性血液病 ^{[
1
]}。MM的发病分为三个阶段：意义未明单克隆免疫球蛋白血症（monoclonal gammopathy of undermined significance，MGUS）、无症状冒烟型骨髓瘤（smoldering MM，SMM）和症状性多发性骨髓瘤（也称活动性骨髓瘤），其常见的临床表现是CRAB症状，高钙血症（Ca ²⁺>2.75 mmol/L，C）、肾功能不全〔肌酐（Cr）>177μmol/L，R〕、贫血〔血红蛋白（Hb）<10 g//L，A〕和骨质损害（B） ^{[
1
,

2
,

3
]}。骨质损害是MM主要的临床表现，其特征为由骨基质及骨小梁破坏所致的溶骨性穿凿样骨质破坏 ^{[
4
]}。由于MM患者多以非血液系统症状就诊，故其误诊率高达40%~60%，很难早期诊断。从MGUS到MM，随着骨髓内浆细胞浸润和增殖，黄骨髓成分减少，骨髓内脂肪含量发生变化，因此测量椎体骨髓脂肪含量百分比（fat fraction，FF）对于MM病情演变、早期诊断可能有重要意义 ^{[
5
]}。

目前对于骨髓脂肪含量定量评价常用Dixon技术，也称水-脂分离技术，由DIXON在1984年首次提出，其基本原理是依赖于水、脂肪频率的差别，通过控制回波时间（time echo，TE）和采集时间，同时采集水和脂肪的质子相位一致和相位完全相反时的信号，得到同相位（in-Phase，IP）、反相位（out-Phase，OP）、脂相（fat-only phase，FO）和水相（water-only phase，WO）四组图像 ^{[
6
,

7
]}。有研究表明，FF可作为治疗MM预后评价的一种生物学标志物 ^{[
5
]}。因此探究不同椎体中FF在新诊断多发性骨髓瘤（newly diagnosis multiple myeloma，NDMM）、MGUS患者以及与健康对照者中的变化规律，显得极其重要。本研究旨在探究椎体骨髓FF在MM患者病情演变中的变化规律以及椎体骨髓FF对NDMM的诊断价值。

本研究价值：

骨痛和骨质破坏是多数多发性骨髓瘤（MM）患者就诊的主要原因，也是MM终末器官损害的主要临床表现，故其研究进展备受关注，国际骨髓瘤工作组已把磁共振纳入新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的诊断和疗效评价标准中。MM是一种高度依赖骨髓微环境的恶性浆细胞病，从MM前期的意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）进展到MM，随着骨髓中克隆性浆细胞的恶性增殖，骨髓的脂肪含量减少，使骨髓微环境向着有利于肿瘤细胞生长的方向进展。本文探究磁共振两点T1加权Dixon技术所测椎体骨髓脂肪含量比（FF）用于新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的诊断价值，对临床有一定指导价值。

本研究局限性：

（1）本研究病例的样本量较小，得出的结论存在一定局限性；（2）本研究没有治疗前后骨髓椎体FF的对比变化趋势研究。

1　对象与方法

1.1　研究对象

选取2016年7月—2019年12月在北京朝阳医院西院住院确诊的MM患者30例为研究对象，其中男20例，女10例；年龄42~80岁，平均年龄为（63.7±9.6）岁。将MM患者分成NDMM组和MGUS组，其中NDMM组中包括25例NDMM患者，MGUS组中包括MGUS 4例和SMM 1例。患者确诊前均完善骨髓细胞学、血尿M蛋白鉴定、免疫固定电泳、血常规、肝肾功能及影像学检查，符合2016年国际骨髓瘤工作组的MM诊断标准 ^{[
2
]}，患者的基线临床数据如表1 所示。选取同期于本院体检的健康志愿者20例为健康对照组（healthy control，HC组），其中男10例，女10例；年龄55~67岁，平均年龄为（61.0±3.6）岁。

项目	总数（ n=30）	NDMM（ n=25）	MGUS（ n=5）
年龄（ ± s，岁）	63.6±9.6	62.1±10.2	64.4±6.6
性别（男/女）	20/10	17/8	3/2
IgG/IgA/IgD/轻链	11/7/1/6	11/7/1/6	-
MGUS/SMM	-	-	4/1
浆细胞瘤百分比（ ± s，%）	29.87±23.68	36.46±22.73	6.25±4.79
血清钙>2.75 mmol/L〔 n（%）〕	2（6.7）	1（4.0）	1（20.0）
肌酐>177 μmol/L〔 n（%）〕	9（30.0）	9（36.0）	0
血红蛋白<10 g/L〔 n（%）〕	19（63.3）	19（76.0）	0
骨损害〔 n（%）〕	22（73.3）	22（88.0）	0
总胆固醇（ ± s，mmol/L）	3.59±1.23	3.45±1.27	4.27±0.75
三酰甘油（ ± s，mmol/L）	1.81±1.28	1.74±1.31	2.17±1.15

表1患者基线临床资料

Table 1Baseline clinical characteristics of patients with newly diagnosed multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance

注：MGUS=意义未明单克隆免疫球蛋白血症，SMM=无症状冒烟型骨髓瘤，NDMM=新诊断多发性骨髓瘤；-表示无相关数据

纳入标准：符合MM诊断标准 ^{[
2
]}，存在10%以上的克隆性浆细胞或病理组织活检证实的克隆性浆细胞瘤的证据，伴血或尿中M蛋白升高，并具备CRAB症状之一。排除标准：淀粉样变性、浆细胞白血病、恶性肿瘤骨转移、其他代谢性疾病以及椎体内有钢钉植入的患者。本研究中所有患者或家属签署知情同意书，并获取本院医院伦理委员会批准。

1.2　MRI检查方法

1.2.1　常规MRI平扫

应用美国西门子3.0T MR核磁扫描仪，受试者均常规行腰椎矢状位扫描，取仰卧位，平静呼吸。矢状位T2加权成像扫描参数如下：重复时间（time repetition，TR）=3 000 ms，TE=88 ms，视野（field of view，FOV）100×200，矩阵320×80，层厚4 mm，间隔0.2 mm，平均次数2，层数12，翻转角150°，扫描时间2′19″，自由呼吸。

1.2.2　Two-point Dixon技术

应用美国西门子3.0T MR核磁扫描仪，行矢状位T1-weighted two-point Dixon成像，扫描中心位置与矢状T2WI序列一致。扫描参数：TR=600 ms，TE=8.8 ms / 10 ms（分别为OP和IP），FOV 280×100，层厚4 mm，间隔0.2 mm，平均次数2，层数24，翻转角150°，扫描时间2′25″，自由呼吸。

1.2.3　图像后处理分析

采用由Two-point T1-Dixon序列获得图像，将原始数据传至西门子MR后处理工作站MRWP得到脂肪比图像（fat fraction map，FFM），FFM =Lip/In，Dixon序列可生成四种图像：IP、OP、FO和WO。由两位高年资影像科大夫进行测量，在正中矢状层面的左右连续三个层面分别测量3次，最后求平均值作为FF。使感兴趣区域为整个椎体的松质骨，同时避开骨岛及椎体静脉丛。

1.3　统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件包和GraphPad prism 7.0进行数据处理。计量资料以（

± s）表示，多组间、组内比较采用单因素方差分析；采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC曲线）评估椎体FF对NDMM的诊断效能。以 P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　NDMM组、MGUS组及HC组影像学表现

NDMM组的IP、FO图像和FFM均显示信号强度明显减低（见图1A ，图1B ，图1C ）。MGUS组的IP、FO图像和FFM信号未见明显异常，但部分椎体内有脂肪沉积（见图1D ，图1E ）。HC组的IP、FO图像和FFM信号未见明显异常（见图1G ，图1H ，图1I ）。

图1 3组T1-weighted Dixon IP、FO和FFM像

注：IP=同相位，FO=脂相，FFM=脂肪比图像，MM=多发性骨髓瘤，MGUS=意义未明单克隆免疫球蛋白血症，HC=健康对照；A~C分别代表NDMM组的IP、FO图像和FFM均显示信号明显减低；D~E分别代表MGUS组的IP、FO图像和FFM信号未见明显异常，但部分椎体内有脂肪沉积；G~I分别代表HC组的IP、FO图像和FFM信号未见明显异常

Figure 1 T1-weighted Dixon IP images，FO images and FFM images of three groups measured by T1-weighted two-point Dixon technique at 3.0T MRI

2.2　NDMM组、MGUS组及HC组L _1~5各椎体FF及平均椎体FF比较

NDMM组、MGUS组及HC组L _1~5各椎体FF组间比较，差异有统计学意义（ P<0.05）；NDMM组L _1~5各椎体FF均低于MGUS组和HC组，差异有统计学意义（ P<0.05）；MGUS组与HC组L _1~5各椎体FF比较，差异无统计学意义（ P>0.05）。三组L _1~5各椎体FF组内比较，差异无统计学意义（ P>0.05，见表2 ）。

组别	例数	L ₁	L ₂	L ₃	L ₄	L ₅	F值	P值
NDMM	25	36.46±17.32	35.82±19.08	37.97±18.13	40.70±17.69	39.65±18.41	0.351	0.843
MGUS	5	58.34±10.55 ^a	61.42±10.17 ^a	65.04±7.17 ^a	63.82±4.54 ^a	66.78±4.73 ^a	0.875	0.496
HC	20	65.09±4.93 ^a	66.66±5.43 ^a	67.16±4.94 ^a	67.65±6.10 ^a	67.99±4.41 ^a	0.956	0.436
F值		29.945	27.097	28.436	24.432	27.003
P值		<0.001	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001

表2NDMM组、MGUS组及HC组L _1~5各椎体FF比较（

± s，%）

Table 2Comparison of the average fat fraction of each vertebral body of L _1-5 among three groups

注：与MDMM组比较， ^a P<0.05；HC组=健康对照组

由于各组内L _1~5各椎体FF比较无差异，因此使用L _1~5椎体FF均值表示各组平均椎体FF，进行组间单因素方差分析比较。NDMM组、MGUS组及HC组平均椎体FF分别为：（37.92±17.74）%、（63.08±7.16）%和（66.91±4.79）%，三组平均椎体FF比较，差异有统计学意义（ F=28.714， P<0.001）。其中，NDMM组平均椎体FF低于HC组，差异有统计学意义（ t=-7.821， P<0.001）；NDMM组平均椎体FF低于MGUS组，差异有统计学意义（ t=-5.264， P<0.001）；MGUS组平均椎体FF与HC组比较，差异无统计学意义（ t=-1.135， P=0.623）。

2.3　FF对NDMM的预测效能

FF诊断NDMM的ROC曲线下面积（AUC）95% CI为0.946（0.917，0976），最佳截断值为59.35%，灵敏度和特异度分别为87.20%、96.00%（见图2 ）。

图2 FF诊断NDMM的ROC曲线

Figure 2 ROC curve of fat fraction of vertebral bone marrow for the diagnosis of newly diagnosed multiple myeloma

3　讨论

MM是一种浆细胞异常增殖于骨髓的恶性血液病 ^{[
1
]}。美国梅奥医院Kyle教授长期跟踪研究发现，绝大部分MM患者来自无症状骨髓瘤前期阶段，MGUS和SMM分别以每年1%和2%的速度向症状性MM进展 ^{[
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,

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]}。骨髓瘤异常增殖引起的溶骨性骨质破坏是MM造成终末器官损害的重要病理基础 ^{[
1
]}。80%以上的NDMM患者会伴有溶骨性病灶，70%的患者因首发症状为骨痛就诊 ^{[
12
]}，溶骨性骨破坏通常发生于中轴骨富含红骨髓部位，如脊柱、骨盆、肋骨、颅骨等。

正常骨髓是由红骨髓和黄骨髓组成。红骨髓是由30%~40%水、40%~60%脂肪和10%~20%蛋白质组成，而黄骨髓是由15%水、80%脂肪和5%蛋白质组成 ^{[
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14
]}。随着年龄增大，老年人骨髓内红骨髓向黄骨髓转化，黄骨髓含量增多，因此脂肪含量增高。然而MM患者骨髓中，由于浆瘤细胞异常增殖，造成骨质破坏、骨小梁丢失及黄骨髓含量降低。本研究结果显示，NDMM组L _1~5各椎体FF及平均椎体FF均明显低于MGUS组和HC组，表明NDMM组由于浆细胞瘤浸润，脂肪含量明显减低，脂肪组织被浆细胞瘤替代，与GEITH等 ^{[
14
]}研究结果类似。

MGUS和SMM患者无CRAB症状，偶尔经实验室检查M蛋白确诊 ^{[
3
]}。本研究中MGUS组与HC组相比，椎体FF未见明显统计学差异；MGUS组在影像图上与HC组MRI表现未见明显异常。L _1~5椎体FF在NDMM组、MGUS组及HC组中组内纵向比较均未见明显统计学差异，表明L _1~5椎体内的FF随着椎体位置不同，其内脂肪分布未见明显差异。此结果与BAUM等 ^{[
15
]}的研究不同，其认为椎体内脂肪含量的分布因年龄、性别和位置不同有明显差异，40、50岁椎体脂肪含量在女性和男性中相比差异不显著；但60岁和70岁时椎体脂肪含量女性高于男性；此外，在两性解剖位置中，最显著的差异变化位于下腰椎水平。此外，NDMM组和HC组平均椎体FF均未受性别的显著影响，未见明显统计学差异。

传统上MM的骨病检测是通过全身X线（whole body X ray，WBXR）检查观察溶骨性破坏 ^{[
1
]}，但是WBXR检查溶骨性破坏，骨小梁丢失30%以上才能观察到肉眼所见的骨质破坏 ^{[
16
]}。随着检查技术地不断发展，IMWG建议检测骨病的检查方法包括CT（全身低剂量CT）、MRI以及PET-CT等 ^{[
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18
]}。MRI是一种无创无辐射检查且对于骨髓受浸润较敏感，但常规的T1、T2图像仅用于描述性诊断，不能应用于NDMM的定量分析。

MRI技术用于评估椎体骨髓FF的方法，主要包括波谱技术（MRS）、Dixon技术及IDEAL技术 ^{[
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21
]}。但有研究表明，In-phase和Out-of-phase MRI技术（即水脂肪分离早期技术）比波谱技术更适用于临床扫描，因为前者扫描操作更容易、更快速、后处理更简单；而波谱技术对技术需求更高，耗时更长以及后处理更复杂 ^{[
22
]}。Dixon技术主要用于肝脏、乳腺及肌肉等脂肪含量较多的地方 ^{[
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25
]}，但近年来也有研究用于测量椎体骨髓FF，但鲜有研究用于MM患者中轴骨的骨髓FF的检测。TAKASU等 ^{[
21
]}研究认为，FF可作为MM的生物学标记，用于区分症状性骨髓瘤和无症状性骨髓瘤，FF与骨髓浆细胞瘤百分比相比具有较高的灵敏度和特异度。LATIFOLTOJAR等 ^{[
5
]}已经证明局灶性病灶信号的脂肪分数（signal fat fraction，sFF）可作为NDMM治疗反应的影像学生物标志物。BRAY等 ^{[
26
]}认为whole-body Dixon序列的四个图像中，仅FO比IP对MM提供更高的病变检测率。FF诊断NDMM的AUC95% CI为0.946（0.917，0976），最佳截断值为59.35%，灵敏度和特异度分别为87.20%、96.00%，表明FF对于诊断NDMM具有一定的诊断效能。

如前所述，脂肪组织是老年人骨髓的主要组成成分。MM是高度依赖骨髓微环境的疾病，从MGUS进展到MM，骨髓脂肪含量减少，造成骨髓微环境改变，微环境趋于异常，使其更有利于肿瘤生长。骨髓微环境改变，宏观主要表现在两方面：（1）从MGUS进展到MM，胆固醇含量减低 ^{[
27
]}；（2）MRI测量椎体内骨髓含量，NDMM组的FF明显低于MGUS组。

骨髓微环境改变，微观主要表现血清中脂类代谢产物的异常改变。前期研究结果显示，在症状性与治疗后达到部分缓解以上的MM患者比较，两组间存在明显变化的血清特征代谢物，其水平升高的脂类物质主要为磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺类；下降的脂类主要为肉毒碱类，可以区分MM患者与HC，且可预测早期MM的病情进展或复发，可作为NDMM活动性生物学标志物 ^{[
27
]}。美国梅奥医院等知名MM研究中心的研究提示，通过快捷、灵敏和准确的质谱分析，获得MM患者特征的代谢分子组学的变化可用于MGUS、SMM（无症状MM）和NDMM的鉴别诊断 ^{[
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,

29
]}。从常规生化检测的胆固醇改变到MRI的脂肪改变，再到质谱检测重大发现的微观脂肪酸等分子的代谢改变，预示MM患者这些肿瘤微环境改变，不仅有助于MM诊断，更重要的是，上述因素可能参与MM发病，有可能作为未来MM治疗的新靶点。

本研究局限性：（1）本研究NDMM组以及MGUS组病例数较少。整体病例的样本量也较少，为小样本数据。未来的研究中，增大病例样本量采集，对于研究初诊患者脂肪含量的变化以及FF是否可作为MM疾病的生物学诊断指标，评估疾病的预后更有意义。（2）本研究没有治疗前后骨髓椎体FF的对比变化趋势研究。（3）由于MM免疫分型较多，分组依据较多，较小的样本量无法分析不同免疫分型MM中椎体FF的变化，这是接下来重点研究工作。（4）骨髓内脂肪含量与脂类代谢物质是否有关联，是否可以作为诊断MM新定量诊断参数值，影像学标志物与实验室标志物的相关性，有待更深一步研究。

总之，NDMM组FF明显低于MGUS组和HC组，Dixon所测FF改变，预示NDMM患者这些肿瘤微环境的改变，不仅有助于NDMM诊断，更有可能作为未来MM治疗的新靶点。

摘要
1　对象与方法
2　结果
3　讨论
参考文献

参考文献

[1]

RAJKUMAR S V , DIMOPOULOS M A , PALUMBO A ,et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma[J]. Lancet Oncol, 2014,15(12):e538-548. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5 .