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ENGLISH ABSTRACT
结直肠癌患者MOS基因表达情况及其与患者临床病理特征和预后的关系研究
彭俊付
彭继升
王锐
刘超
王振彪
作者及单位信息
·
DOI： 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.434
Expression of MOS Gene and Its Correlations with Clinicopathological Features and Prognosis of Patients with Colorectal Cancer
PENG Junfu
PENG Jisheng
WANG Rui
LIU Chao
WANG Zhenbiao
Authors Info & Affiliations
PENG Junfu
Department of TCM Surgery, Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100038, China
PENG Jisheng
Department of Traditional Chinese Medicine, Peking University Shougang Hospital, Beijing 100144, China
WANG Rui
Department of Anorectal Surgery, Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100007, China
LIU Chao
Department of TCM Surgery, Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100038, China
WANG Zhenbiao
Department of TCM Surgery, Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100038, China
·
DOI： 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.434
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摘要

背景目前，结直肠癌的具体发病机制尚不完全清楚，关于MOS基因与结直肠癌生物学特征及患者预后关系的研究报道少见。

目的分析结直肠癌患者MOS基因表达情况及其与患者临床病理特征和预后的关系。

方法选取2009年10月—2019年6月在首都医科大学附属北京世纪坛医院初诊为结直肠癌并行手术治疗的患者86例作为研究对象，分析其MOS基因表达情况及其与患者临床病理特征和预后的关系。

结果结直肠癌组织MOS基因相对表达量为（4.56±2.17），高于癌旁组织的（3.12±1.65）（ P<0.001）。根据结直肠癌组织MOS基因相对表达量的平均值将所有患者分为MOS高表达组（ n=43）和MOS低表达组（ n=43）。两组患者性别、年龄、肿瘤分化程度、淋巴结转移发生率、远处转移发生率比较，差异无统计学意义（ P>0.05）；MOS高表达组患者中TNM分期为T 3~4期者所占比例高于MOS低表达组（ P<0.05）。MOS高表达组、MOS低表达组患者中位生存期分别为101个月〔95% CI（92.4，112.6）〕、116个月〔95% CI（105.6，128.7）〕，两组患者Kaplan-Meier生存曲线比较，差异有统计学意义（ P=0.029）。Cox比例风险回归模型分析结果显示，MOS基因高表达〔 HR=7.695，95% CI（1.377，43.003）〕、淋巴结转移〔 HR=28.585，95% CI（1.401，583.297）〕、远处转移〔 HR=47.852，95% CI（3.527，649.257）〕是结直肠癌患者预后不良的独立危险因素（ P<0.05）。

结论MOS基因高表达是结直肠癌患者预后不良的独立危险因素之一；MOS基因高表达与结直肠癌浸润程度及患者预后不良相关，有可能作为结直肠癌发生、发展及预测患者预后的有价值的生物标志物，也可能成为结直肠癌患者的潜在治疗靶点。

结直肠肿瘤;基因，mos;疾病特征;病理过程;预后
ABSTRACT

BackgroundThe specific pathogenesis of colorectal cancer is not completely clear at present, and there are few reports about the relationship of MOS gene with biological characteristics and prognosis of colorectal cancer patients.

ObjectiveTo examine the expression of MOS gene and its correlations with clinicopathological features and prognosis of patients with colorectal cancer.

MethodsData of 86 newly diagnosed colorectal cancer patients were selected from Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University from October 2009 to June 2019. The expression of MOS gene and its correlations with clinicopathological features and prognosis of colorectal cancer patients were analyzed.

ResultsThe relative expression quantity of MOS gene was (4.56±2.17) in colorectal cancer tissues, which was significantly higher than that (3.12±1.65) in paracancerous tissues ( P<0.001) . Subgroup analysis based on MOS expression found that, high and low MOS expression subgroups (stratified equally by the mean value of relative expression quantity of MOS gene) had no significant differences in gender ratio, distributions of age, cancer differentiation, prevalence of lymphatic metastasis or distant metastasis ( P>0.05) . High MOS expression subgroup had much higher proportion of T 3-4 colorectal cancer patients ( P<0.05) . The median survival for high and low MOS expression subgroups was 101 months〔95% CI (92.4, 112.6) 〕and 116 months〔95% CI (105.6, 128.7) 〕, respectively, with significant intergroup difference in Kaplan-Meier survival curve ( P=0.029) . Cox proportional hazards regression analysis showed that, high expression of MOS gene〔 HR=7.695, 95% CI (1.377, 43.003) 〕, lymphatic metastasis〔 HR=28.585, 95% CI (1.401, 583.297) 〕and distant metastasis〔 HR=47.852, 95% CI (3.527, 649.257) 〕were independently associated with increased risk of poor prognosis of patients with colorectal cancer ( P<0.05) .

ConclusionAs one of the independent risk factors of poor prognosis of patients with colorectal cancer, high expression of MOS gene may be closely correlated with the degree of colorectal cancer infiltration and prognosis, which may be a valuable predictive and prognostic biomarker, and a potential therapeutic target for colorectal cancer.

Colorectal neoplasms;Genes, mos;Disease attributes;Pathologic processes;Prognosis
PENG Jisheng, Associate chief physician; E-mail: mocdef.3ab61120424748oatian

PENG J F, PENG J S, WANG R, et al. Expression of MOS gene and its correlations with clinicopathological features and prognosis of patients with colorectal cancer[J]. Chinese General Practice, 2021, 24 (24) : 3077-3081, 3086.

引用本文

彭俊付,彭继升,王锐,等. 结直肠癌患者MOS基因表达情况及其与患者临床病理特征和预后的关系研究[J]. 中国全科医学,2021,24(24)：3077-3081,3086.

DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.434

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结直肠癌是全世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤之一，其发病率位居所有恶性肿瘤第四位，死亡率高居所有恶性肿瘤第二位 [ 1 ]。有公开研究数据显示，仅2015年间我国新发结直肠癌患者多达38万人（包括男性患者22万人和女性患者16万人），因结直肠癌死亡的患者多达19万人（包括男性患者11万人和女性患者8万人）；结直肠癌发病年龄段集中在60~74岁（占总体新发患者的41%）；45岁以上患者占总体新发患者的93%，因结直肠癌死亡率高达95% [ 2 , 3 ]。因此，结直肠癌已成为严重危害我国居民特别是中老年人群身体健康的重大疾病，而提高结直肠癌诊疗水平是目前亟须解决的医疗难题之一。
本研究背景：

结直肠癌是严重威胁我国居民健康的常见恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别居我国恶性肿瘤的第三位和第四位。目前，结直肠癌的具体发病机制尚不完全清楚，关于MOS基因与结直肠癌生物学特征及患者预后关系的研究报道少见。

本研究价值：

本研究通过检测结直肠癌患者癌组织和癌旁组织MOS基因表达情况发现，MOS基因在结直肠癌组织中的高表达与肿瘤浸润程度及患者预后不良相关，提示MOS基因有可能作为结直肠癌发生、发展及预测患者预后的有价值的生物标志物。

本研究局限性：

本研究样本量有限，未能深入探索原癌基因MOS基因在结直肠癌进展中的具体作用及相关机制。

深入了解结直肠癌发生发展的病理生理机制、发现与结直肠癌进展有关的生物标志物对结直肠癌的早期诊断及靶向治疗具有极其重要的临床意义 [ 4 , 5 ]。MOS基因是一种原癌基因，主要编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶并可通过直接磷酸化MEK而激活MAPK信号通路 [ 6 ]。生理状态下，MOS蛋白在胚胎阶段或发育中的生殖系统（如卵巢、睾丸、附睾组织）中表达水平较高，在发育成熟的组织中表达水平较低 [ 7 ]。既往研究表明，MOS蛋白在卵细胞的发育、成熟及睾丸雄性生殖细胞分化过程中发挥着重要作用 [ 8 , 9 ]；近年研究发现，MOS基因表达异常与畸胎瘤 [ 10 , 11 ]、小细胞肺癌 [ 12 ]、非小细胞肺癌 [ 13 ]、卵巢腺癌 [ 14 ]、甲状腺髓样癌 [ 15 ]等恶性肿瘤的发生、发展密切相关，但MOS基因与结直肠癌的关系尚不清楚，关于结直肠癌患者MOS基因表达情况及其临床意义的研究报道较少见。本研究旨在分析结直肠癌患者MOS基因表达情况及其与患者临床病理特征和预后的关系，以期为结直肠癌的诊断、预后评估、生物标志物及治疗靶点研究等提供参考。
1　对象与方法
1.1　研究对象
选取2009年10月—2019年6月在首都医科大学附属北京世纪坛医院初诊为结直肠癌并行手术治疗的患者86例作为研究对象，其中男49例，女37例。纳入标准：（1）术前未行新辅助放、化疗或其他治疗；（2）术后经病理检查证实为原发性结直肠癌；（3）肿瘤组织及癌旁组织均保留有液氮冷冻标本；（4）临床、病理及随访资料完整。排除标准：（1）年龄<18岁或>80岁；（2）有其他肿瘤病史；（3）伴有家族性结肠息肉病等遗传性疾病；（4）合并其他部位肿瘤或消化道疾病。
1.2　方法
采用动物组织总RNA提取试剂盒〔RNAprep pure Tissue Kit，天根生化科技有限公司（北京）〕提取所有患者结直肠癌组织及癌旁组织RNA，提取产物的OD 260/OD 280比值控制在1.8~2.0；采用反转录试剂盒〔TIANScript RT Kit，天根生化科技有限公司（北京）〕合成第一链cDNA；以编码磷酸甘油醛脱氢酶的GAPDH基因作为内参基因（GAPDH正向引物序列为5'-GACTCACCCTGCCCTCAATA-3'，反向引物序列为5'-CCCTGTAGCCTGGACCTGAT-3'），MOS基因正向引物序列为5'-CGGTGTTCCTGTGGCCATAA-3'，反向引物序列为5'-AGCAGGCCGTTCACAACATC-3'。
聚合酶链反应（PCR）条件：95 ℃预变性3 min，94 ℃ 30 s、54 ℃ 30 s、72 ℃ 30 s循环40次，72 ℃延伸5 min；取PCR产物10 μl，采用2%琼脂糖凝胶进行电泳以确定扩增产物长度是否符合预期，并将PCR产物送至上海生工生物工程股份有限公司进行基因测序以确定扩增产物是否为预期基因序列；采用SYBR Green试剂盒（Takara，日本）对cDNA进行实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR），引物序列同上。RT-qPCR体系包括SYBR® Premix Ex Taq（2×）（Tli RnaseH Plus）10 μl、cDNA 2 μl、上游引物0.4 μl、下游引物0.4 μl、ROX Reference Dye（50×）Ⅱ 0.4 μl、去离子水6.8 μl，条件：95 ℃预变性3 min，95 ℃ 5 s、60 ℃ 34 s循环40次。采用ABI 7500型实时荧光定量PCR系统进行扩增，重复3次取平均值。采用2 -ΔΔCt法计算MOS基因相对表达量。
1.3　随访情况
所有患者出院后进行门诊随访或电话随访；以失访（作为删失数据）或患者死亡为随访终点，随访截至2020年8月。
1.4　统计学方法
采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析。经Kolmogorov-Smirnov检验，本研究所有计量资料符合正态分布，以（ ± s）表示，组间比较采用两独立样本 t检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ 2检验。绘制Kaplan-Meier生存曲线以分析患者生存情况，生存曲线的比较采用Log-rank检验。MOS基因表达情况与结直肠癌患者预后的关系分析采用Cox比例风险回归模型分析。以 P<0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　结直肠癌组织MOS基因表达情况
结直肠癌组织MOS基因相对表达量为（4.56±2.17），高于癌旁组织的（3.12±1.65），差异有统计学意义（ t=5.636， P<0.001），见 图1 。
结直肠癌组织与癌旁组织MOS基因相对表达量比较

注：a为 P<0.001

Comparison of relative expression quantity of MOS gene between colorectal cancer tissues and paracancerous tissues
2.2　MOS基因表达水平与结直肠癌患者临床病理特征的关系
根据结直肠癌组织MOS基因相对表达量的平均值（3.76±2.20）将所有患者分为MOS高表达组（ n=43）和MOS低表达组（ n=43）。两组患者性别、年龄、肿瘤分化程度、淋巴结转移发生率、远处转移发生率比较，差异无统计学意义（ P>0.05）；MOS高表达组患者中TNM分期为T 3~4期者所占比例高于MOS低表达组，差异有统计学意义（ P<0.05），见 表1 。
临床病理特征 MOS高表达组（ n=43） MOS低表达组（ n=43） χ 2值 P值
性别     0.047 0.828
  男 24（55.8） 25（58.1）    
  女 19（44.2） 18（41.9）    
年龄（岁）     1.683 0.195
  <56 20（46.5） 26（60.5）    
  ≥56 23（53.5） 17（39.5）    
肿瘤分化程度     1.792 0.181
  高中分化 24（55.8） 30（69.8）    
  低分化 19（44.2） 13（30.2）    
TNM分期（期）     5.296 0.021
  T 1~2 9（20.9） 19（44.2）    
  T 3~4 34（79.1） 24（55.8）    
淋巴结转移     1.410 0.235
  是 15（34.8） 10（23.3）    
  否 28（65.2） 33（76.7）    
远处转移     1.229 0.268
  是 10（23.3） 6（14.0）    
  否 33（76.7） 37（86.0）    
MOS基因表达水平与结直肠癌患者临床病理特征的关系〔 n（%）〕
Relationship between MOS gene expression level and clinicopathological features of patients with colorectal cancer
2.3　MOS基因表达水平与结直肠癌患者预后的关系
所有患者随访6~125个月，中位随访时间为61.3（24.8，97.8）个月。绘制Kaplan-Meier生存曲线发现，MOS高表达组、MOS低表达组患者中位生存期分别为101个月〔95% CI（92.4，112.6）〕、116个月〔95% CI（105.6，128.7）〕，两组患者Kaplan-Meier生存曲线比较，差异有统计学意义（χ 2=4.984， P=0.029），见 图2 。
MOS高表达组和MOS低表达组患者的Kaplan-Meier生存曲线
Kaplan-Meier survival curves for patients with high and low expression of MOS gene
以MOS基因表达水平及患者临床病理特征为自变量，以结直肠癌患者预后为因变量进行Cox比例风险回归模型分析（变量赋值见 表2 ），结果显示，MOS基因高表达、淋巴结转移、远处转移是结直肠癌患者预后不良的独立危险因素（ P<0.05），见 表3 。
变量 赋值
MOS基因表达水平 高表达=1，低表达=0
性别 男=1，女=0
年龄 <56岁=0，≥56岁=1
肿瘤分化程度 高中分化=0，低分化=1
TNM分期 T 1~2期=0，T 3~4期=1
淋巴结转移 是=1，否=0
远处转移 是=1，否=0
预后 生存=0，死亡=1
结直肠癌患者预后影响因素Cox比例风险回归模型分析的变量赋值
Variable assignment in Cox proportional hazards regression analysis of prognostic factors in patients with colorectal cancer
变量 B SE Wald χ 2值 P值 HR（95% CI）
MOS基因高表达 2.041 0.878 5.403 0.020 7.695（1.377，43.003）
性别 1.076 0.813 1.754 0.185 2.933（0.597，14.423）
年龄 0.382 0.485 0.621 0.431 1.465（0.567，3.789）
肿瘤分化程度 12.150 121.251 0.010 0.920 189.000（0，2.560E14）
TNM分期 -1.389 0.816 2.897 0.089 0.249（0.050，1.234）
淋巴结转移 3.353 1.539 4.748 0.029 28.585（1.401，583.297）
远处转移 3.868 1.330 8.452 0.004 47.852（3.527，649.257）
结直肠癌患者预后影响因素的Cox比例风险回归模型分析
Cox proportional hazards regression analysis of prognostic factors in patients with colorectal cancer
3　讨论
结直肠癌是一种在生物学上存在高度异质性的恶性肿瘤，多数结直肠癌患者在确诊时即已处于中晚期，预后较差。近年来，随着分子靶向治疗和免疫治疗在肿瘤临床治疗中的推广与应用，结直肠癌的分子病理诊断与临床治疗也已进入一个新阶段，而针对结直肠癌生物标志物的研究对于结直肠癌的早期诊断、有针对性地制定临床治疗方案、准确进行预后评估均具有重要临床意义。目前，针对结直肠癌生物标志物的研究主要涉及KRAS基因、NRAS基因、BRAF基因、PI3KCA基因、人类表皮生长因子受体2（HER2）基因、癌胚抗原（CEA）等 [ 16 ]。
既往研究表明，30%~45%的结直肠癌患者存在KRAS基因突变，4%的结直肠癌患者存在NRAS基因突变，KRAS、NRAS基因突变均可引起表皮生长因子受体（EGFR）-RAS-ERK信号通路异常激活，进而导致结直肠癌对抗EGFR化疗药物产生耐药性 [ 17 ]。此外，KRAS基因突变还可作为结直肠癌患者预后不良的生物标志物 [ 18 , 19 ]。BRAF基因所编码的蛋白产物是RAS-MEK-MAPK信号通路的关键调控因子，与肿瘤细胞生长、分化、凋亡、自噬等多种生物学效应密切相关。有研究表明，5%~15%的结直肠癌患者存在BRAF基因功能性突变，其中V600E突变与结直肠癌患者预后不良密切相关 [ 20 ]。另有研究表明，存在BRAF基因突变的结直肠癌患者复发率明显升高，因此BRAF基因可作为预测结直肠癌复发的生物标志物 [ 21 ]。近年来，多种孤立的生物标志物被陆续发现，如SFAKIANAKI等 [ 22 ]研究发现，PKM2基因高表达的结直肠癌患者无病生存期及总生存期均明显短于PKM2基因低表达者，且PKM2基因表达水平可作为结直肠癌患者对奥沙利铂耐药的生物标志物。
MOS基因位于8号染色体（8q11-12），编码39-kDa的蛋白，并主要通过MAPK信号通路介导而发挥生物学效应，其中较为重要的生物学效应是对脊椎动物细胞减数分裂的调控作用。动物实验表明，MOS基因敲除小鼠体内存在由于卵子细胞周期异常终止而导致的生育力严重损伤 [ 23 ]。研究表明，正常组织中MOS基因及其编码的蛋白表达水平较低，且在不同组织中二者表达水平存在显著异质性，但MOS基因在体细胞中的具体作用目前尚不清楚 [ 24 ]；MOS蛋白可与多种细胞功能相关蛋白相结合，如vimentin波形蛋白、tubulin微管蛋白及热休克蛋白hsp70、p34、p35等 [ 25 , 26 , 27 ]。PERUNOVIC等 [ 23 ]研究发现，体细胞中MOS基因表达水平升高与肿瘤转化密切相关，其可能的作用机制包括以下两个方面：（1）MOS-MAPK信号通路异常激活通过干扰体细胞Cyclin D1-Cdk4-pRb-E2F信号通路而扰乱正常的细胞周期 [ 28 ]；（2）MOS基因表达水平升高导致体细胞获得减数分裂样表型，进而导致有丝分裂检查点异常 [ 29 ]。此外，还有研究表明MOS基因在肺癌组织中高表达并会促进肿瘤细胞生长、对相对良好的患者预后具有负面影响 [ 30 ]。
本研究结果显示，结直肠癌组织MOS基因相对表达量高于癌旁组织，MOS高表达组患者中TNM分期为T 3~4期者所占比例高于MOS低表达组且两组患者Kaplan-Meier生存曲线间存在统计学差异，MOS基因高表达是结直肠癌患者预后不良的独立危险因素之一，提示MOS基因高表达与结直肠癌浸润程度及患者预后不良相关，并有可能作为结直肠癌发生、发展及预测患者预后的有价值的生物标志物，也可能成为结直肠癌患者的潜在治疗靶点，而作为原癌基因，MOS基因在肿瘤进展中的作用、对结直肠癌细胞生物学效应及包括MAPK信号通路在内的信号通路的影响、相关作用机制等仍需继续深入探索。
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万方数据
备注信息
A
彭继升，副主任医师；E-mail： mocdef.3ab61120424748oatian
B

彭俊付，彭继升，王锐，等．结直肠癌患者MOS基因表达情况及其与患者临床病理特征和预后的关系研究[J]．中国全科医学，2021，24（24）：3077-3081，3086．[www. chinagp. net]

C

彭俊付进行文章的构思、研究的设计与可行性分析，撰写论文；彭继升进行论文及英文的修订；王锐负责文章的质量控制及审校；刘超、王振彪进行文献检索、病例资料收集与整理、实验操作及结果分析。

D
本文无利益冲突。
E
首都卫生发展科研专项 (2018-1-4072)
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