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ENGLISH ABSTRACT
流感病毒相关性脑病/脑炎研究进展
赵宏伟
谢正德
许黎黎
作者及单位信息
·
DOI： 10.3760/cma.j.cn101070-20200911-01499
Research progress of influenza virus associated encephalopathy/encephalitis
Zhao Hongwei
Xie Zhengde
Xu Lili
Authors Info & Affiliations
Zhao Hongwei
Beijing Key Laboratory of Pediatric Respiratory Infection diseases, Key Laboratory of Major Diseases in Children, Ministry of Education, National Clinical Research Center for Respiratory Diseases, Research Unit of Critical Infection in Children, Chinese Academy of Medical Sciences, Laboratory of Infection and Virology, Beijing Pediatric Research Institute, Beijing Children′s Hospital, Capital Medical University, National Center for Children′s Health, Beijing 100045, China
Xie Zhengde
Beijing Key Laboratory of Pediatric Respiratory Infection diseases, Key Laboratory of Major Diseases in Children, Ministry of Education, National Clinical Research Center for Respiratory Diseases, Research Unit of Critical Infection in Children, Chinese Academy of Medical Sciences, Laboratory of Infection and Virology, Beijing Pediatric Research Institute, Beijing Children′s Hospital, Capital Medical University, National Center for Children′s Health, Beijing 100045, China
Xu Lili
Beijing Key Laboratory of Pediatric Respiratory Infection diseases, Key Laboratory of Major Diseases in Children, Ministry of Education, National Clinical Research Center for Respiratory Diseases, Research Unit of Critical Infection in Children, Chinese Academy of Medical Sciences, Laboratory of Infection and Virology, Beijing Pediatric Research Institute, Beijing Children′s Hospital, Capital Medical University, National Center for Children′s Health, Beijing 100045, China
·
DOI： 10.3760/cma.j.cn101070-20200911-01499
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摘要

流感病毒一般引发呼吸道疾病，近年来，流感病毒引起的一些呼吸道外临床表现也逐渐引起人们关注。其中流感病毒相关性脑病/脑炎(IAE)病死率高，是引起流感病毒感染危重病例死亡的重要原因，治愈者通常存在神经系统后遗症。目前国际上对于IAE的认识普遍较少，现从临床表现、流行病学资料、危险因素、分类、治疗、预后与机制研究等方面系统回顾近年来在IAE取得的进展，以期加深对本病的认识。

流感病毒;脑病;脑炎;中枢神经系统;机制
ABSTRACT

Influenza virus infection mainly mediates pathology in respiratory tract, but recent years it has drawn widespread attention by its extrapulmonary complications.Among all the complications, influenza associated encephalo-pathy/encephalitis (IAE), which has high morbidity and mortality, is the most lethal one that causes death in critically ill cases, and even those patients who are cured commonly suffer from neurological sequelae.However, there is little knowledge about IAE in the international society.In this paper, the research progress in IAE would be reviewed from such aspects as clinical manifestations, epidemiologic data, risk factors, classification, treatment, prognosis and mechanism, for the purpose of deepening the comprehension of this disease.

Influenza virus;Encephalopathy;Encephalitis;Central nervous system;Pathogenesis
Xu Lili, Email: nc.defudabe.umccililux
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引用本文

赵宏伟,谢正德,许黎黎. 流感病毒相关性脑病/脑炎研究进展[J]. 中华实用儿科临床杂志,2021,36(15)：1194-1198.

DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20200911-01499

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流感病毒属正黏病毒科，是一种有囊膜的单股负链RNA病毒，其基因易发生突变和重配，宿主广泛。根据核蛋白(NP)与基质蛋白(MP)抗原性不同可将其分为A、B、C、D 4型 [ 1 ]，其中A型主要感染哺乳动物与禽类，宿主最为广泛，引起大流行的多为此型毒株；B型主要感染人类；C型主要感染人与猪；D型为近年来新发现的流感病毒，主要感染猪和牛。其中A型又根据表面血凝素(HA)与神经氨酸(NA)抗原性的不同分为多种亚型。
流感相关性脑病/脑炎(IAE)是指在流感病毒感染的急性期出现一系列中枢神经系统(CNS)功能障碍的综合征。引起IAE的主要是A型与B型流感病毒，A型中以H1N1、H3N2及禽流感毒株最常见。该病最初于20世纪80年代由日本学者报道，是日本儿童流感病毒感染死亡的重要原因 [ 2 ]。现从临床表现、流行病学资料、危险因素、分类、治疗、预后与机制研究等方面系统回顾近年来在IAE取得的进展，以期加深对本病的认识。
1　IAE临床表现
IAE多发生于儿童，偶见于成年人。患者病初表现为流感症状，很快出现神经系统症状。流感症状表现为咳嗽、咳痰、咽痛、发热等，体温可高于40 ℃，呼吸道拭子流感病毒核酸呈阳性；神经系统症状多在2 d内出现，表现为意识障碍、抽搐、运动或感觉功能障碍，部分患者可表现为癫痫持续状态或Reye综合征，且应用抗癫痫药物无效 [ 3 ]。脑脊液(CSF)常规检查多无明显异常，仅少数患者表现为蛋白质升高，细胞数增多，多为淋巴细胞，缺乏典型征象。患者常见肝功能异常，表现为丙氨酸转氨酶(ALT)/天冬氨酸转氨酶(AST)升高，乳酸脱氢酶(LDH)升高，凝血功能异常 [ 4 ]。脑部影像学[CT或磁共振成像(MRI)]检查可表现为多灶性对称性出血、水肿，脑干、丘脑、内囊、豆状核等均可受累，可将双侧丘脑坏死作为其典型征象，严重者可出现广泛皮层受累，影像学改变程度与患者预后相关。患者可出现脑电图异常，如额叶或颞叶局灶性慢波或锐波、弥漫性慢波、背景异常、广泛性慢波后动等，这些变化可用于辅助诊断及判断预后 [ 5 ]。
2　IAE的分类
IAE的临床分型为一系列临床综合征，无明确定义。患者根据临床表现主要可分为以下几种类型 [ 6 ]：(1)急性坏死性脑病(ANE)，通常急性起病，病情进展快，表现为多发性脑部损伤，累及脑干和双侧丘脑，多呈对称性病变，该类型病死率高，易残留后遗症；(2)急性脑病伴双相惊厥发作与迟发性扩散(ASED)，表现为发热抽搐，双相癫痫发作，MRI表现为皮质下白质损伤，常留有神经系统后遗症；(3)临床轻症脑病伴可逆性夹肌损伤(MERS)，表现为胼胝体压部损伤，该类型通常病程短，不留后遗症，预后较好；(4)出血性休克与脑病综合征(HSES)，患者起病急，典型表现为脑病、休克，同时可伴有肝功能障碍、腹泻及弥散性血管内凝血，预后较差 [ 7 ]。以上4种分型无法涵盖所有IAE临床类型，该病还可表现为瑞氏综合征、癫痫持续状态等 [ 8 ]。
3　IAE的流行病学特征
一直以来，IAE在东亚地区发病率高于其他国家，15岁以下发病率约为0.006‰～0.011‰，4岁以下发病率约为0.012‰～0.029‰ [ 9 ]。日本一项流行病学调查结果显示，在148例发病前均未接种流感疫苗的IAE患者中，有121例(81.8%)年龄在5岁以下，其中又以1岁左右婴幼儿发病率最高，多数患者在发病前未患其他疾病；实验室检测结果显示，147份呼吸道样本中，130份A型流感病毒核酸阳性(主要为H3N2亚型)，另外17份样本中检测出B型流感病毒核酸；对患者结局进行追踪，148例中47例死亡(31.8%)，41例(27.7%)留有后遗症，其中13例为轻症，28例较严重 [ 2 ]。有学者对2014至2017年中国台湾地区10例IAE患者进行研究发现，多数患者起病急，于发热1 d内出现神经系统症状，有8例呼吸道样本中检测出A型流感病毒核酸，仅2例B型流感病毒核酸呈阳性。多数患者痊愈出院，其中2例留有运动功能障碍，1例发展为癫痫，需长期抗癫痫治疗 [ 10 ]。西方国家亦有关于该病的报道，但发病率与病死率均低于日本。如澳大利亚一项流行病学研究显示，IAE在该地区4岁以下儿童中的发病率仅为0.006 5‰ [ 11 ]。在加拿大14例确诊为IAE的患者中，有11例年龄在5岁以下，其中13例感染A型流感病毒，1例感染B型流感病毒。14例皆好转出院，其中8例(57.1%)留有后遗症，8例在发病期间均出现脑电图异常 [ 12 ]。在2009年甲型H1N1型毒株流行期间，英国确诊的25例发病前均未接种流感疫苗的IAE患者中，21例呼吸道样本A型流感病毒核酸阳性，其中20例确诊为H1N1感染，仅4例样本中B型流感病毒核酸阳性，对患者结局进行跟踪，25例中有8例(32%)完全康复，13例(52%)留有后遗症，4例(16%)死亡 [ 13 ]。
4　IAE的危险因素
上述流行病学调查表明，该病在5岁以下儿童最为多见，且年龄小的患者普遍预后较差。同时已有研究表明，接种流感病毒疫苗可有效预防流感及其严重并发症 [ 14 ]。学龄期儿童接种流感疫苗进行被动免疫，可降低9岁以下儿童IAE死亡率 [ 8 ]。另外，一些遗传因素也可能导致患者对该病易感 [ 15 ]。
5　IAE治疗与预后
IAE目前尚无特效疗法，主要采用对症支持治疗，必要时对患者进行血浆置换 [ 16 ]。我国《流行性感冒诊疗方案(2018年版修订版)》 [ 17 ]指出，对于IAE等危重患者，应及时应用抗病毒药物治疗，不必等待病原学结果，早期抗病毒可显著改善患者预后。Alsolami和Shiley [ 18 ]应用大剂量奥司他韦联合甲泼尼龙成功治愈1例成人IAE患者。Okumura等 [ 19 ]通过回顾性研究发现，早期应用类固醇可改善ANE患儿预后，尤其是不伴脑干损伤者，但对脑干损伤者收益甚微。Yokota等 [ 20 ]将4例儿童体温降至约34 ℃ 3 d，并在接下来的3 d内逐渐升至正常体温，发现低温治疗可有效阻止脑水肿进一步发展，防止脑神经不可逆损伤，因此日本提倡应用抗病毒治疗联合皮质醇与头部低温疗法，以降低ANE病死率。入院前需要心肺复苏、入院格拉斯哥昏迷评分(GCS)<5分、并休克/脑疝/多器官功能障碍综合征等并发症、杂化型血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)>100 U/L、LDH>1 000 U/L、低白蛋白血症、高血糖、高尿素氮血症、凝血酶原时间(PT)延长及国际标准化比值(INR)升高可能是预后不良的因素 [ 21 ]。多数患者入院4 d内转入重症监护室(ICU)接受进一步治疗，病死率约为20%，约50%的患者治疗后留有长期后遗症，表现为癫痫、发育迟缓、偏瘫、共济失调、语言障碍等。
6　IAE的发病机制
IAE的发病机制目前尚无明确定论，仅有各种假说与合理推测，主要包括以下几方面。
6.1　细胞因子风暴假说
该假说目前被广泛接受。Ichiyama等 [ 22 ]发现，与未出现神经系统症状的流感病毒感染者相比，IAE患者血清细胞因子白细胞介素(IL)-6、IL-10与肿瘤坏死因子(TNF)-α升高；与轻症治愈者相比，IAE死亡病例血清中细胞因子显著升高，患者外周血单个核细胞(PBMC)中有核因子κB(NF-κB)通路激活，表明PBMC在病程中分泌细胞因子。与不伴并发症的流感患者相比，IAE患者脑脊液中IL-6与TNF-α升高，且患者症状的严重程度与细胞因子水平呈正相关 [ 23 ]。有研究表明，过度表达的IL-6会产生神经毒性，同时，TNF-α可损伤血管内皮细胞，二者共同作用会导致CNS损伤，而IL-10可降低IL-6与TNF-α水平，所以在IAE病程中患者亦会出现IL-10的反应性升高 [ 24 ]。Hasegawa等 [ 25 ]通过对比不同严重程度的IAE患者血清中的可溶性CD 163受体后发现，该受体升高程度与患者的病情及预后密切相关，表明外周单核巨噬细胞也参与了IAE的发作。目前国际上普遍认为IAE发病是由于流感病毒感染机体后引起炎症反应，PBMC分泌细胞因子增多，引发细胞因子风暴，透过损伤的血脑屏障进入CNS，从而引起病变。
6.2　流感病毒直接感染CNS
病毒感染机体后进入外周血引起病毒血症，这是病毒进入CNS的第一步。一般病毒可直接穿过血脑屏障或通过感染周围神经系统进入CNS。病毒穿过血脑屏障有4种方式：感染上皮细胞、细胞旁途径、"特洛伊木马"途径(病毒感染白细胞后由白细胞跨过血脑屏障携带病毒进入CNS)与跨上皮细胞途径 [ 26 ]。许多研究人员认为，流感病毒通过感染外周神经末梢进入。Shinya等 [ 27 ]将56只小鼠分为2组，分别经鼻与尾静脉感染H5N1禽流感病毒，在经鼻滴注流感病毒的小鼠迷走和三叉神经结中发现流感病毒抗原，出现抗原的时间甚至早于呼吸道症状的表现，基于此结果，他们提出病毒在呼吸道内复制后经由感觉神经进入CNS，引起脑干损伤，然后在脑内通过突触进行传播。Simon等 [ 28 ]报道称，1例健康男性感染流感病毒后表现为脑病，进展迅速并在短期内死亡，死亡后尸检，其脑部发现H1N1型流感病毒RNA，然而在肺部并未发现病毒感染证据。以上研究表明，在IAE病程中，患者不一定表现出呼吸道症状。经尾静脉注射的小鼠并未出现神经系统症状，病理切片也未见异常，与之前对鸡进行静脉注射H5N1禽流感病毒的结果相悖，所以病毒进入CNS的路径可能与病毒分型和宿主有关 [ 27 ]。
6.3　胶质细胞的激活
小胶质细胞在CNS中执行免疫功能，对衰老死亡的神经细胞进行吞噬 [ 29 ]。星形胶质细胞约占脑内细胞总数的50%，对神经细胞起支持和营养作用 [ 30 ]。2种胶质细胞均能释放促炎细胞因子，在维持脑内微环境中起重要作用。ANE患者死亡后尸检，取脑部组织切片并染色，可见小胶质细胞增生，呈激活状态。免疫组织化学染色显示小胶质细胞胞质中TNF-α及α干扰素(IFN-α)抗原呈阳性，且存在NF-κB通路激活，表明小胶质细胞在病程中发挥免疫活性作用 [ 31 ]。小鼠的IAE模型实验表明，星形胶质细胞和小胶质细胞表面存在唾液酸受体，可作为流感病毒感染的靶细胞，体外实验也证实流感病毒可感染星形胶质细胞 [ 32 ]。另有尸检结果表明，IAE患者脑部有星形胶质细胞凋亡 [ 33 ]。故有学者认为是流感病毒直接感染胶质细胞，导致其释放细胞因子，最终凋亡 [ 34 ]。然而仅少数患者CSF中流感病毒核酸检测呈阳性，且无法从其中分离出有活性的流感病毒。这表明病毒无法在脑部进行复制，其引发的症状可能是病毒核酸通过血脑屏障后引起的免疫反应。以上研究结果表明，IAE的发生与CNS本身的免疫活动相关。小胶质细胞激活可能由CSF中细胞因子升高后破坏神经细胞导致，激活后发挥其吞噬清除作用，并释放促炎细胞因子，进一步加重病变。
6.4　代谢障碍因素
IAE患者常伴肝、肾功能障碍，故有学者推测该病的发作与代谢因素相关 [ 35 ]。有学者发现，与正常小鼠相比，流感病毒感染的小鼠脑中总肉毒碱与长链肉毒碱均有所上升，提示流感病毒感染会明显影响脑细胞线粒体对脂质的代谢，造成器官脂质沉积，或因异常内源性代谢产物的产生加重损伤 [ 36 ]。先前有研究表明，IAE的严重程度与肉碱棕榈转移酶-Ⅱ(CPT-Ⅱ)基因相关，CPT-Ⅱ是线粒体膜上用于脂肪酸转运的酶，其活性会对长链脂肪酸的β-氧化产生影响。Shinohara等 [ 37 ]研究发现，对比不同类型CPT-Ⅱ在37 ℃与41 ℃的活性，发现CIM相关基因型表达的CPT-Ⅱ酶在2种温度下活性均低，IAE患者线粒体中该类型酶占比较高，表明CIM型酶含量高与IAE发作有关；进一步对比ANE与ASED患者的CPT-Ⅱ基因型未发现差异，猜测这2种类型发病机制相似，即均为体温升高导致酶发生变化，酶发生不同的变化导致患者表现为不同脑病类型，基于此结果，其认为其他病毒，如疱疹病毒、腺病毒，也可能通过该途径引起脑病。由此结果可看出，ANE患者可用低温治疗以降低体温，保证酶活性，从而改善患者预后。
6.5　遗传因素
有研究发现，虽本病在全球各地均被报道，但其发病主要集中于东亚，提示本病发病可能与基因相关 [ 38 ]。Shinohara等 [ 39 ]将ASED患者与正常人基因进行对比发现，患者多为腺苷受体A2A(ADORA2A)的基因纯合子，ADORA2A可促进兴奋性神经递质释放，维持癫痫持续状态，因此认为ADORA2A纯合子可通过增强该基因的表达使机体易发生AESD [ 39 ]。Sell等 [ 40 ]则发现，ANE患者基因中RAN结合蛋白2(RANBP2)基因发生错义突变，该突变可能与患者预后相关，RANBP2在神经细胞的代谢中起重要作用，该蛋白基因突变会导致CNS在急性感染病程中能量代谢崩溃。因此，持有ADORA2A纯合子基因或RANBP2基因错配也可能是该病发生的危险因素。
6.6　病毒变异
HA是流感病毒重要的组成蛋白，位于病毒表面，可在相关酶的作用下裂解为HA1与HA2，HA1与宿主细胞表面特异性唾液酸蛋白受体结合，启动感染过程。Mori等 [ 41 ]在6例感染H3N2的IAE患儿脑脊液中分离出流感病毒核酸，同时，在3例未出现脑病的H3N2型流感病毒患儿的咽拭子中分离出病毒，将二者的HA1基因进行比较，发现9个样本的HA1基因同源性达99.6%～100.0%，进化分析证实与A/Chile/2115/96病毒亲缘关系最近，但6份IAE患儿分离株中，均出现了HA1蛋白质分子第137位氨基酸的替换(酪氨酸→苯丙氨酸)，6份中又有4份出现第291位氨基酸的替换(天冬氨酸→谷氨酸)，这2个氨基酸均位于HA1分子受体结合袋上，该位点突变可能导致病毒结合细胞的特异性发生改变 [ 42 ]。在3份普通流感患儿样本中均未出现以上替换 [ 41 ]。
6.7　合并其他病原感染
Sugaya等 [ 43 ]发现，以上假说无法解释为何IAE在日本发病率远高于其他国家，于是推测有其他具有神经毒性病毒参与了IAE的发病。人疱疹病毒(HHV)6型与7型可感染儿童，引起与IAE相似的神经系统症状，在日本发病率较高，且HHV-6曾被报道与其他病毒共同感染引起脑炎 [ 44 ]。所以Sugaya等 [ 43 ]选取了8例IAE患儿(呼吸道样本流感病毒阳性)，检测其脑脊液样本，结果8例患儿中4例HHV-6或HHV-7核酸呈阳性，推测IAE的发作可能与流感病毒和HHV合并感染有关，呼吸道症状由流感病毒引起，而神经系统症状是由HHV感染导致。
7　小结
综上，目前对于IAE的认识仍不充分，其发病机制尚无明确结论。IAE可能是多方面因素综合作用的结果，较明确的是宿主因素在IAE发病过程中发挥重要作用。除前文总结的七大因素外，其他可能的发病机制还包括药物影响(如非类固醇抗炎药应用) [ 45 ]等。对于IAE的诊断与治疗，目前国际上尚无诊断标准与特效疗法，还需临床和科研工作者进行更多调查与研究。
参考文献
[1]
蒋智民，张谞霄，魏凡华，等．A型流行性感冒病毒的神经嗜性[J]．中国科学：生命科学， 2018，48(12):1252-1262. DOI: 10.1360/N052018-00195 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
Jiang ZM , Zhang XX , Wei FH ，et al. Neurotropism of influenza A virus(in Chinese)[J]．Sci Sin Vitae， 2018，48(12):1252-1262. DOI: 10.1360/N052018-00195 .
Goto CitationGoogle Scholar
Baidu Scholar
Wanfang Data
[2]
Morishima T , Togashi T , Yokota S ，et al. Encephalitis and encephalopathy associated with an influenza epidemic in Japan[J]．Clin Infect Dis， 2002，35(5):512-517. DOI: 10.1086/341407 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[3]
刘珺，钱素云．儿童重症流感的诊治要点[J]．北京医学， 2019，41(11):970-972. DOI: 10.15932/j.0253-9713.2019.011.50 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
Liu J , Qian SY . Key points for diagnosis and treatment of severe influenza in children[J]．Beijing Med J， 2019，41(11):970-972. DOI: 10.15932/j.0253-9713.2019.011.50 .
Goto CitationGoogle Scholar
Baidu Scholar
Wanfang Data
[4]
王雪飞，李立，郭玉红，等．流感相关性脑病的研究进展[J]．世界中医药， 2015，10(10):1493-1496. DOI: 10.3969/j.issn.1673-7202.2015.10.008 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
Wang XF , Li L , Guo YH ，et al. Review of influenza associated encephalopathy[J]．World Chin Med， 2015，10(10):1493-1496. DOI: 10.3969/j.issn.1673-7202.2015.10.008.
Goto CitationGoogle Scholar
Baidu Scholar
Wanfang Data
[5]
Wang GF , Li W , Li K ．Acute encephalopathy and encephalitis caused by influenza virus infection[J]．Curr Opin Neurol， 2010，23(3):305-311. DOI: 10.1097/wco.0b013e328338f6c9 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[6]
Sellers SA , Hagan RS , Hayden FG ，et al. The hidden burden of influenza：a review of the extra-pulmonary complications of influenza infection[J]．Influenza Other Respir Viruses， 2017，11(5):372-393. DOI: 10.1111/irv.12470 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[7]
Levin M , Pincott JR , Hjelm M ，et al. Hemorrhagic shock and encephalo-pathy：clinical，pathologic，and biochemical features[J]．J Pediatr， 1989，114(2):194-203. DOI: 10.1016/s0022-3476(89)80783-8 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[8]
Ono S , Kudo M , Aoki K ，et al. Effect of mass immunization against influe-nza encephalopathy on mortality rates in children[J]．Pediatr Int， 2003，45(6):680-687. DOI: 10.1111/j.1442-200x.2003.01813.x .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[9]
Sugaya N ．Influenza-associated encephalopathy in Japan[J]．Semin Pediatr Infect Dis， 2002，13(2):79-84. DOI: 10.1053/spid.2002.122993 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[10]
Chen LW , Teng CK , Tsai YS ，et al. Influenza-associated neurological complications during 2014-2017 in Taiwan[J]．Brain Dev， 2018，40(9):799-806. DOI: 10.1016/j.braindev.2018.05.019 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[11]
Britton PN , Blyth CC , Macartney K ，et al. The spectrum and burden of influenza-associated neurological disease in children：combined encep-halitis and influenza sentinel site surveillance from Australia，2013-2015[J]．Clin Infect Dis， 2017，65(4):653-660. DOI: 10.1093/cid/cix412 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[12]
Amin R , Ford-Jones E , Richardson SE ，et al. Acute childhood encephalitis and encephalopathy associated with influenza：a prospective 11-year review[J]．Pediatr Infect Dis J， 2008，27(5):390-395. DOI: 10.1097/INF.0b013e31816507b2 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[13]
Goenka A , Michael BD , Ledger E ，et al. Neurological manifestations of influenza infection in children and adults：results of a national British surveillance study[J]．Clin Infect Dis， 2014，58(6):775-784. DOI: 10.1093/cid/cit922 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[14]
Lavallée P , Perchaud V , Gautier-Bertrand M ，et al. Association between influenza vaccination and reduced risk of brain infarction[J]．Stroke， 2002，33(2):513-518. DOI: 10.1161/hs0202.102328 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[15]
Singh RR , Sedani S , Lim M ，et al. RANBP2 mutation and acute necrotizing encephalopathy: 2 cases and a literature review of the expanding clinico-radiological phenotype[J]．Eur J Paediatr Neurol， 2015，19(2):106-113. DOI: 10.1016/j.ejpn.2014.11.010 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[16]
贾李群，文俊，王嵩．流感病毒相关性脑病36例诊治体会[J]．陕西医学杂志， 2012，41(1):113-114. DOI: 10.3969/j.issn.1000-7377.2012.01.044 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
Jia LQ , Wen J , Wang S ．Experience in diagnosis and treatment of 36 cases of influenza virus-related encephalopathy[J]．Shaanxi Med J， 2012，41(1):113-114. DOI: 10.3969/j.issn.1000-7377.2012.01.044 .
Goto CitationGoogle Scholar
Baidu Scholar
Wanfang Data
[17]
国家卫生健康委员会．流行性感冒诊疗方案(2018年版修订版)[J]．传染病信息， 2018，31(6):500-504. DOI: 10.3969/j.issn.1007-8134.2018.06.002 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
National Health Commission of the People′s Republic of China. Guideline for Diagnosis and Treatment of Influenza(Revision 2018)[J]．Infect Dis Info， 2018，31(6):500-504. DOI: 10.3969/j.issn.1007-8134.2018.06.002 .
Goto CitationGoogle Scholar
Baidu Scholar
Wanfang Data
[18]
Alsolami A , Shiley K ．Successful treatment of influenza-associated acute necrotizing encephalitis in an adult using high-dose Oseltamivir and Methylprednisolone：case report and literature review[J]．Open Forum Infect Dis， 2017，4(3):ofx145. DOI: 10.1093/ofid/ofx145 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[19]
Okumura A , Mizuguchi M , Kidokoro H ，et al. Outcome of acute necroti-zing encephalopathy in relation to treatment with corticosteroids and gammaglobulin[J]．Brain Dev， 2009，31(3):221-227. DOI: 10.1016/j.braindev.2008.03.005 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[20]
Yokota S , Imagawa T , Miyamae T ，et al. Hypothetical pathophysiology of acute encephalopathy and encephalitis related to influenza virus infection and hypothermia therapy[J]．Pediatr Int， 2000，42(2):197-203. DOI: 10.1046/j.1442-200x.2000.01204.x .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[21]
王叶青，李科纯，杨颖，等．儿童急性坏死性脑病临床和预后分析(附38例报告)[J]．北京医学， 2020，42(11):1043-1047. DOI: 10.15932/j.0253-9713.2020.11.001 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
Wang YQ , Li KC , Yang Y ，et al. Clinical analysis and prognosis of acute necrotizing encephalopathy of childhood[J]．Beijing Med J， 2020，42(11):1043-1047. DOI: 10.15932/j.0253-9713.2020.11.001 .
Goto CitationGoogle Scholar
Baidu Scholar
Wanfang Data
[22]
Ichiyama T , Morishima T , Isumi H ，et al. Analysis of cytokine levels and NF-kappaB activation in peripheral blood mononuclear cells in influenza virus-associated encephalopathy[J]．Cytokine， 2004，27(1):31-37. DOI: 10.1016/j.cyto.2004.03.012 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[23]
Ichiyama T , Ito Y , Kubota M ，et al. Serum and cerebrospinal fluid levels of cytokines in acute encephalopathy associated with human herpesvi-rus-6 infection[J]．Brain Dev， 2009，31(10):731-738. DOI: 10.1016/j.braindev.2008.11.005 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[24]
Hasegawa S , Matsushige T , Inoue H ，et al. Serum and cerebrospinal fluid cytokine profile of patients with 2009 pandemic H1N1 influenza virus-associated encephalopathy[J]．Cytokine， 2011，54(2):167-172. DOI: 10.1016/j.cyto.2011.01.006 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[25]
Hasegawa S , Matsushige T , Inoue H ，et al. Serum soluble CD163 levels in patients with influenza-associated encephalopathy[J]．Brain Dev， 2013，35(7):626-629. DOI: 10.1016/j.braindev.2012.10.005 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[26]
Bohmwald K , Gálvez NMS , Ríos M ，et al. Neurologic alterations due to respiratory virus infections[J]．Front Cell Neurosci， 2018，12:386. DOI: 10.3389/fncel.2018.00386 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[27]
Shinya K , Shimada A , Ito T ，et al. Avian influenza virus intranasally inoculated infects the central nervous system of mice through the general visceral afferent nerve[J]．Arch Virol， 2000，145(1):187-195. DOI: 10.1007/s007050050016 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[28]
Simon M , Hernu R , Cour M ，et al. Fatal influenza A(H1N1)pdm09 encephalopathy in immunocompetent man[J]．Emerg Infect Dis， 2013，19(6):1005-1007. DOI: 10.3201/eid1906.130062 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[29]
Chen Z , Zhong D , Li G ．The role of microglia in viral encephalitis：a review[J]．J Neuroinflammation， 2019，16(1):76. DOI: 10.1186/s12974-019-1443-2 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[30]
Soung A , Klein RS . Viral encephalitis and neurologic diseases：focus on astrocytes[J]．Trends Mol Med， 2018，24(11):950-962. DOI: 10.1016/j.molmed.2018.09.001 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[31]
曹娟，李成荣，文飞球，等. 2009年甲型H1N1流感病毒相关性急性坏死性脑病3例脑组织病理观察[J]．中国实用儿科杂志， 2012，27(8):595-598. DOI: 1005-2224(2012)08-0595-04 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
Cao J , Li CR , Wen FQ ，et al. Pathological observation of acute necrotizing encephalopathy associated with 2009 influenza A (H1N1) virus in chidren[J]．Chin J Pract Pediatr， 2012，27(8):595-598. DOI: 1005-2224(2012)08-0595-04 .
Goto CitationGoogle Scholar
Baidu Scholar
Wanfang Data
[32]
Jang H , Boltz D , McClaren J ，et al. Inflammatory effects of highly pathogenic H5N1 influenza virus infection in the CNS of mice[J]．J Neurosci， 2012，32(5):1545-1559. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5123-11.2012 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[33]
Gao R , Pan M , Li X ，et al. Post-mortem findings in a patient with avian influenza A (H5N6) virus infection[J]．Clin Microbiol Infect， 2016，22(6):574.e1-5. DOI: 10.1016/j.cmi.2016.03.017 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[34]
Siegers JY , van de Bildt MWG , Lin Z ，et al. Viral factors important for efficient replication of influenza A viruses in cells of the central nervous system[J]．J Virol， 2019，93(11):e02273-18. DOI: 10.1128/JVI.02273-18 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[35]
Kido H , Indalao IL , Kim H ，et al. Energy metabolic disorder is a major risk factor in severe influenza virus infection：proposals for new therapeutic options based on animal model experiments[J]．Respir Investig， 2016，54(5):312-319. DOI: 10.1016/j.resinv.2016.02.007 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[36]
姚敏，汪晓莺，董志珍，等．甲型流感病毒感染对鼠脑组织线粒体脂代谢功能的影响[J]．南通大学学报：医学版， 2012，32(1):18-21. DOI: 10.3969/j.issn.1674-7887.2012.01.006 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
Yao M , Wang XY , Dong ZZ ，et al. Effect of influenza A virus infection on function of fat metabolism in mouse brain mitochondria[J]．J Nantong Univ(Med Sci)， 2012，32(1):18-21. DOI: 10.3969/j.issn.1674-7887.2012.01.006 .
Goto CitationGoogle Scholar
Baidu Scholar
Wanfang Data
[37]
Shinohara M , Saitoh M , Takanashi J ，et al. Carnitine palmitoyl transfe-rase Ⅱ polymorphism is associated with multiple syndromes of acute encephalopathy with various infectious diseases[J]．Brain Dev， 2011，33(6):512-517. DOI: 10.1016/j.braindev.2010.09.002 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[38]
Saitoh M , Shinohara M , Ishii A ，et al. Clinical and genetic features of acute encephalopathy in children taking theophylline[J]．Brain Dev， 2015，37(5):463-470. DOI: 10.1016/j.braindev.2014.07.010 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[39]
Shinohara M , Saitoh M , Nishizawa D ，et al. ADORA2A polymorphism predisposes children to encephalopathy with febrile status epilepticus[J]．Neurology， 2013，80(17):1571-1576. DOI: 10.1212/WNL.0b013e31828f18d8 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[40]
Sell K , Storch K , Hahn G ，et al. Variable clinical course in acute necrotizing encephalopathy and identification of a novel RANBP2 mutation[J]．Brain Dev， 2016，38(8):777-780. DOI: 10.1016/j.braindev.2016.02.007 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[41]
Mori SI , Nagashima M , Sasaki Y ，et al. A novel amino acid substitution at the receptor-binding site on the hemagglutinin of H3N2 influenza A viruses isolated from 6 cases with acute encephalopathy during the 1997-1998 season in Tokyo[J]．Arch Virol， 1999，144(1):147-155. DOI: 10.1007/s007050050491 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[42]
Martín J , Wharton SA , Lin YP ，et al. Studies of the binding properties of influenza hemagglutinin receptor-site mutants[J]．Virology， 1998，241(1):101-111. DOI: 10.1006/viro.1997.8958 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[43]
Sugaya N , Yoshikawa T , Miura M ，et al. Influenza encephalopathy associated with infection with human herpesvirus 6 and/or human herpesvirus 7[J]．Clin Infect Dis， 2002，34(4):461-466. DOI: 10.1086/338468 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[44]
Kolski H , Ford-Jones EL , Richardson S ，et al. Etiology of acute childhood encephalitis at the hospital for sick children，Toronto，1994-1995[J]．Clin Infect Dis， 1998，26(2):398-409. DOI: 10.1086/516301 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[45]
Mizuguchi M , Yamanouchi H , Ichiyama T ，et al. Acute encephalopathy associated with influenza and other viral infections[J]．Acta Neurol Scand， 2007，115(4Suppl):45-56. DOI: 10.1111/j.1600-0404.2007.00809.x .
返回引文位置Google Scholar
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备注信息
A
许黎黎，Email： nc.defudabe.umccililux
B
所有作者均声明不存在利益冲突
C
十三五科技重大专项 (2018ZX10305409-001-004)
中国医学科学院儿童危重感染诊治创新单元项目 (2019-I2M-5-026)
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