患者女，38岁，因全身皮疹10余天，于2020年10月4日收入我院血液肿瘤科。患者2010年在外院诊断为乳腺癌并行手术治疗，此后接受化疗（具体化疗方案不详）8个周期，一直定期复查，病情平稳。2020年4月发现乳腺癌复发伴肝转移，在外院行介入治疗+化疗+内分泌治疗，治疗效果不佳，曾出现肝损伤，予保肝治疗后好转。同年9月24日在外院接受免疫治疗：信迪利单抗注射液200 mg静脉滴注、第1天，21 d为1个周期。免疫治疗前行肝、肾和甲状腺功能检查均未见明显异常。首次使用信迪利单抗注射液后第3天（9月27日），患者腰部皮肤出现皮疹伴瘙痒，未处理。此后皮疹逐渐发展至全身皮肤，表现为弥漫性红斑伴脱屑，瘙痒明显，影响睡眠，无皮肤破溃。10月3日就诊于我院皮肤科门诊，给予川百止痒洗剂及丙酸氟替卡松乳膏局部外用，氯雷他定10 mg口服、每晚1次。1 d后症状无明显缓解，为进一步治疗收入我院血液肿瘤科。患者无慢性病史，无特殊家族史，无食物、药物过敏史。

入院体检：体温37.2 ℃，心率92次/min，呼吸18次/min，血压129/83 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），体重40 kg。神清，精神差，全身皮肤可见大面积斑丘疹、无破溃，视力下降，巩膜轻度黄染，浅表淋巴结无肿大，双侧甲状腺不大，双肺呼吸音稍低，心率114次/min，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹部检查未见明显异常，关节无肿胀及压痛。实验室检查：嗜酸粒细胞0.16×10 ⁹/L（参考值：0.02~0.52×10 ⁹/L），白细胞介素6 21 ng/L（参考值：<7 ng/L）；免疫球蛋白IgE 246 kU/L（参考值：0~100 kU/L）；降钙素原1.41 μg/L（参考值：<0.50 μg/L）；丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）123 U/L，天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）342 U/L，γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyltransferase，γ-GT）907 U/L，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）424 U/L，总胆红素（total bilirubin，TBil）38.5 μmol/L，直接胆红素（direct bilirubin，DBil）33.0 μmol/L，总胆汁酸107.90 μmol/L（参考值：0.00~15.00 μmol/L），血肌酐（serum creatinine，Scr）95.6 μmol/L，尿酸691.0 μmol/L；三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T ₃）1.17 nmol/L（参考值：1.30~3.10 nmol/L），甲状腺素（thyroxine，T ₄）102.9 nmol/L（参考值：66.0~181.0 nmol/L），促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）20.87 μmU/L（参考值：0.27~4.20 mIU/L）；大便潜血阳性；余未见明显异常。入院诊断：（1）皮疹；（2）甲状腺功能减退；（3）肾损伤；（4）结膜炎；（5）肝损伤；（6）乳腺癌术后化疗后复发（肝转移）。考虑前5项诊断可能与信迪利单抗有关。入院当日给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg入0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注、1次/d，多烯磷脂酰胆碱胶囊228 mg口服、3次/d和氯雷他定10 mg口服、1次/d。入院第2天，患者双侧上肢及腰背部出现多个小水疱，无破溃；双眼出现异物感，分泌物增多。将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠加量至100 mg/d，加用左甲状腺素钠25 μg口服、1次/d替代治疗，同时给予异甘草酸镁注射液150 mg静脉滴注、1次/d，多烯磷脂胆碱注射液465 mg静脉滴注、1次/d，海昆肾喜胶囊0.44 g口服、3次/d，左氧氟沙星滴眼液滴眼，氟替卡松乳膏外敷等。入院第3天，患者皮疹开始消退，无新发皮疹，瘙痒减轻，部分水疱开始吸收，眼部异物感减轻，继续前述治疗。入院第5天复查：ALT 109 U/L，AST 194 U/L，γ-GT 913 U/L，ALP 318 U/L，TBil 23.90 μmol/L，DBil 21.0 μmol/L，Scr 69.0 μmol/L，尿酸416.0 μmol/L。入院第8天，患者全身皮疹明显消退，水疱吸收，部分皮损处出现脱皮；眼部异物感消失，分泌物减少；ALT 117 U/L，AST 160 U/L，γ-GT 1 088U/L，ALP 289 U/L，TBil 20.80 μmol/L，DBil 17.7 μmol/L，总胆汁酸52.40 μmol/L，Scr 58.4 μmol/L，尿酸340.0 μmol/L；T ₃ 0.56 nmol/L，T ₄ 63.7 nmol/L，TSH 3.65 mU/L。患者病情明显好转，将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠减量至60 mg/d，继续保肝护肾、甲状腺素替代治疗。此后，继续逐渐减少甲泼尼龙琥珀酸钠剂量，至入院第14天（10月17日），甲泼尼龙琥珀酸钠剂量为30 mg/d；继续治疗3 d后，患者全身皮疹基本消退，水疱吸收，原皮疹处留有色素沉着及脱皮；实验室检查示ALT 111 U/L，AST 122 U/L，γ-GT 1 430 U/L，ALP 321 U/L，TBil 19.10 μmol/L，DBil 15.8 μmol/L，Scr 56.0 μmol/L，尿酸243.0 μmol/L；T ₃ 0.90 nmol/L，T ₄ 84.5 nmol/L，TSH 13.60 mU/L。10月20日停用甲泼尼龙琥珀酸钠，改为口服甲泼尼龙20 mg/d，将左甲状腺素钠加量至50 μg、1次/d。同日患者出院。11月6日电话随访得知，患者皮疹已全部消退，原色素沉着处长出新生皮肤，肝酶、Scr检查结果均正常，双眼无异常；已停用甲泼尼龙，因甲状腺功能未好转，将左甲状腺素钠片加量至75 μg/d。

本例患者因乳腺癌复发并出现肝转移，采用介入治疗+化疗+内分泌治疗效果不佳，改用信迪利单抗注射液免疫治疗，治疗前患者肝肾功能及甲状腺功能未见明显异常。首次应用信迪利单抗注射液后第3天患者出现皮疹，部分皮疹形成水疱，累及结膜；实验室检查发现肝、肾功能异常及甲状腺功能减退。患者皮肤、甲状腺、肾脏、眼结膜和肝脏的损伤与使用信迪利单抗存在明确时间相关性，同期未并用其他药物，考虑为信迪利单抗所致多器官毒性反应；引起患者肝损伤的原因亦不能排除其乳腺癌肝脏转移、介入治疗和化疗等因素。根据美国国立癌症研究所2017年颁布的通用不良反应术语标准5.0版 ^{[ 1 ]}，本例患者的皮肤损伤为3级（丘疹覆盖>30%体表面积），肾毒性反应为1级，甲状腺功能减退为2级，眼结膜炎为2级。

信迪利单抗属于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI），为重组全人源免疫球蛋白G型程序性死亡蛋白-1单克隆抗体（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制剂，2018年12月在我国上市，用于至少经过二线药物化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗 ^{[ 2 ]}。本例患者为超适应证用药。ICI可促进肿瘤免疫应答反应，但同时也可导致免疫反应过度，诱发自身免疫反应，引起皮肤、胃肠道、肝、肺、肾和内分泌系统等的免疫相关不良事件 ^{[ 3 ]}。检索万方、中国知网和PubMed等数据库截至2020年11月5日收录的文献，仅有6篇信迪利单抗相关不良反应的个案报道，分别为免疫相关性肝炎 ^{[ 4 ]}、免疫相关神经系统不良反应 ^{[ 5 ]}、自身免疫性糖尿病 ^{[ 6 ]}、肺纤维化和细胞因子释放综合征 ^{[ 7 ]}、免疫性肌炎/心肌炎和横纹肌溶解症 ^{[ 8 ]}及肌酐激酶升高/甲状腺功能减退 ^{[ 9 ]}。

本例提示，信迪利单抗的不良反应可表现为全身多脏器的严重毒性反应，如剥脱性皮炎和严重瘙痒、肝酶升高，肾损伤、甲状腺功能减退、视力模糊等。建议对临床医师进行ICIs用药安全教育，知晓该类药物不良反应的临床表现和诊治方案；同时对使用PD-1抑制剂的患者及家属进行用药安全教育，一旦发现不适，应尽早就医。